sogiba resorción vs formación ósea

XXXIII CONGRESO INTERNACIONAL DE
OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA
CURSO DE GINECOLOGIA
AVANCES EN CLIMATERIO
FORMACION VS SUPRESION
DE LA MASA OSEA
OPCIONES TERAPEUTICAS
DRA. PAULA REY
BUENOS AIRES, 28-30, MAYO , 2015
FORMACION VS SUPRESION DE LA MASA OSEA
OPCIONES TERAPEUTICAS
27 DE MAYO DE 2015
DRA PAULA REY
RESORCION Y FORMACION ACOPLADAS
• En estados fisiológicos normales la señalización molecular entre
osteoclastos y osteoblastos coordina la tasa de resorción y
formación por lo tanto si resorción aumenta lo hace la formación
y si resorción disminuye también lo hace la formación
• En la deficiencia estrogénica postmenopáusica la resorción y la
formación están aumentadas con disbalance a favor de la
resorción sobre la formación
• Las drogas anti-resortivas disminuyen la resorción pero por el
acople también reducen la formación. Así como las drogas osteoanabólicas aumentan la formación y la resorción
consecuentemente. Esto limita la efectividad para mejorar la
resistencia.
• Las drogas que desacoplan resorción de formación, disminuyen
la resorción y aumentan la formación con mejoría en la
resistencia ósea.
Tratamiento osteo-activo
Resistencia
Estructura
Tejido
Unidad de remodelado oseo
REMODELADO OSEO
Drogas osteoactivas y sitios de acción
Sclerostin/DKK1
Ac monoclonales
Reid, Seminars in Cell and Developmental Biology 19 (2008) 473-478
ESTROGENOS
Potente agente anti-resortivo esencial para el normal
desarrollo y mantenimiento de la integridad del
esqueleto en adultos de ambos sexos
Receptores presentes en osteoblastos y clastos
ACCION ANABOLICA
Estimula a la célula mesenquimática para favorecer
producción de osteoblastos sobre adipocitos
Estimula la proliferación osteoblástica
Estimula la producción osteoblástica de proteínas (IGF1,
procolágeno I, TGF β, BMP 6)
Inhibe la apoptosis de osteoblastos y osteocitos
ESTROGENOS
ACCION ANABOLICA Y ANTI-CATABOLICA
HISTOMORFOMETRIA
Estimula apoptosis del osteoclasto reduciendo su
actividad
Disminuye producción de RANKL (OB Y CEL ESTROMA)
Aumenta la producción de osteoprotegerina
Menor producción a nivel de células de la médula ósea
estromal y de células mononucleares de IL1/6, TNF α
(reclutamiento y actividad osteoclástica)
Marcadores nivel premenop/ Rta + DMO y Fx
OPCION ESTROGENO-SIMIL SERMS
Drogas para tratamiento de
osteoporosis
Mecanismo de acción
Familia
Drogas
Inhibidores de la
resorción ósea
Bisfosfonatos
•Alendronato (oral)
•Ibandronato (oral/IV)
•Risedronato (oral)
•Zoledronato (IV)
Inhibidores de la
resorción ósea
Ac. Monoclonales
Anti RANKL
Denosumab
Moduladores del
receptor estrogénico
SERMs
Raloxifeno
(basedoxifeno y lasofox)
Anabólicos óseos
ADNr humano
Teriparatide/ (1-84)
Mecanismo mixto
Metal alcalino de la
tierra
Ranelato de Estroncio
CRITERIOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA
OSTEOPOROSIS
• EVALUACIÓN DE RIESGO: HISTORIA CLÍNICA + DXA +
MARCADORES + RADIOGRAFÍAS
• CUALQUIER TRATAMIENTO (BIEN CUMPLIDO)
INDEPENDIENTEMENTE DEL RECAMBIO ÓSEO DA
RESULTADOS + (EFICACIA ANTIFRACTURAS)
• OPTIMIZAR RESULTADOS: USAR EL ESTADO DE LA
REPARACIÓN ÓSEA (RECAMBIO-TURNOVER) PARA EL
MONITOREO DEL FÁRMACO QUE MÁS BENEFICIO ANTIFRACTURA
PUEDA GENERARLE AL PACIENTE.
Marcadores de recambio óseo
• Indicadores de cuánta superficie de remodelado
activo hay (intracortical, endocortical, trabecular)
• No expresan volumen resorbido o formado
• Su disociación no es reflejo de lo que ocurre a nivel
celular
Cambios predictores de la dmo y fx/ adherencia
La eficacia anti-fx fue independiente del remodelado basal
Osteoporosis postmenopáusica: puntos claves
• Alteración del remodelado: resorción > formación
• Nuevos objetivos terapéuticos con el
conocimiento del remodelado
• Denosumab anti-resortivo potente aprobado en la
osteoporosis postmenopáusica con alto riesgo de
fractura
• Odanacatib anti-resortivo suave con acción
anabólica a comprobar
• Anti-esclerostina anabólico con acción antiresortiva
Anti-resortivos: Bisfosfonatos y Denosumab
Disminuyen intensidad del remodelado
Mineralización del osteoide
Distribución ósea. Acceso a la matriz
Hueso trabecular > S/V
Hueso cortical < S/V acceso a la profundidad de
los canales Haversianos.
• Acción en radio (ALN = DMO, Dmab: mejor
respuesta apendicular)
• Capacidad anti-resortiva:
1 extensión de la supresión por sitio
2 remodelado residual persistente
•
•
•
•
•
Potencia de los anti-resortivos
•
•
•
•
Intensidad del remodelado (sitios activos)
Remodelado residual
Profundidad de la cavidad resorbida
Cantidad de tejido depositado (cavidad
más superficial)
LA DMO NO REFLEJA ESTOS CAMBIOS
TERAPIA ANTIRESORTIVA OSEA
Potencia de supresión
Menor número de sitios de remodelado
Menor superficie de remodelado activo
Remodelado residual
Sitios de resorción se llenan
Menor porosidad
Mayor tiempo para completar mineralización
secundaria
Odanacatib anticatepsina K
¿Es sólo un anti-resortivo óseo?
Odanacatib inhibidor de la catepsina K
No disminuye intensidad del remodelado
• Sitios más superficiales
• Relleno de la cavidad
• >Volumen óseo formado
• = n de sitios activos
BALANCE POSITIVO
=
> DMO discreto
BALANCE POSITIVO
=
> DMO discreto
Odanacatib inhibidor de la catepsina K
EFECTO TERAPEUTICO
•
•
REVERSIBLE
SIN PERSISTENCIA EN EL TEJIDO
• Marcadores de recambio
• Formación: menor capacidad de disminución de la FAL
• Supresión: = aln en la potencia de inhibición del NTX
¿Desacople a favor de la formación?
• ¿Aposición perióstica?
RANK-RANKL-OSTEOPROTEGERINA
DENOSUMBAB
Acción sostenida
• Reducción de riesgo de fx vert, cadera y no
vertebrales
ATRIBUÍBLE A
• Reducción de la resorción ósea sostenida
• Ganancia de la DMO a 8 años 18% col y 8% cadera
¿Acción anabólica cortical?
•
MENOR POROSIDAD CORTICAL CON MEJORIA DE LA MASA Y
LA RESISTENCIA ÓSEA
Diseño del estudio FREEDOM
Estudios de extensión
FREEDOM
Year 0
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
1
2
EXTENSION
3
Denosumab 60 mg
SC Q6M
(N = 3902)
4
5
0
7
8
9
10
Denosumab 60 mg
SC Q6M
(N = 2343)
Calcium andVitamin D
Long-term
Denosumab
Denosumab 60 mg
SC Q6M
(N = 2207)
Cross-over
Denosumab
Placebo
SC Q6M
(N = 3906)
Year
6
1
2
3
4
5
6
7
Eficacia anti fractura
INCIDENCIA DE FRACTURAS (%)
de reducción
P < 0.01
VERTEBRALES
1. Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756–765.
CADERA
NO
VERTEBRALES*
24
DENOSUMAB
DENSITOMETRIA OSEA
Placebo
Long-term Denosumab
Cross-over Denosumab
Lumbar Spine
Percentage Change From Baseline
FREEDOM
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
–2
Total Hip
EXTENSION
FREEDOM
†
EXTENSION
10
†
18.4% 8
†
†
†
†
13.7%
†
*
*
6
†
*
4.9%
†
*
2
*
†
*
†
*
8.3%
†
4
†
*
†
†
†
*
*
*
0
*
*
*
–2
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Study Year
Cross-over n 119‡ 122‡120‡ 122‡
2005
2029
1924
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Study Year
1488
1463
118‡ 120‡ 2022 1997 1962
2006
1895
1457
1423
LS means and 95%
confidence intervals. n = number of subjects with ‡values
at baseline and the time point of interest.
139 140‡ 2149 2124 2086 2132 2017 1567
n 139‡140‡140‡ 141‡ 2111† 2148 2041 1589
1551
1518
*P < 0.05 vs FREEDOM baseline; P < 0.0001 vs FREEDOM baseline and extension baseline.
‡Represents subjects from the FREEDOM DXA substudy.
INCIDENCIA ANUAL DE NUEVAS
FRACTURAS VERTEBRALES
Placebo
Long-term Denosumab
Cross-over Denosumab
FREEDOM
EXTENSION
Yearly Incidence of
New Vertebral Fractures (%)
3.5
3.1
3.1
3.0
2.5
2.2
2.0
1.4
1.5
1.1
0.9
1.0
1.1
0.7
0.5
0.0
1
2
3
4/5*
Years of Denosumab Treatment
n
N
82
3691
32
3702
1.2
107
3400
24
3453
98
3186
35
3247
58
2101
n = number of subjects
with ≥ 1 fracture.
N =6number of randomized
7/8*
subjects who remained on
18 at the beginning of
38
study
1614
1567
each
period.
*Annualized incidence:
(2-year incidence) / 2.
Lateral radiographs
(lumbar and thoracic)
were not obtained at years
4 and 7 (years 1 and 4 of
the extension).
FRACTURAS DE CADERA
Yearly
Y
early Incidence of Hip Fractures (%)
Placebo
Long-term Denosumab
Cross-over Denosumab
FREEDOM
0.7
EXTENSION
0.6
0.6
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.2
0.2
< 0.1
0.1
0.0
1
< 0.1
2
3
4
5
0.2
0.1
6
7
8
3
2067
2
1867
3
1742
Years of Denosumab Treatment
n
N
21
3906
11
3902
13
3688
3
3682
9
3454
11
3487
6
2343
1
2244
FRACTURAS NO VERTEBRALES
Placebo
Yearly Incidence of
Nonvertebral Fractures (%)
3.5
Long-term Denosumab
Cross-over Denosumab
FREEDOM
3.1
3.0
EXTENSION
2.9
2.6
2.5
2.5
2.2
2.1
2.0
1.8
1.5
1.5
1.6
1.2
1.0
0.7
0.5
0.0
1
2
3
4
5
6
7
8
34
2067
28
1867
12
1742
Years of Denosumab Treatment
n
N
116
3906
98
3902
103
3688
75
3682
FREEDOM
83
3454
73
3487
34
2343
27
2244
EXTENSION
REMODELADO OSEO Y DROGAS ANABÓLICAS
REMODELADO FISIOLÓGICO
REMODELADO EN OSTEOPOROSIS
PTH
Wnt
DROGAS ANABÓLICAS ACCION
texto simulado texto simulado
OSTEOCITO ACCION DE PTH y Wnt
ESCLEROSTINA Y DDK1
Inhibidores endógenos de la señal Wnt con inhibición
del osteoblasto y de la formación ósea
Anticuerpos monoclonales contra Scl y DKK1 estimulan formación ósea
osteoblástica
ENERO, 2014
Study design
randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter phase 2 clinical trial of
blosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density
Enrollment of the study patients through 52 weeks of treatment
Study design
Shown is the study design of the randomized, double-blind, placebo-controlled
multicenter phase 2 clinical trial of blosozumab in postmenopausal women with low
bone mineral density
Percent change (Mean, 95% CI) in bone mineral density of the lumbar spine
from baseline to Week 52 for all study patients according to study group.
Shown is the least squares mean percent change (Mean, 95% CI) in bone mineral
density of the lumbar spine from baseline to Week 52. (*) indicate statistically
significant differences (*p <0.050, **p <0.010, ***p <0.001) for each study group as
compared with placebo.
COLUMNA LUMBAR
Percent change (Mean, 95% CI) in bone mineral density of the total hip from
baseline to Week 52 for all study patients according to study group.
Shown is the least squares mean percent change (Mean, 95% CI) in bone mineral
density of the total hip from baseline to Week 52. (*) indicate statistically significant
differences (*p <0.050, **p <0.010, ***p <0.001) for each study group as compared
with placebo.
CADERA TOTAL
Median percent change (IQR) in biochemical markers of bone turnover from
baseline to Week 52.
RANELATO DE ESTRONCIO
Mecanismo de Acción
Mecanismo de Acción
El osteoblasto: target principal del ranelato de estroncio
estroncio
Nuevos objetivos terapéuticos
• Anti catepsina K odanacatib dosis oral semanal
• Anti esclerostina romosozumab y blosozumab dosis
subcutánea semestral
•
•
•
•
•
FUTURO INCIERTO
Anti-DKK1
Anti-Serotonina intestinal (fase preclínica)
Oxido Nitrico transdérmico (fase clínica)
Antagonistas del receptor del calcio vía oral diaria
(fase II clínica)
Antagonistas del receptor de
calcio
• uso de PTH endógena con el objetivo de usar su
acción anabólica
• > resorción
• < DMO apendicular
• DESAFIOS
TRATAMIENTOS COMBINADOS (cascada de fx)
GRACIAS POR SU ATENCION