Función del sistema inmune en la defensa contra tumores malignos

MEDISAN 2003;7(2):75-88
Centro de Toxicología y Biomedicina (TOXIMED)
Instituto Superior de Ciencias Médicas
FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNE EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES
MALIGNOS
Dr. Alexánder Batista Duharte 1
RESUMEN
La inmunoterapia se perfila como el cuarto pilar en el tratamiento de las
neoplasias malignas, luego de las formas ya establecidas: cirugía,
radioterapia y quimioterapia; sin embargo, aunque todavía no se han
logrado todos los resultados favorables que se espera alcanzar con esta
nueva modalidad terapéutica, tanto en Cuba como en otros muchos países
se investiga intensamente para dilucidar los mecanismos de defensa
antitumoral y la obtención de productos inmunomoduladores, con
potencial terapéutico antitumoral. En este trabajo se actualizan aspectos
relacionados con la inmunobiología tumoral, así como también sobre los
mecanismos efectores inmunológicos contra las células malignas y los de
escape contra la vigilancia inmunológica, a la vez que se esbozan las
estrategias clásicas y más recientes para utilizar el sistema inmune como
terapia adicional contra los tumores.
Descriptores: SISTEMA INMUNE; NEOPLASMAS;INMUNOTERAPIA;
VIGILANCIA INMUNOLÓGICA; ANTÍGENOS
Límite: HUMANO
El cáncer constituye una de las tres causas de muerte más frecuente en el mundo.
Teniendo en cuenta que se han obtenido
resultados favorables en el tratamiento y
prevención de las enfermedades infectocontagiosas y cardiovasculares con un incremento en la expectativa de vida, el cáncer emerge como la causa más común de
muerte. 1
..........................................
1
Especialista de I Grado en Inmunología
Las células malignas derivan de tejidos
normales que han sufrido transformaciones
que conllevan a la célula a una proliferación incontrolada asociada a cambios en el
metabolismo y la diferenciación celular,
dichas células transformadas invaden tejidos vecinos y con frecuencia colonizan sitios distantes al tejido de origen, fenómeno
conocido por metástasis.
Diariamente se generan en el organismo células con transformaciones potencialmente malignas, que debido a un proceso denominado inmunovigilancia, son
eliminadas sin llegar a evolucionar como
tumores establecidos. 2, 3 Una evidencia
clínica de este fenómeno es la alta frecuencia de tumores malignos que se desarrollan
en personas inmunodeficientes. 4 Otras
evidencias clínicas y experimentales demuestran la función del sistema inmune en
la defensa contra los tumores malignos. A
continuación se describen algunas de ellas:
Existen
también
evidencias
experimentales; por ejemplo, desde
principios de siglo se observó que el suero
de ratones que se han recuperado de
tumores inhibe el crecimiento del mismo
tumor en otros ratones, de ahí hasta la
fecha se ha avanzado mucho en el
conocimiento de los mecanismos celulares
y moleculares que determinan la respuesta
inmune, por lo que los modelos
experimentales se han ido perfeccionando
y ya no cabe dudas de la importancia del
sistema inmune en la defensa antitumoral.
Evidencias de la participación del
sistema inmune en la defensa
antitumoral
Antígenos tumorales
• Muchos tumores contienen infiltrados
linfoides y esto representa generalmente
un factor de buen pronóstico.
• Los
tumores
aparecen
más
frecuentemente en el período neonatal y
en edades avanzadas cuando el sistema
inmune funciona con menos efectividad.
• Mayor incidencia de tumores en
individuos inmunodeprimidos.
• Ocurrencia de regresiones espontáneas
en pacientes portadores de un tumor
maligno comprobado histológicamente.
• La posibilidad de una recaída tardía
(incluso luego de 20 años del
primotratamiento), indicando en parte
que hasta aquel momento las defensas
del huésped han sido capaces de inhibir
el crecimiento de la neoplasia.
• Regresiones observadas de metástasis
tras la resección quirúrgica de la masa
tumoral primaria.
• La larga duración y las curaciones
espontáneas
ocasionales
en
los
carcinomas in situ de las que serían
responsables los mecanismos de defensa
inmunitaria.
Una de las características de las células
malignas es que sufren cambios en la expresión de las moléculas que se ubican en
la membrana celular. Estos cambios determinan una pérdida en la tolerancia inmunológica, lo que propicia que se induzcan respuestas inmunológicas contra ellas.
Para que se desarrollen mecanismos inmunitarios contra tumores tiene que existir
como requisito previo que las células tumorales contengan moléculas que sean reconocidas como extrañas. Estas moléculas
son conocidas como antígenos tumorales y
como ya se explicó antes aparecen como
una consecuencia de la transformación
maligna. 5, 6
Aunque estas transformaciones pueden ser
identificadas tanto en el interior como en la
superficie de las células malignas, el
campo de la inmunología tumoral abarca
fundamentalmente los antígenos en la superficie del tumor.
Los cambios moleculares más frecuentes que pueden aparecer en la membrana celular y que determinan el comportamiento antigénico del tumor se aprecian
en la (figura 1).
Célula normal
Célula maligna
Grupo sanguíneo (ABO)
Antígenos de
histocompatibilidad
Pérdida de antígenos
Modulación
antigénica
AVAT
ATAT
ATET
Aparición de nuevos
antígenos
Antígenos
oncofetales
Figura 1. Cambios en la estructura antigénica como consecuencia de la transformación maligna,
AVAT: antígenos virales asociados a tumor, ATAT: antígeno de trasplante asociado a tumor, ATET:
antígeno de trasplante específica del tumor.
En la célula tumoral puede ocurrir la
pérdida de determinados antígenos presentes en células normales como ocurre
con tumores que pierden los antígenos A,
B y H, característicos de los grupos sanguíneos. De igual modo puede haber cambios en la estructura de elementos normales como los antígenos de histocompatibilidad. Los cambios en la expresión antigénica de la célula cancerosa también pueden
comprender la aparición de nuevos antígenos que no son característicos del tejido
normal.
• Antígenos Virales Asociados a Tumores (AVAT)
Tanto los virus ADN como RNA están
implicados en el desarrollo de tumores, lo
cual ha sido demostrado tanto en modelos
animales como en humanos. 7, 8 Los tumores inducidos por oncovirus, usualmente
contienen genomas provirales integrados
en su genoma celular y con frecuencia expresan proteínas codificadas por el genoma
viral. 9, 10
Estas proteínas sintetizadas endógenamente pueden ser procesadas y acopladas
al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) de Clase I, expresándose en la
superficie de la célula tumoral. Así, las
células tumorales que expresan antígenos
virales pueden estimular respuestas inmunes mediadas por linfocitos T. 11
Los virus ADN están probablemente involucrados en el desarrollo de varios tumores diferentes. Los papovavirus que incluyen el polyoma virus y el virus simio SV40
y los adenovirus inducen tumores malignos
en ratones noenatales o adultos inmunodeficientes. En humanos también existen
ADN virus asociados a tumores, por ejemplo: el virus de Epstein Barr (VEB) asociado con linfomas de células B, linfomas
de Hodgkin y carcinoma nasofaringeo. 12
El papilomavirus humano (PVH) está asociado con muchos carcinomas cervicales
humanos. 8 En muchos casos las células
tumorales inducidas por virus ADN están
latentemente infectadas con estos virus y
no producen partículas virales, como
ocurre con el propio PVH. 9
Los AVAT son compartidos por todos
los tumores inducidos por el mismo virus,
por ejemplo: los tumores inducidos por
SV-40 en ratones expresan antígenos que
inducen inmunidad protectora específica
contra retos subsecuentes con otros tumo-
res inducidos por SV 40, pero no contra
tumores inducidos por otros virus. 13
La función del sistema inmune en la
protección contra tumores inducidos por
virus ADN se evidencia por la alta frecuencia de estos tumores en individuos
inmunosuprimidos 4 En humanos, los linfomas asociados con EBV y cáncer de piel
asociados a PVH se producen con mayor
frecuencia en individuos inmunosuprimidos, por ejemplo, en los enfermos de Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida
(SIDA) o en pacientes que reciben drogas
inmunosupresoras. De esta forma, un sistema inmune competente puede desempeñar una función importante en la vigilancia
inmunológica por su capacidad para reconocer y eliminar células viralmente infectadas (tabla 1).
Tabla 1. Algunos ejemplos de virus asociados con tumores humanos
Tumores
Cáncer hepático
Cáncer cuello uterino
Linfoma de Buriatt y otros linfomas
Cáncer nasofaríngeo
Leucemia de células T del adulto
• Antígenos de Trasplante Específicos
del Tumor (ATET)
Estos antígenos se observan en tumores
inducidos por carcinógenos químicos o físicos y también en tumores espontáneos.
Una característica esencial de estos antígenos es su enorme diversidad, lo que determina que se induzcan respuestas inmunes
muy diversas y a la vez especificas de cada
tumor. Por ejemplo, un tumor inducido por
metilcolantreno, un carcinógeno químico,
no induce inmunidad protectora contra otro
tumor inducido por el mismo carcinógeno,
incluso si este deriva del mismo individuo
Virus
Hepatitis B
Papilomavirus
Virus de Epstein Barr
Virus de Epstein Barr
Virus de la Leucemia T humana (HTLV I)
y del mismo tejido del cual derivó el tumor
anterior. 14
La relevancia de los ATETs en el cáncer
humano no ha sido aún establecido, aunque
este tema se investiga con profundidad.
Hay evidencias indirectas en estudios animales de que muchos tumores pueden expresar antígenos específicos que pueden
ser reconocidos por linfocitos T, aunque
dichos antígenos son difíciles de detectar
ya que con frecuencia no inducen una respuesta inmune efectiva; sin embargo,
cuando la inmunogenicidad de estos se incrementa, los tumores pueden ser eliminados.
A pesar de haber sido estudiados hace
más de 50 años, la naturaleza molecular de
estos antígenos no está bien descrita. Los
intentos de desarrollar anticuerpos monoclonales contra ellas no han sido muy fructíferos, toda vez que los ATET son reconocidos por linfocitos T, presentándose en
forma de péptidos procesados en la gruta
del CPH, induciendo respuestas de anticuerpos débiles. Además, la enorme diversidad de los ATET constituye otra dificultad para su caracterización, pues puede
evidenciar la posibilidad de que en los
ATETs se incluyan varias proteínas celulares no relacionadas que portan mutaciones
puntuales como resultado del proceso de
carcinogénesis.14
• Antígenos Tumorales Asociados a Tumor (ATAT)
Estos antígenos son compartidos por varios tipos tumorales que derivan de un
mismo tejido y muchos de ellos son encontrados en células normales, por esta razón las respuestas que pudieran desarrollarse son muy débiles y no protectivas; sin
embargo, desde el punto de vista diagnóstico son ampliamente utilizados para pesquisajes en la población, diagnóstico positivo, diagnóstico diferencial, evaluación
tumoral, diagnosticar recaídas, evaluar respuestas terapéuticas, entre otros importantes usos. 15
Los antígenos oncofetales son proteínas
que se expresan normalmente durante el
desarrollo fetal para luego desaparecer o se
producen en muy baja cantidad en el tejido
diferenciado. Debido a que están presentes
durante el desarrollo de los fenómenos de
tolerancia en el estadio fetal, normalmente
no son inmunogénicos.
Dos de los antígenos oncofetales más
ampliamente utilizadas en el diagnóstico
son: la alfafetoproteína (AFP) y el antígeno
carcinoembrionario (ACE). La AFP es una
glicoproteína de 70 Kda, la cual se eleva
significativamente en pacientes con carcinoma hepatocelula, tumores germinales,
gástricos y pancreáticos, aunque también
puede elevarse en enfermedades no neoplásicas como cirrosis hepática y defectos
del cierra del tubo neural. 16-18
Por otra parte, el antígeno carcinoembriónico (ACE) es una proteína altamente
glicosilada de 180 Kd. que forma parte de
la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Esta molécula puede encontrarse en la
membrana celular, pero también se libera
al fluido extracelular.
Normalmente se expresa en el intestino,
en el páncreas y en el hígado en los primeros 6 meses de la vida intrauterina. En el
adulto se expresa en muy bajas concentraciones en la mucosa del colon y la mama,
sobre todo durante la lactancia, pero las cifras pueden elevarse significativamente en
tumores del tubo digestivo, y de mama,
donde participa en fenómenos de interacción de las células tumorales con otras células y con la matriz extracelular. 14 Otros
antígenos oncofetales de interés son: el CA
15-3 liberados por tumores de mama, Ca
19-9 de tumores de ovario y CA 125 de
tumores de colón.
Existen antígenos tumorales asociados a
tejidos, también conocidos como antígenos
de diferenciación que están presentes en
células normales y son características de
un tejido particular y de estadios de diferenciación de dichos tejidos (tabla 2).
Estos antígenos no inducen respuesta inmunológica en condiciones fisiológicas;
sin embargo, tienen gran importancia
desde el punto de vista diagnóstico y en algunos casos han sido ensayados con fines
terapéuticos.
Existen antígenos tumorales derivados de
tumores espontáneos que son productos de
genes celulares silentes, genes que no son
expresados en tejidos normales o solo se
expresan durante el desarrollo temprano
antes del comienzo de los mecanismos de
tolerancia.
Estos antígenos a diferencia de los anteriores, pueden ser compartidos por muchos
tumores diferentes y son menos heterogéneos, además de generar respuestas inmunes mediadas por linfocitos T. El producto
de estos genes se expresa en la membrana
de la célula tumoral en forma de péptidos
asociados al CMH de clase I. 6 Entre los
antígenos más estudiados de este tipo se
encuentran los productos de unos genes:
MAGE-1, MAGE-3, BAGE y GAGE encontrados en melanomas (figura 2), los
cuales son excelentes candidatos para ser
utilizados en la inmunoterapia específica
contra determinados tumores. 6
Tabla 2. Antígenos tumorales asociados a tejidos de interés.
Antígenos
Antígeno prostático
específico
Citoqueratina
Muc-1
CD 10 (CALLA)
Receptor de IL-2
Tejido de
origen
Próstata
Células epiteliales
Células epiteliales
Linfocitos B
tempranos
Linfocitos T
Tumor
Carcinoma de próstata
Carcinomas
Adenocarcinoma de mama
Adenocarcinoma de páncreas
Leucemias de células B y linfomas
Leucemias de células T y linfomas
Figura 2. Los productos de los Genes MAGE-1, MAGE-3, BAGE y GAGE expresados en células de
melanoma asociados al Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase I.
Mecanismos inmunológicos
contra tumores
efectores
Anteriormente se hizo referencia a las
evidencias de la existencia de respuesta
inmunológicas contra los tumores malignos. En la actualidad se conoce que estos
mecanismos son diversos, donde están involucrados los mecanismos efectores celulares, humorales, y de la inmunidad innata, aunque los celulares parecen ser los
más efectivos en la eliminación de células
transformadas.
• Linfocitos T citotóxicos
Los péptidos que se acoplan al CMH de
Clase I y que son producidos por las células malignas como antígenos tumorales,
constituyen el estímulo para la inducción
de respuesta inmune mediada por linfocitos
T CD8+. Estos linfocitos reconocen a las
células tumorales a través del receptor de
células T. Una vez efectuado el reconocimiento antigénico las células reciben se
ñales de activación por citocinas procedentes de los linfocitos T CD4+ auxiliadores que se encuentran en su vecindad. Estos últimos también reconocen antígenos
tumorales a través de células presentadoras
de antígenos que han internalizado y procesado elementos antigénicos procedentes
de células tumorales previamente destruidas. 1 (figura 3).
Las citocinas procedentes de los linfocitos T auxiliadores y que participan en la
activación de las células T citotóxicas son
del patrón Th1, es decir TNF β, IL-2, IL12, IFN γ. 19
Estas citocinas también favorecen o incrementan la expresión de MHC de clase I
en la superficie tumoral, incrementando la
efectividad de los linfocitos citotóxicos.
Una vez activados los linfocitos citotóxicos, estos van a secretar perforinas, las
cuales producen agujeros en la membrana
celular tumoral. Otras enzimas liberadas
son las granzimas, las cuales degradan el
ADN de la célula maligna. 20
Linfocito T citotóxico
Célula maligna
Macrófago
IL-2
IFN γ
TNF β
IL-12
Linfocito T
auxiliador
Fragmentos de
células malignas
Figura 3. Cooperación celular entre linfocitos T citotóxicos y los auxiliadores para la destrucción
tumoral
• Células Asesinas Naturales
Las celulas Asesinas Naturales (AN) son
eficientes en la destrucción de células tumorales. Ellas cuentan con los mismos mecanismos citolícos de las células T citotóxicas pero, a diferencia de estas, no
efectúan un reconocimiento antigénico
mediado por receptor antígeno específico.
Al menos dos receptores han sido descritos
en estas células: el p58 y el NKB1 ambos
pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Aún se investiga la función de estos y otros receptores en la activación de las células AN para la defensa
antitumoral. 21
Célula
AN
Una vía alternativa de activación de
estas células es a través del CD 16 o FCγR
III, el cual es el receptor de baja afinidad
para la región Fc de la IgG. Este mecanismo denominado citotoxidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) se
desarrolla cuando la célula tumoral se recubre de anticuerpo IgG, lo cual permite la
unión de las células AN a través del CD
16, en estas condiciones envía señales de
activación para la liberación de perforinas
y granzimas (figura 4). 22
La efectividad de las células AN se incrementa bajo la acción de la IL-2 procedentes de linfocitos Th 1.
perforinas
CD 16
granzimas
Ig
G
Célula
tumoral
Lisis de la célula
tumoral y
fragmentación
Figura 4. Mecanismo de Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos (CCDA)
•
Macrófagos
Los macrófagos son capaces de desarrollar al igual que las células AN, el mecanismo de CCDA, debido a que ellos también expresan el CD 16 en su membrana. 22
La función de los macrófagos en la fagocitosis de elementos tumorales y la presentación antigénica a linfocitos T auxiliadores ya fue descrita anteriormente. Por
otro lado, estas células también son capaces de producir Factor de Necrosis Tumoral (TNF), Interleucina 1 (IL-1) y Factor
Estimulante de Colonias de Granulocitos y
Macrófagos (FEC-GM), los cuales están
involucrados directamente o indirectamente en múltiples eventos antitumorales;
estos mediadores han sido evaluados como
candidatos a agentes inmunoterapéuticos. 23
• Mecanismos mediados por anticuerpos
Aunque los mecanismos celulares son
considerados los más efectivos en la destrucción tumoral, también existe una participación de los anticuerpos en la respuesta
inmune efectora.
Existen tres vías en las que se involucran
los anticuerpos: la lisis mediada por complemento, opsonización y fagocitosis, y la
CCDA.
El rol de los anticuerpos en la neutralización y eliminación de virus oncogénicos
constituye una vía de protección mediada
por estas moléculas evitándose el proceso
de oncogénesis viral.
Mecanismos de escape de la respuesta
inmune por tumores
A pesar de existir un mecanismo de vigilancia inmunológica que evita el
desarrollo de tumores malignos en el organismo, con cierta frecuencia, las células
tumorales logran evadir estas defensas,
estableciéndose en verdaderas masas celulares que incluso pueden focalizar sitios
distantes al tejido de origen y con ese crecimiento incontrolado y pernicioso dan al
traste con la vida del paciente.
A continuación se describe una serie de
mecanismos de evasión que han sido descritos tanto en humanos como en animales. 24-27
- Pérdida o disminución en la expresión de
moléculas del complejo mayor dehistocompatibilidad de clase I.
- Pérdida o disminución en la expresión de
moléculas coestimuladoras.
- Liberación de factores inmunosupresores,
como el factor de crecimiento y transformación B(TGFB).
- Mutaciones de los genes del Complejo
Mayor de Histocompatibilidad, lo cual
produce alteraciones en la estructura del
complejo MHC-péptido.
- Modulación antigénica: la unión de anticuerpos que no fijan complemento, a los
antígenos tumorales, puede producir la
endocitosis del complejo antígeno-anticuerpo perdiéndose su expresión en la
superficie celular. Además estos anticuerpos pueden proteger al tumor de la
acción de otros que sí fijan complemento.
- Enmascaramiento: las células tumorales
pueden recubrirse con moléculas normales del hospedero contra la cual existe
tolerancia. De esta forma los antígenos
tumorales son enmascarados escapando a
los efectivos inmunológicos.
- Deficiencia en el procesamiento antigénico por parte de la célula tumoral.
- Resistencia de la célula tumoral a los me
canismos efectores tumoricidas.
- Inducción de apoptosis en los linfocitos T
por expresión en la célula tumoral de
moléculas como Fas ligando, que al
unirse con la molécula Fas presente en
los linfocitos T, induce señales en estos
que lo llevan a la muerte celular programada.
- Rápida proliferación celular que logra
superar la capacidad de respuesta del
sistema inmune, estableciéndose una
masa tumoral, la cual a medida que crece
se hace más difícil su eliminación por los
efectores inmunológicos.
- Tumores en sitios privilegiados: los tumores que se originan en el sistema nervioso central o en el ojo, por citar dos
ejemplos, no están expuestos a todos los
mecanismos efectores inmunológicos por
lo que les resulta fácil su desarrollo.
Inmunoterapia antitumoral
El mayor conocimiento de la inmunobiología tumoral, así como el gran
desarrollo alcanzado en los métodos de
manipulación de la respuesta inmune ha
permitido que la inmunoterapia se proyecte
como una vía promisoria para el trata-
miento exitoso del cáncer, convirtiéndose
en el cuarto pilar de tratamiento, conjuntamente con la cirugía, la radioterapia y la
quimioterapia.
Aunque en la actualidad los resultados de
la utilización de los métodos inmunológicos en el tratamiento del cáncer han sido
discretos, se continúan desarrollando en el
mundo métodos que han demostrado determinada eficacia en modelos animales y
también en algunos ensayos clínicos controlados, pero se necesita un mayor esfuerzo en esas investigaciones obtener productos que puedan actuar en la prevención
y tratamiento de los tumores malignos de
una forma bien establecida. 28
•
Activa no específica: Con esta modalidad se logra una estimulación inespecífica
del sistema inmune. Para esto se han utilizado diferentes elementos inmunoestimulantes. 14, 28
- BCG (Bacilo Calmette Guerin)
- Adyuvantes: P40, Polyerga, Titermax,
etc.
- Corynebacterium parvum y granulosum.
- Levamisol
- Anticuerpos anti CD3 estimulantes.
• Activa específica: Se basa en la inoculación de antígenos tumorales para obtener
respuestas inmunes específicas contra el
tumor. Si bien en sus inicios se centró la
atención en la obtención de vacunas preventivas, en la actualidad se evalúa esta
modalidad como arma terapéutica, aceptándose ya el término de vacunas terapéuticas, lo cual se refiere a la inoculación al
paciente portador de un tumor maligno, de
antígenos presentes en el tumor, en una
formulación vacunal que permite incrementar la inmunogenicidad de dicho antígeno para obtener respuestas inmunes específicas eficientes. 28 - 32
- Vacunas de células tumorales
- Vacunas de extractos celulares
- Vacunas donde se utilizan antígenos tumorales purificados o recombinantes
MAGE-1, MAGE-3, BAGE,
GAGE, MUC-1
- Vacunas con células dendríticas expresando antígenos tumorales 33
Una forma lógica de obtener vacunas
preventivas se logra con formulaciones contra los virus oncogénicos. Por ejemplo,
con el desarrollo de vacunas contra el papilomavirus humano, indirectamente se logra prevenir la aparición de cáncer cervicouterino. 33
• Pasiva no específica: Consiste en la administración de elementos del sistema inmune (moleculares o celulares) procedente
de otro organismo, que logran una estimulación inmunológica no antígenoespecífica en el portador de un tumor maligno. 23
- Células asesinas activadas por linfocinas
- Citocinas: IL-2, TNF, IFNα, IFNγ, factores de crecimiento hematopoyéticos.
•
Pasiva específica: Al igual que en la modalidad anterior se inoculan elementos inmunológicos al organismo portador de un
tumor maligno, pero en este caso estos
elementos sí reconocen antígenos en las
células tumorales, desplegando mecanismos que llevan a su destrucción .28 - 36
- Linfocitos infiltrantes de tumores
- Inmunotoxinas (anticuerpos monoclonales acoplados a toxinas, radioisótopos,
drogas citotóxicas).
- Anticuerpos antiidiotípicos
- Anticuerpos biespecíficos
• Otras modalidades
- Depleción de médula ósea y luego
transplante autólogo 35
- Anticuerpos bloqueadores de Receptores de Factores de Crecimiento en las
células tumorales 37
- Protectores medulares para la aplicación de altas dosis de quimioterapia 38
- Bioterapia con productos naturales 39
CONCLUSIONES
La historia de las primeras descripciones científicas que apuntaban hacia la posibilidad del uso de la inmunoterapia contra el cáncer, data de hace más de 100
años con los clásicos experimentos de Coley, quien notificaba que filtrados de determinadas bacterias podían tener actividad
antitumoral, en experimentos posteriores se
sugería que esta actividad estaba relacionada con la activación del sistema inmune.
La función de los mecanismos inmunológicos en la defensa antitumoral es cada vez
más evidente, particularmente estos son
más efectivos durante las etapas iniciales
del establecimiento del tumor y en el control de las micrometástasis. Una vez que el
tumor ha logrado contrarrestar la oposición
que le ofrece el sistema inmune y se esta
blece en el organismo, aumentando su tamaño, infiltrando tejidos vecinos o invadiendo sitios distantes, generando además
mecanismos que inhiben la respuesta inmune, entonces esta respuesta es mucho
menos eficiente. A pesar de estos inconvenientes existe una gran esperanza en el
establecimiento de la inmunoterapia en alguna de sus variantes como un nuevo pilar
en el tratamiento del cáncer; múltiples estrategias se están evaluando para el logro
de este objetivo. En general el criterio que
se plantea es que esta modalidad terapéutica no sustituirá las modalidades clásicas,
pero sí desempeñará un rol importante
tanto en la prevención como en el tratamiento para la erradicación de las micrometástasis. Algunos progresos se han obtenido en este sentido, pero aún se requiere
de más ensayos clínicos, así como también
del perfeccionamiento de las estrategias
inmunoterapéuticas para que puedan ser
usadas en la práctica rutinaria.
ABSTRACT
Function of the Immune System in the Defense Against Malignant Tumors
The immunotherapy is the fourth mainstay in the treatment of malignant neoplasias
following the forms, which have already been established: surgery, radiotherapy and
chemotherapy. However, although all the favorable results have not been achieved yet
with this new therapeutic modality, in Cuba and in other many countries intensive
investigations are carried out in order to elucidate the mechanisms of antitumor defense
and to obtain immunomodulators with antitumor therapeutic potential. In this work
the aspects related to the tumor immunobiology are updated, as well as the immunologic
effector mechanisms against malignant cells and those missing of immunological
surveillance. At the same time the classic and more recent strategies are outlined to use
the immune system as an additional therapy against tumors.
Subject
headings:
IMMUNE
SYSTEM;
NEOPLASMS;
IMMUNOLOGIC SURVEILLANCE; ANTIGENS
Limits: HUMAN
IMMUNOTHERAPY:
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Janeway ChA, Travers P. Using de immune response to attack tumors. En: Janeway ChA,
Travers P. Immunobiology. The immune system in health and disease. Current biology.
London: Garland,1997;t 13:12-21.
2. Burne FM. The concept of immunological surveillance. Progr Experim Tumor Res 1970;
13: 1-27.
3. Purtilo DT. Defective immune surveillance in viral carcinogenesis. Lab Invest 1984;51:
373-85.
4. McClain KL. Immunodeficiency states and related malignancies. En. Walterhouse DO,
Cohn SL. Diagnostic and therapeutic advances in pediatric oncologic, 1997 Kluwer Acad
Publish: Boston:39-61.
5. Urban J, Schreiber L. Tumor antigens. Ann Rev. Immunol 1992;10:617-44.
6. Boon T. Tumor antigens and perspectives for cancer immunotherapy. Immunologist
1995:3:262-3.
7. Pisani P, Paricin M, Muñoz N, Ferlay J. Cancer and infection: Estimates of the
attributable fraction in 1995. Cancer Epidemiol 1997;6:387-400.
8. Muñoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence. J Clin Virol
2000; 19:1-5.
9. Bosch FX, Rohan T, Schneider A, Frazer I, Pfister H. Papillomavirus research update:
highlights of the Barcelona HPV 2000 international papillomavirus conference. J Clin
Pathol 2001;54: 163-75.
10. Gross GE, Barrasso R. Human papillomavirus infection. En: A clinical atlas. Berlin:
Ullftein Hosby,1997:1- 432.
11. Boon T, Cerottini JC, Van der Eynde B, Van der Bruggen P, Van Pel A. Tumor antigens
recognized by T lymphocytes. Ann Rev Immunol 1994; 12: 337-65.
12. Herbst H, Stein H. Epstein-Barr Virus and CD 30+ malignan lymphomes. Ca Rev
Oncogen 1993; 4(2):191-239.
13. Utermohlen O, Schulze-Garg C, Warnecke G, Gugel R, Lohler J, Deppert W. Simian
virus 40 large-T-antigen-specific rejection of mKSA tumor cells in BALB/c mice is
critically dependent on both strictly tumor-associated, tumor-specific CD8(+) cytotoxic T
lymphocytes and CD4(+) T helper cells. J Virol 2000; 75(22):10593-602.
14. Abba AK, Lichtman AH, Pober JS. Immunity to tumors. En: Abbas AK, Lichtman AH,
Pober TS. Cellular and Molecular Immunology. W.B Saunder, 1994:357-75.
15. Goldenberg A.M . Monoclonal antibodies in cancer detection and therapy. Am J Medicine
1993; 94: 297-312.
16. Tatarinov YS. Presence of embryonal alpha-globuline in the serum of patients with
primary hepatocellular carcinoma. Vopr Med Khim 1964; 10: 90-1.
17. Kelsten ML. Monitoring hepatocellular carcinoma by using a monoclonal
immunoenzymometric assay for alpha-fetoprotein. Clin Chem 1988; 34: 76-81.
18. Centro de Immunoensayos. UMELISA AFP para la determinación de Alfa fetoproteína en
suero humano y líquido amniotico. Reporte técnico. 1994.
19. Mossman TR, Sad S. The expanding universe of T cell subsets: Th1, Th2 and more.
Immunol 1996; 17:138-96.
20. Kagi B, Ledermann Burki R. Molecular mechanisms of lymphocyte-mediated cytotoxicity
and their role in immunological protection and pathogenesis in vivo. Ann Rev Immunol
1994; 12: 207-32.
21. Lanier LL. Inusual lymphocytes T cells and NK cells. Immunologist 1995;3:182-4.
22. Janeway ChA, Travers P. En: Janeway FC receptor-bearing accesory cells in humoral
immunity. En: Janeway ChA, Travers P. Immunobiology. The immune system in health
and disease. Current biology. London:Garland, 1997:t 8:24-8;32.
23. Ben E. Cancer immunotherapy: potential involvement of mediators. Med Inflamm 1997;
(6): 163-73.
24. Bodmer WF, Browing MJ, Krausa P, Rowan A, Bicknell DC, Bodmer JG. Tumor escape
from immune response by variation in HLA expression and other mechanisms. Ann NY
Acad Sci 1993; 690: 42-9.
25. Tindle R.Cu. Immune evasion in human papillomavirus-associated cervical cancer.
Natural review 2002, 211-7.
26. Tada T. Transforming growth factor-beta- induced inhibition of T cell function.
Susceptibility difference in T cells of various phenotypes and functions and its relevance
to immunosuppresion in the tumor-bearing-state. J Immunol 1991; 146: 1077-82.
27. Tartourt E and Fridman WH. Cytoxines and cancer Intern. Rev Immunol 1998; 16: 683704.
28. Ben-Efrain S. One hundred years of cancer Immunotherapy. A critical appraisal. Tumor
Biol 1999; 20: 1-24.
29. Sato T. Active specific immunotherapy with hapten-modified melanoma cell vaccine.
Cancer Immunol Immunother 1996; 43: 174-79.
30. De Libero G, Mori L, Sacchi A, Donda A, Shamshiev A, Gober HJ, Michielin O, Sonnino
S. T cell recognition of glycolipids: molecular requirements for immunogenicity. Biotec
Aplicada 2001; 18: 35.
31. Livingston P. Treatment of cancer in the adjuvant setting with a polyvalent antibodyinducing vaccine. Biotec. Aplicada. 2001, 18:37.
32. Buteau Ch, Suetomir N, Markovic, Celis E. Challenges in the development of effective
peptide vaccines for cancer M. Clin Proc 2002, 77: 339-49.
33. Lambrecht BN, Pauwels RA, Fasekas D. Induction of rapid T cell activation, division, and
recirculation by intratracheal injection of dendritic cell in a TCR transgenic model. J
Immunol 2000; 164: 2937-46.
34. Chu NR, Wu HB, WU TC, Boux LJ, Mizzen LA, Siegel MI. Immunotherapy of a human
pupillomavirus type E7-expressing tumor by administration of fusion protein comprised
of Mycobacterium bovis BCG Hsp65 and HPV 16 E7. Cell Stress Chaperones 2000;
5(5): 401-5.
35. Ballen K, Stewart FM. Adoptive immunotherapy. Curr. Op. Oncol 1997, 9; 579-83..
36. Somlo G, Doroshow JH, Forman SJ, Odom MT, Lee J. High-dose chemotherapy and
stem-cell rescue in the treatment of high-risk breast cancer: prognostic indicators of
progression-free and overall survival. J Clin Oncol 1997; (15)8: 2882-93.
37. González G, Crombet T, Torres F, García B, Mulet A. Epidermal Growth Factor-based
vaccine: results of clinical trials in patients with epidermoid origen tumors. Biotech
Aplicada 2001; (18): 37.
38. Alberts DS, Bleyer WA. Future development of amifostine in cancer treatment. Seminars
in Oncology 1996; 23(4) suppl 8: 90-9.
39. Hankins LK, Lemoine NR, Kim D. Oncolytic biotherapy: a novel therapeutic platform.
The Lancet Oncoloy 2002; 2(4): 239.
Dr. Alexander Batista Duharte. Centro de Toxicología y Biomedicina (TOXIMED). Autopista
Nacional Km 1½ Apartado Postal 4033, Santiago de Cuba. CP 90400
E-mail: a.batista@toxi.scu.sld.cu
CÓMO CITAR ESTE ARTÍCULO
Batista Duharte A. Función del sistema inmune en la defensa contra tumores malignos [artículo en línea].
MEDISAN 2003;7(2). <http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol7_2_03/san11203.htm> [consulta: fecha de acceso].