Remodelado Óseo: Factores reguladores 6 de Febrero de 2008 XIII Jornadas de Actualización en el laboratorio clínico Vanesa Castañón Bernardo. BIR 4º año Introducción Tejido óseo Factores reguladores Osteoporosis Remodelado óseo Proceso por el que unas zonas se destruyen y se sustituyen por tejido óseo recién formado (Recambio 7-10% del vol total del esqueleto cada año) Varía según zonas: 25% trabecular vs 3% compacto Modelado óseo ( ) Unidades de remodelado= OB + OC Remodelado óseo OC Cavidad (2 semanas) Inversión Céls. Mononucleares Reclutamiento precursores OB Prolif y OB en monocapa y sintetizan osteoide que va llenando el hueco (2-4 meses) Los OC se mueven y se calcula que cada unidad de remodelado óseo destruye “1-2,5 mm” de largo (OB) Acoplamiento [TGFß, PDGF, IGF] ¿Para qué? Renovar hueso que ha acumulado lesiones de fatiga o microfracturas Efectuar pequeñas modificaciones estructurales que permiten una mejor adaptación a estímulos mecánicos cambiantes Para disponer de Ca y P (homeostasis fosfocálcica) Tejido óseo Células + Matriz mineralizada (Resist.) Células : Osteoblastos, osteoclastos, Md Hematopoyética, vasos sanguíneos, etc… Matriz : 90% colágeno I y proteínas (OB: osteocalcina, osteonectina, osteopontina) y séricas Tejido óseo Osteoblastos Estroma MO Precursor pluripotencial Fibroblastos, adipocitos, cel.musculares y osteoblastos Monocapa y lo 1º Segregan COLÁGENO Apoptosis (* algunos quedan “atrapados” en la matriz OSTEOCITOS o * se aplanan CEL. REVESTIMIENTO [IL-6 e IL-11]) Los osteocitos están situados de forma ideal para detectar estrés mecánico y microlesiones en la matriz (PGs, NO y demás factores que promueven la formación ósea) Osteoclastos Céls. grandes multinucleadas y ricas en anhidrasa carbónica y fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP) Disposición aislada o grupos pequeños Resorción del hueso Se adhieren por la “zona de sellado” que rodea al “borde en cepillo” Receptores de vitronectina (integrina -ß) que reconocen RGD (arg-gly-asp) de las proteínas de la matriz compartimento bajo OC Osteoclastos Liberación H+ que disuelven los cristales de Hidroxiapatita y enzimas lisosomales que degradan las proteínas de la matriz ! # $% +, # . , & '$ $ +, & / , #( " - "# ) & " " * % +, & Factores Reguladores Componente genético: Los factores familiares explican el 50-80% de la variabilidad de masa ósea Factores nutricionales: calórica-proteica, Ca y Vit D Factores físicos: mecánicos, el fuerzas que inciden sobre el esqueleto tiende al balance + Factores químicos: Acción sistémica (HORMONAS) y de acción local (paracrinos y autocrinos) Regulación Hormonal Hormonas calciotropas: PTH, calcitonina y Vit D* Hormonas sexuales: estrogénico menopausia osteoporosis OC y OB expresan receptores de E -RO E : efecto anabólico por + la síntesis de IGF, FGFß (OB) Estudios in vivo dicen que es más importante el efecto antiresortivo de los estrógenos que el de estimulación de la formación ósea. Regulación Hormonal GH: Pacientes con hipopituitarismo y déficit GH tienen más riesgo de fracturas. In vitro, la GH tiende a la proliferación y diferenciación de OB por la síntesis de IGFs. + OCgénesis. In vivo, la velocidad de recambio con un patrón bifásico (resorción-formación) Regulación Hormonal • • • • • • Glucocorticoides: Deprimen la actividad de céls de la línea OB colágeno, osteocalcina e IGFs Inhiben la expresión de integrinas Estimulan la resorción Efecto proresortivo indirecto ( PTH), absorción intestinal de Ca y + su eliminación renal Indirectamente, también la síntesis de H. sex Regulación Hormonal • • • • • Hormonas tiroideas: frec activación de las unidades de RO aceleran la vel de recambio En hipertiroidismo tasas de resorción y formación, con predominio de resorción Masa Osea Tanto OB como OC expresan receptores + OCgénesis + OB IGF-I, IL-6, IL-8 , %, Regulación Paracrina OC Interleucinas (acción local) Aumentan la actividad OC:(RO) IL-1, IL-6, IL7, IL-11, IL-17 y TNF Disminuyen la actividad OC: IL-4, IL-10 y IFN g RANK-RANKL-Osteoprotegerina PGs y Leucotrienos PGE2: Su efecto predominante es el RO (in vitro, por medio del RANKL). In vivo, tanto resorción como formación, con predominio de esta última y ganancia de hueso. Leucotrienos: Efecto catabólico (+OC/-OB) Oxido Nítrico (NO) L-arginina NO (paracrino + autocrino) OB/OC/otras producen NO y expresan NOS Citocinas y algunas hormonas (calcitriol y estrógenos) + síntesis Efectos bifásicos (OB + OC) [NO] + OB // [NO] - OB Estatinas: Anabólicas en hueso NOS entotelial + transcripción BMP-2 Diferenciación OB ANABÓLICO Apoptosis En OC: En OB: ++ Estrógenos y TGFß -- M-CSF, TNF, RANKL e IL-1 ++ Glucocorticoides y TNF -- Estrógenos, IL-6, TGFß, FGF e IGF Osteoporosis Definición y Clasificación Enfermedad generalizada del esqueleto caracterizada por masa ósea baja y alteración de la microestructura del hueso, con aumento de la fragilidad del mismo y consecuente tendencia a las fracturas O.1ª Vinculadas a la edad (postmenopáusica y senil) + idiopáticas O.2ª Factor etiopatogénico causal (enfermedades, medicamentos …) 0 0# 12 2 Causas Falta de estrés físico sobre los huesos Malnutrición (Vit D, calcio) Falta de Vit C (secreción de sustancias intercelulares por todas las céls incluidos OB) Falta de estrógenos (+ OB) Edad avanzada ( GH y anabolismo proteico) Síndrome de Cushing (Glc aumentan el catabolismo proteico e - - OB) * 3 / , ' * 3 ,% 5 $ 3%- 4 3 6 7* 7 5 7 7 6 7 ' 7 7 $ +, 5 * * $5 5- , Clínica y Epidemiología Asintomática hasta la fractura Fractura por fragilidad Disminución de la talla por aplastamiento vertebral Prevalencia en mujeres blancas de más de 50 años : 15%-30% (según localización) La prevalencia aumenta con la edad Factores de Riesgo Variable, estado o condición asociado con una mayor probabilidad de padecer la enfermedad y sus consecuencias más determinantes, como son las fracturas Esqueléticos/intrínsecos o Extraesqueléticos/extrínsecos Edad Sexo y raza Antropometría Masa ósea Hipogonadismo Tabaquismo Antecedentes familiares de osteoporosis y personales de fractura Factores dietéticos (vit D y Ca) Enfermedades y fármacos osteopenizantes (litio, antiepilépticos, heparina, inmunosupresores y corticoides) Ejercicio físico Diagnóstico Historia clínica Dx radiológico (signo de sospecha) Determinación de la masa ósea: DXA Dx de laboratorio: analítica general para descartar causas de osteoporosis secundaria, calciuria 24 h (<100 mg/24h malabsorción o déficit vit D/ >250 mg/24h + Ca/Crea>0,20 hipercalciuria), PTH y vit D para casos seleccionados Marcadores de R.O: Proceden de la actividad metabólica de las cels óseas (enzimas, fragmentos proteicos…) Indican actividad metabólica del huesomonitorización respuesta terapéutica. Problema: Gran variabilidad biológica Fármacos Bifosfonatos (+ Ca y Vit D): Inhiben la R.O y disminuyen la actividad de osteoclastos. 1- Análogos tóxicos del ATP 2- Inhibición de la FPP- sintasa Raloxifeno: Modulador selectivo del receptor estrogénico, actúa como agonista en el hueso aumentando su densidad ¡Muchas gracias!