Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ORIGINALES Esofagitis y radioquimioterapia con taxanos en el cáncer de pulmón: presentación de 2 casos clínicos Leoncio Arribas Alpuente, María Luisa Chust Vicente, José Luis Mengual Cloquell, Carmen Guardino de la Flor, Carmen Pesudo Ayet, José Luis Guinot Rodríguez, Enrique García Miragall, Manuel Casaña Giner, Amelia Insaa y Daniel Almenar Cubellsa Servicio de Oncología Radioterápica Fundación Instituto Valenciano de Oncología. a Servicio de Oncología Médica Hospital Dr. Peset, Valencia. La asociación de radioterapia y quimioterapia con taxanos está permitiendo mejorar los resultados del tratamiento de los carcinomas no microcíticos de pulmón en estadios IIIA y B, objetivándose asimismo un incremento de la toxicidad, fundamentalmente a nivel esofágico y pulmonar, presentándose clínicamente como esofagitis y neumonitis, tanto agudas como crónicas, siendo en la mayoría de las series la toxicidad más frecuente la esofágica y en muchas ocasiones la limitante de la dosis tanto de radioterapia, como de quimioterapia. Presentamos dos casos de pacientes tratados con radioterapia y quimioterapia con taxanos, obteniéndose en ambos una respuesta completa local, presentan-do en su evolución cuadros de afagia secundaria a es-tenosis esofágica, de etiología benigna muy probable-mente secundario a una esofagitis crónica provocada por la combinación terapéutica utilizada. Palabras clave: cáncer pulmón, radioterapia, quimioterapia, paclitaxel, esofagitis. Arribas Alpuente L, Chust Vicente ML, Mengual Cloquell JL, Guardino de la Flor C, Pesudo Ayet C, Guinot Rodríguez JL, García Miragall E, Casaña Giner M, Insa A, Almenar Cubells D. Esofagitis y radioquimioterapia con taxanos en el cáncer de pulmón: presentación de 2 casos clínicos. Rev Oncol 2002;4(2): 94-6. Esophagitis and radiochemotherapy with taxans in lung cancer: presentation of two cases Combined treatment with radiochemotherapy associating taxans is improving the results of non small cell lung cancer in stages IIIA and B, with an increment of esophagus and lung toxicities principally being the former the most frequent in the literature. We report 2 cases of patients treated with radiochemotherapy with taxans who achieved complete response of local tumor, presenting in their evolution aphagia secundary to benign estenosis probably secundary to chronic esophagitis. Key words: lung carcinoma, chemotherapy, paclitaxel, radiotherapy, esophagitis. INTRODUCCIÓN Correspondencia: Dr. L. Arribas Alpuente. Servicio de Oncología Radioterápica. Fundación Instituto Valenciano de Oncología. C./ Profesor Beltrán Báguena, 9. 46009 Valencia Received 23 January 2001; revised 25 September 2001; accepted 15 November 2001. 94 Los efectos de la irradiación en el esófago han sido estudiados sobre todo en modelos animales. La mucosa del esófago tiene un ciclo de reparación celular rápido. Los efectos agudos ocurren sobre todo en la capa basal y se manifiestan clínicamente como pirosis y odinofagia, apareciendo éstos generalmente a las dos semanas de haber iniciado la radioterapia (RT). Los efectos tardíos están relacionados con la infiltración de la capa muscular por fibroblastos y células inflamatorias. Se traducen clínicamente como disfagia y cambios en la motilidad como resultado de las estenosis benignas y del daño muscular y nervioso. También Rev Oncol 2002;4(2):94-6 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ARRIBAS ALPUENTE L, CHUST VICENTE ML, MENGUAL CLOQUELL JL, ET AL. ESOFAGITIS Y RADIOQUIMIOTERAPIA CON TAXANOS EN EL CÁNCER DE PULMÓN: PRESENTACIÓN DE 2 CASOS CLÍNICOS se han observado telangiectasias y estrechamiento de los vasos, aunque su papel en el desarrollo de los efectos tardíos no está claro. Las estenosis no aparecen antes de los tres meses postradioterapia, y en algunos estudios el tiempo medio de aparición son 6 meses. En ocasiones, sobre todo a dosis altas, pueden persistir úlceras aun en ausencia de tumor. No todos los pa-cientes con clínica de esofagitis tienen correlación patológica. Mascarenhas reporta 18 pacientes sintomáticos de los cuales sólo 12 tienen evidencia endoscópica y en 8 de ellos se encuentra correlación patológica1 . Entre los factores determinantes de la esofagitis se encuentran: 1) Dosis de radiación total. La dosis de tolerancia del esófago se encuentra según distintos autores en 60 Gy2, aumentando el riesgo de estenosis y úlcera de un 5% a un 50% al pasar de 63 a 66,5 Gy3 . 2) Edad del paciente. La edad está relacionada con el nivel de dosis capaz de producir complicaciones. La dosis más pequeña relacionada con el desarrollo de estenosis es de 5 Gy en niños de dos años y medio4 . 3) Volumen de irradiación. En una revisión de la literatura se estima que la probabilidad de desarrollar estenosis es del 5% a los 5 años tras irradiar un tercio del esófago administrando 60 Gy, 58 Gy si se irradian dos tercios y 55 Gy cuando se irradia todo el esófago. La TD 50/5 es de 72 Gy cuando se irradia un tercio del esófago, 70 Gy cuando se irradian dos tercios y 68 Gy cuando se irradia todo el esófago5 . 4) Tipo de radioquimioterapia. La adición de ciertos citostáticos como la adriamicina a los regímenes de quimioterapia aumenta la incidencia, severidad y duración de la esofagitis, así como la frecuencia de estenosis (a un 20%)6 . No existen muchos datos acerca de los efectos tardíos que pueda ocasionar la asociación de taxanos-radioterapia, sobre todo administrada de forma concomitante. En una revisión de la literatura la incidencia de esofagitis cuando se utiliza radioterapia concomitante con taxanos oscila entre el 25% y el 37%, cifras similares a las publicadas cuando se utilizan regímenes de quimioterapia basada en platino y radioterapia hiperfraccionada (24%-36%). PACIENTES Y MÉTODOS Caso 1 Paciente varón de 55 años de edad, fumador de un paquete/día, diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón, estadio T2 N1 M1 (metástasis cerebral única) a raíz de un cuadro de cefalea occipital, mareos y vómitos de 1 mes de evolución, siendo remitido a nuestro centro para tratamiento. Se realizó en primer lugar radiocirugía sobre la le- sión cerebral administrando 18 Gy. Posteriormente recibe radioterapia holocraneal 30 Gy. El paciente fue valorado por cirugía torácica, descartándose cualquier actitud quirúrgica, por lo que se decidió realizar tratamiento exclusivamente con radioquimioterapia. La radioterapia se llevó a cabo con un acelerador lineal con fotones de 10 MV, administrando en la primera serie 36 Gy (pauta 100%) mediante dos campos anteroposteriores. En la segunda serie se administran 14 Gy (pauta 95%) mediante un campo anterior y dos oblicuos posteriores con técnica isocéntrica (dosis total médula, 43,20 G y ) . Por último se realizó una sobreimpresión, 16 Gy (95%), sobre el área tumoral y mediastino adyacente mediante dos campos oblicuos. El fraccionamiento utilizado fue en todas las series de 200 cGy/sesión 5 veces/semana. El esquema QT concomitante utilizado fue taxol 50 m g / m2 y carboplatino a una dosis de AUC de 2 semanal. Veintiún días después de la irradiación se administraron dos ciclos de consolidación con taxol 200 mg/m2 y carboplatino AUC de 6 cada 21 días. Durante la tercera semana de irradiación el paciente presentó cuadro de esofagitis grado 1, que empeoró hasta gra-do 3 en la quinta semana de tratamiento, lo que obligó a inte-rrumpir el tratamiento, reanudándose 10 días después. D e s de el inicio del cuadro recibió tratamiento de soporte con analgesia, sucralfato y antifúngicos. Al mes de finalizar el tratamiento presentó un primer episodio de impactación del bolo alimenticio que se repite 8 días después de la administración del primer ciclo de consolidación; este último precisó desimpactación mediante endoscopia que reveló una estenosis benigna con biopsias negativas a tumor, a 25 cm de arcada dental. Requirió tres dilataciones endoscópicas a los 2, 7 y 17 meses de finalizar el tratamiento. En la actualidad se encuentra vivo, sin presentar progresión de la enfermedad, con una mínima disfagia a sólidos. El intervalo libre de progresión es de 29 meses. Caso 2 Paciente varón de 70 años de edad, hipertenso, ex fumador desde hacía 20 años (fumaba 30 cigarrillos/día). Diagnosticado de carcinoma no microcítico de pulmón estadio T2 N1 M0, practicándose neumonectomía izquierda con el resultado anatomopatológico antes citado. En la TAC postoperatoria se evidencia en mediastino anterior una adenopatía de 2,5 cm que no existía en exploraciones anteriores, considerándose como recidiva temprana a la cirugía. Ante este hallazgo se decide tratamiento con radioquimioterapia concomitante. La radioterapia se realiza con fotones de 10 MV, el volumen de irradiación incluye todo el mediastino con margen de seguridad recibiendo 50 Gy, 38 Gy mediante dos campos antero-posteriores y 12 Gy con dos campos oblicuos, con técnica isocéntrica liberando médula espinal. Posteriormente se realizó sobreimpresión en el área de la adenopatía y región prevascular administrando de este modo 10 Gy, y por último 6 Gy (pauta 100% en todas las series) sobre la adenopatía propiamente dicha, todo ello con dos campos oblicuos con técnica isocéntrica. El fraccionamiento utiliza- Rev Oncol 2002;4(2):94-6 95 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ARRIBAS ALPUENTE L, CHUST VICENTE ML, MENGUAL CLOQUELL JL, ET AL. ESOFAGITIS Y RADIOQUIMIOTERAPIA CON TAXANOS EN EL CÁNCER DE PULMÓN: PRESENTACIÓN DE 2 CASOS CLÍNICOS do fue de 180 cGy/sesión en la primera serie continuando en las demás a 200 cGy/sesión 5 veces por semana. Durante la 4.a semana de irradiación el paciente refiere odinofagia moderada y pirosis de carácter progresivo, a los 58 Gy precisa tratamiento con corticoides y antifúngicos debido al aumento de la disfagia, obligando a la ingesta exclusiva de líquidos; el tratamiento radioterápico pudo finalizarse sin interrupciones. El esquema de QT fue taxol 45 mg/m2 más carboplatino AUC de 2 semanal concomitante con la RT. Posteriormente recibe dos ciclos de consolidación con taxol 200 mg/m2 y car-boplatino AUC de 6 cada 21 días. El paciente continuó con clínica de esofagitis grado 1-2 durante un mes posterior al fin de la irradiación, presentando en este período dos episodios de impactación que requirieron en-doscopia de urgencias para extracción de bolo alimenticio. Posteriormente a los 10 meses presenta nuevo episodio de afagia brusca por impactación que se corrige con extracción endoscópica, precisando dilataciones esofágicas que mejoraron la sintomatología. Actualmente a los 28 meses se encuentra libre de tumor. DISCUSIÓN La esofagitis es la principal toxicidad no hematológica que ocurre con la asociación de taxanos y radioterapia. Con el objetivo de disminuir su incidencia son necesarios nuevos estudios destinados a obtener esquemas de dosificación y administración de taxanos óptimos. Parece que exista cierta evidencia que correlaciona la incidencia de esofagitis y porcentaje de respuesta como describe Choy; en la esofagitis G0 objetiva un 52% de respuestas frente al 83% de respuestas si la esofagitis es G3-4; la razón de este fenómeno se desconoce7. El mismo autor en su ensayo LUN 56 reporta una incidencia de esofagitis G3 del 24,3% y G4 del 21,6%, con inicio al final de las dos últimas semanas de trata-miento y de una a dos semanas de duración. Habitualmente se resuelve en las dos semanas siguientes al final de la irradiación, aunque algunos pacientes requieren dilataciones 3 a 6 meses postratamiento8 . La dosis y modo de administración del paclitaxel en regímenes asociados a radioterapia concurrente es motivo de controversia. Parece que la administración semanal a dosis de 45-50 mg/m2 en infusión de una a tres horas y carboplatino 100 96 m g / m2 o AVC de 2 puede ofrecer un buen índice terapéutico, con una toxicidad tolerable9 . Desde el punto de vista de la irradiación hay que prestar especial atención tanto a la dosis como a la utilización de fraccionamientos alterados. Exceptuando los trabajos de Choy y de Socinski con escalada de dosis, en todos los demás ensayos las dosis oscilan entre 56 y 63 Gy7,10,11. La protección del esófago mediante las técnicas de radioterapia actual, como la radioterapia conformada, y sobre todo de la intensidad modulada, van a repercutir en una menor incidencia de complicaciones, ya que podremos disminuir la cantidad de esófago irradiado, pudiéndose incrementar las dosis totales en volúmenes blanco menores y con una mayor optimización. El tratamiento de soporte con antifúngicos y de analgésicos narcóticos en el tratamiento sintomático, como la utilización de suplementos alimenticios vía oral, e incluso la utilización de sondas de alimentación, sobre todo las percutáneas gástricas, son fundamentales en el manejo de las esofagitis. Está por demostrar el papel de fármacos radioprotectores, como la amifostina, a la hora de disminuir la severidad de la esofagitis en los regímenes combinados de radioquimioterapia. Tanto las técnicas nuevas de radioterapia como el tratamiento de soporte van a permitir alcanzar dosis más elevadas de radioquimioterapia, que pueden conllevar una mejora del control local, y posiblemente de la supervivencia con una toxicidad aceptable. Bibliografía 1. Mascarenhas F, Silvestre ME, da Costa M, Grima N, Campost C, Chaves P. Acute secondary effects in the esophagus in patients undergoing radiotherapy for carcinoma of the lung. Am J Clin Oncol 1989;12:3440. 2. Dickson RJ. Radiation therapy in carcinoma of the esophagus. Am J Med Sci 1961;241:662. 3. Phillips TL, Margolis L. Radiation pathology and the clinical response of the lung and esophagus. En: Vaeth JM, editor. Radiation effect and tolerance of normal tissues. Baltimore: University Park Press; 1972:22135. 1961; 241:662. 4. Coia LR, Myerson RJ, Tepper JE. Late effects of radiation therapy on the gastrointestinal tract. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31(5):1213-36. Rev Oncol 2002;4(2):94-6