Diversidad de receptor de antígenos La capacidad del sistema inmune de responder específicamente a diversos antígenos se basa en reordenamientos genómicos que crean nuevos genes que codifican para los receptores de antígenos durante el desarrollo de Linfocitos B y T. Los genes para receptores B y T están formados por distintos segmentos genómicos que se reordenan al azar para dar lugar a un gen transcripcionalmente activo. 1 2 3 Reordenamiento genómico en linfocitos B 4 Diversidad de Inmunoglobulinas •Ensamblado de elementos V, D, J para formar región V (reconocimiento del antígeno) Reordenamientos Genómicos Reordenamiento VDJ •Generación de DSB •Unión de extremos no homólogos 5 Recombinación V(D)J Requerimientos •RSS •DSB : Proteínas RAG1 y 2 •Procesamiento de extremos codificantes (artemis, TdT) •Ligado de DSB Æ NHEJ 6 RSS 2 tipos de secuencia 9 7 κ V λ V H V 12 12 7 9 23 9 7 9 23 7 J 7 23 9 9 12 7 J 7 23 9 9 12 7 7 D 12 9 9 23 7 J •RAG 1 reconoce el nonámero y recluta RAG 2. •RAG 1 + RAG 2: Clivaje en el heptámero 7 Incremento de la variabilidad 8 9 • Diversidad de Inmunoglobulinas Ensamblado de elementos V, D, J para formar región V (reconocimiento del antígeno) Cambio de isotipo Hipermutación somática de la región V 10 Immunology: B cells break the rules Marilyn Diaz & Janssen Daly Nature 460, 184-186(9 July 2009) 11 Nature Immunology 5, 476 - 477 (2004) 12 Cambio de Isotipo Requerimientos Reconocimiento del antígeno y coestimulación de linfocitos T DSB: dirigidos por AID (citidina desaminasa) Requiere Ku y DNA-PKcs 13 14 15 Switch a IgA 16 AID : CÆ U UNG + APE I : nick Æ DSB DSB : reparación por NHEJ Class-switch recombination: interplay of transcription, DNA deamination and DNA repair Jayanta Chaudhuri & Frederick W. Alt Nature Reviews Immunology 4, 541-552 (July 2004) 17 18 Hipermutación somática Alta tasa de mutación 10-4- 10-3 / pb/generación (106 veces mayor que la tasa de mutación normal) Mutaciones entre promotor hasta 1-2kb downstream Requiere T helper Æ Linfocitos B activados Motivos WA, WRCY (W= A/T, R= A/G, Y= T/C) Transiciones > transversiones Requiere transcripción activa MMR DNA polimerasas EP DNA pol ζ, η, ι AID (C desaminasa) UNG 19 20