ENFERMEDAD DE WILSON

ENFERMEDAD DE
WILSON
Dra. Carmen Pollio
Dra Gabriela Robaina
19 de noviembre de 2011
CLINICA DE GASTROENTEROLOGIA
PROF. HENRY COHEN
 Existen 2 enfermedades con defecto en el trasporte de
Cu.
① Enfermedad de MENKES ligado al cromosoma X, se
genera un defecto en la enzima trasportadora de Cu
desde el intestino lo que resulta en un deficit de Cu en
varios organos.
② Enfermedad de WILSON: desorden autosomico
recesivo lo que lleva a sobrecarga de Cu en el higado
y otros organos.
HISTORIA DE ENFERMEDAD DE
WILSON
①
1912 Dr. Kinnear Wilson ( neurologo) describio un desorden caracterizado por una
enfermedad neurologica progresiva acompanada de hepatopatia cronica.
②
1948 Se establecio el papel del cobre
③
1952 Descubrimiento del descenso de ceruloplasmina y el aumento de Cu plaspatico
④
1956 Comienzo de uso de penincilamina como quelante cambiando radicamentel el
pronostico
⑤
1960 Confirmacion del patron autosomico recesivo
⑥
1985 El gen se localizo en el cromosoma 13
⑦
1993 se identifico el gen llamandose gen ATP 7B que codifica una atpasa que tiene 6
enlaces de Cu ( Wilson ATPasa)
⑧
2002 se definio la estructura del gen,descubriendose mas de 300 mutaciones.
METABOLISMO DEL COBRE
 Dieta standard contiene de 1 a 10 mg/dia dependiendo
de la carne, legumbres, chocolate etc.
 La dosis recomendada es de 0,9 mg/dia.
 La mayoria ( 85%) es excretada (bilis), (riñones solo
el 5%) y el 15% se retiene.
METABOLISMO DEL COBRE
 Se absorbe en el duodeno y yeyuno, se une
reversiblemente a la Alb y a varios aa (s/todo histidina).
 Se necesitan trazas de Cu para la accion de enzimas
esenciales: lisil oxidasa (produccion de tejido conectivo),
superoxido dismutasa Cu/ Zn, citocromo c oxidasa,
tirosinasa, dopamina mono oxidasa ( neurotrasmision) etc.
METABOLISMO DEL COBRE
 La ceruloplasmina que no tiene cobre se llama
aceruloplasminemia, cuando se le incorpora el cobre
se llama ceruloplasmina que es enzimaticamente
activa.
 La Wilson ATPasa es esencial para sintetizar
ceruloplasmina ( el 95% del Cu plasmatico esta en la
ceruloplasmina)
EPIDEMIOLOGIA
 Se encuentra distribuida en todo el mundo,
ocurre en 1 de cada 30000 individuos, mas
frecuente en Cerdeña y China e infrecuente en
Africa.
PATOGENIA
 La accion de la ATPasa es incorporar Cu a la
ceruloplasmina y facilitar la excrecion de Cu a
la bilis.
 El Cu es pro oxidante por lo que su
acumulacion determina stress oxidativo y daña
el DNA .
CLINICA
 La presentacion es muy variable.
Se presenta entre los 6 y lo 45 años.
Presentacion: hepatopatia cronica
fulminante
desorden neurologico progresivo sin
enfermedad hepatica
desorden siquiatrico
hemolisis
PRESENTACION HEPATICA
 Su presentacion puede ser aguda, cronica,
hepatomegalia o esplenomegalia aislada, alteraciones
del hepatograma, higado graso, hepatitis fulminante,
hemolisis, parecida a HAI con igual paraclinica, litiasis
vesicular por bilirrubinato por hemolisis reiterada.
 El HCC es raro
PRESENTACION
NEUROLOGICA
 Mas frecuente 2a y 3a decada de la vida.
 La mayoria tiene toque hepatico, el 40% tiene cirrosis.
 Hay 2 patrones de presentacion:
 1) movimientos aumentados o anormales aparecen
mas precozmente (temblor o distonia,coordinacion
pobre, perdida de control motor o tics)
PRESENTACION
NEUROLOGICA
 2) perdida de movimiento que simula un Sindrome de
Parkinson ocurre mas tardiamente ( disartria, rigidez,
dificultad deglutoria)
 La difultad del habla ocurre en los 2 patrones y el
intelecto no esta afectado.
 Los que tienen predominio de afeccion hepatica, lo
neurologico es muy sutil.
PRESENTACION PSIQUIATRICA
 El 20% puede presentar sintomas psiquiatricos,
neurosis, fobias, TOC, agresividad y psicosis.
 CARACTERISTICAS OCULARES:
 El anillo de Kayser Fleischer es debido al deposito de
Cu en la membrana de Descemets (se ve en la
inspeccion directa cuando el iris es levemente
coloreado y hay mucho Cu)
 Es mejor con lampara de hendidura
PRESENTACION PSIQUIATRICA
 El anillo puede estar ausente en 15 a 50% con
afeccion hepatica exclusiva o pacientes sin sintomas.
 No es especifico de la enfermedad de Wilson.
 Con quelacion efectiva desaparece.
 El Cu se puede depositar en el cristalino dando la
tipica catarata en girasol
OTROS SISTEMAS
 Anemia hemolitica por liberacion de Cu a la
sangre
 enfermedad renal ( sindrome de Fanconi),
nefrolitiasis
 Artritis de grandes artiulaciones
 Osteoporosis
 Deposito de Cu en el corazon dando arritmias
OTROS SISTEMAS
 Rabdomiolisis
 Pancreatitis
 Hipoparatiroidismo
 Amenorrea, problemas testiculares, infertilidad,
abortos reiterados.
PATRONES CLINICOS
HEPATICO
Hepatomegalia
asintomatica
Esplenomegalia
asintomatica
Enzimas persistentemente
elevadas
Higado graso
Hepatitis aguda
Parecida a HAI
Cirrosis
Falla hepatica fulminante
NEUROLOGICO
Desordenes de movim
Disartria
Distonia rigida
Sindrome seudobulbar
Convulsiones
Migrañas
Insomnio
PATRONES CLINICOS
PSIQUIATRICO
OTROS SISTEMAS
Depresion
Ocular AKF catarata, Anomalias rena-
Neurosis
les.Anomalias esqueleticas,osteopo-
Cambios de la personalidad
rosis prematura y artritis
Psicosis
Cardiomiopatias
Pancreatitis
Hipoparatiroidismo
Irregularidades menstruales,
infertilidad, abortos
CARACTERISTICAS
BIOQUIMICAS
 Los 2 mayores disturbios son la incorporacion
disminuida o ausente de Cu en la ceruloplasmina y
descenso marcado de su excrecion biliar.
 La concentracion normal de ceruloplasmina es de
200 a 600 mg/lt.
 Es un reactante de fase aguda,( aumenta en
enfermedades inflamatorias, embarazo, ACO) y esta
descendida tipicamente en la enfermedad de Wilson y
por lo tanto el Cu plasmatico tambien esta descendido.
CARACTERISTICAS
BIOQUIMICAS
 Un valor < 50 mg/lt es un hallazgo diagnostico
significativo. pero no es suficiente para el diagnostico.
 Cuando hay una fallla hepatica de cualquier etiologia
hay una liberacion masiva de Cu a la sangre
( Hay dificultades tecnicas y calculos engorrosos para
medir Cu libre de aquel undo a la ceruloplasmina)
CUPRURIA
 Se realiza en orina de 24 hs.
 El cut-off convencional para diagnostico en pacientes
sintomaticos es de > 100 microgr/24 hs ( se ha visto
que es menor en 16 a 23% de pacientes), parece que
40 microgr/24 hs es una medida mas aproximada.
 El test de provocacion de cupruria con la
administracion de penincilamina ( 500 mg v/o cada 12
hs.) se usa como diagnostico para la enfermedad de
Wilson ( > de 25 micromoles en 24 hs.)
DISFUNCION TUBULAR
RENAL
 da descenso de uricemia y fosfatemia en
pacientes no tratados.
 Tambien puede haber hematuria,
aminoaciduria, fosfaturia y proteinuria.
BIOPSIA HEPATICA
 El cobre hepatico de > de 250 microgramos por gramo
de tejido seco se considera diagnostico de Enfermedad
de Wilson.
 Y < 40 se considera una fuerte evidencia contra el
diagnostico.
 Tambien esta elevado en enfermedades colestasicas
cronicas y en heterocigotos.
HISTOPATOLOGIA
 Hay un amplio rango de caracteristicas histologicas no
tipicas.
 En estadios tempranos hay esteatosis, necrosis focal,
glucogenosis.
 Luego se desarrolla periodos de necrosis lobular,
fibrosis y finalmente cirrosis macro o micronodular.
HISTOPATOLOGIA
 En etapas tempranas el Cu se distribuye en el
citoplmasma de los hepatocitos y luego en los
lisosomas que se tiñen con orceina y acido rubianico.
 En los cirroticos hay nodulos con Cu y otros sin el.
 Cuando la presentacion es igual a la HAI la biopsia
tambien pero pueden encontrarse hialina de Mallory y
Cu.
IMAGENOLOGIA
 La resonancia nuclear magnetica del cerebro o la TAC
pueden descubrir anomalias en los ganglios basales,
hiperintensidad en T2 en la MR o aumento en la
densidad en la TAC.
 Las anomalias neurologicas pueden preceder a los
sintomas.
DIAGNOSTICO GENETICO
 Es util buscar las mutaciones del DNA en aquellos
pacientes en que los examenes bioquimicos y la clinica
no son concluyentes.
 No van a cambiar el tratamiento pero es util para el
consejo genetico.
 Se han encontrado mas de 300 mutaciones del gen
ATP7B que se han reportado en el mundo y se
mantienen en la Universidad de Alberta (www.uofamedical-genetics.org/ wilson/index.php) se obtienen de
biopsias hepaticas y sangre.
DIAGNOSTICO GENETICO
 La mayoria son heterocigotos compuestos de la
mutacion ATP7B ( esto es util para pacientes en los
cuales tienen caracteristicas clinicas tipicas y un solo
examen alterado, sirve una sola mutacion, pero en
aquellos con clinica atipica y bioquimica borderline hay
que hacer las 2 mutaciones).
 Se han buscado correlaciones clinicas ( fenotipicas) y
mutaciones especificas ( genotipicas) pero no han sido
concluyentes.
CONSEJO GENETICO
 Como la enfermedad de Wilson es una
condicion recesiva los hermanos tienen una
chance de 25% de estar afectados y 50% de
riesgo de ser heterocigotos.
 Es fundamental el diagnostico para los
individuos presintomaticos antes de encarar un
tratamiento de por vida, que realizado a tiempo
evitara los daños debidos a la acumulacion de
cobre
ALGORITMO DIAGNOSTICO DE
LA ENFERMEDAD DE WILSON
ENFERMEDAD HEPATICA INEXPLICADA
Ceruloplasmina, Cupruria,lampara de hendidura
KF +
KF +
Ceruloplasm <20mg/dl
Ceruloplasm >20
Cupruria >40 mcg
KF Ceruloplasm <20
Cupruria <40
KF Ceruloplasm <20
Cupruria > 40
PBH para
histologia
PBH para
Cuantificar Cu
Cupruria >40
PBH para
Histologia y
cuantificar Cu
>250 mcg/
Tej seco
<250 mcg/ Otro diag
Tej seco
< 50 mcg/g
tej seco 50-250 mcg/
>250 mcg/
Tej seco
Tej seco
Test molecular
DIAGNOSTICO
DE ENFERM WILSON
POBLACIONES
ESPECIALES
 EMBARAZO el tratamiento debe ser
continuado durante el mismo, puede haber una
descompensacion postparto si se suspende la
medicacion.
 Se han llevado a termino con exito muchos
embarazos con el uso de penincilamina.
 Sin embargo se ha dicho que tiene 5% de
toxicidad para el feto.
POBLACIONES
ESPECIALES
 Se han reportado severos defectos en el
colageno en el RN de madres con terapias
quelantes agresivas por deficit de Cu.
 Se debe descender la dosis al 25% en el tercer
trimestre para evitarlo.
POBLACIONES
ESPECIALES
 Las mujeres con enfermedad de Wilson sin diagnosticar son
infertiles o tienen abortos reiterados, por lo tanto el Wilson
debe formar parte del diagnostico diferencial de los abortos
reiterados.
 Deben ser aconsejadas del uso de ACO si tienen
hepatopatia cronica y deben evitar la T de Cu.
 La penincilamina pasa a la leche materna conposibles
efectos toxicos sobre el niño por lo que debe ser
contraindicada.
 Si estan en tratamiento con Zn pueden amamantar.
FALLA FULMINANTE AGUDA
 Se puede presentar como una falla hepática
fulminante, con coagulopatía sin respuesta al aporte de
vitamina K, y encefalopatía , pensar siempre en Wilson
frente a esta eventualidad, es mas comun en mujeres
 Se distingue de la falla hepática por virus o por
hepatotoxicidad, porque ocurre con hemolisis
intravascular aguda, Coombs negativo, falla renal
rapidamente progresiva
FALLA FULMINANTE AGUDA
 Se caracteriza por transaminasas
desproporcionadamente bajas, en gral < 2000 U/l para
la severidad de la falla, siendo la ASAT > ALAT
demostrando una severa lesion mitocondrial.
 La FAL esta disminuida, la BI esta elevada por la
hemolisis, la cupruria esta elevada ( aunque estos
examenes no estan disponibles a la brevedad) se
puede realizar un Anillo de KF.
 Requieren TOH urgente.
TRATAMIENTO
 Se usan tanto quelantes del cobre como inductores de
metalotioninas.
 El zinc interfiere con la absorcion intestinal de Cu.
 Quelantes: penincilamina y trientine.
 Futuro: terapia genica
TRATAMIENTO
 LaD- penincilamina se usa desde 1956 y es efectiva
en la mayoria de los pacientes.
 Se usa por via oral,alejada de las comidas con buena
biodisponibilidad, aumenta la excrecion urinaria de Cu,
e inhibe la acumulacion de Cu en los lisosomas
hepaticos.
 No remueve totalmente el cobre.
 Inhibe el colageno y actua como inmunosupresor
TRATAMIENTO
 Se comienza con 250-500 mg/dia aumentando de a 250 mg
por semana llegando como maximo a 1500 mg/dia en 2 a 4
dosis.
 Dosis de mantenimiento 750-1000 mg/dia en 2 dosis.
 Monitoreo del tratamiento mediante cupruria que al inicio
puede exceder los 1000μg/dia, y durante el mantenimiento
es de 200-500μg/dia.
 Cuando es inferior puede ser debido a no adherencia al tto
o agotamiento de las reservas de Cu.
TRATAMIENTO
 EFECTOS ADVERSOS
 Fiebre
 Rash
 Proteinuria
 Agravamiento de sintomas neurologicos ( 30 a
40%) por lo que su uso como 1a linea en los
pacientes neurologicos esta siendo
reevaluada.
TRATAMIENTO
 EFECTOS ADVERSOS
 Perdida del gusto
 Desordenes gastrointestinales
 Artralgias
 linfadenopatias
 Pancitopenia
TRATAMIENTO
 EFECTOS ADVERSOS
 Aplasia medular que no siempre revierte con la
suspension
 Sindrome nefrotico
 Sindrome de Goodpasture
 miastenia
TRATAMIENTO
 EFECTOS ADVERSOS
 Sindrome LES like
 Hepatotoxicidad
 penfigo
Todos estos efectos requieren discontinuacion y cambio
por otro quelante.
La seguridad de su uso por largos periodos no se conoce.
TRATAMIENTO
 TRIENTINE:
 se introdujo en 1980 se usa como 2a linea para
pacientes intolerantes a la penicilamina ( tiene un
problema con la conservacion), tambien aumenta la
excrecion urinaria de Cu.
 Dosis: 750- 1500 mg/dia en 2 dosis y mantenimiento
750 mg/dia.
 Monitoreo por la cupruria
TRATAMIENTO
 ZINC
 Se comenzo a usar en 1960, interfiere con la absorcion
de Cu en el tracto GI, induce la metalotionina en los
enterocitos
 DOSIS: 150 mg/dia en 3 dosis
 Administrar lejos de las comidas
 Pocos efectos adversos
 Gastritis
 Inmunosupresion
DIETA
 Evitar mariscos, carne , nueces y chocolate y
hongos.
 Examinar el agua
 No es suficiente para el manejo de la
enfermedad
TRASPLANTE HEPATICO
 En la falla hepatica fulminante y en los que no
responden a la terapia
 La sobrevida es muy buena , 80% o mas.