06 contigo>reportaje LOS LINFOMAS NO HODGKINIANOS, UNOS TUMORES PROPIOS DE LA MADUREZ Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo de neoplasias del sistema linfoide heterogéneas con respecto a su biología, sintomatología y respuesta al tratamiento. Sin embargo, existe un interés creciente en el conocimiento de este grupo de enfermedades, que deriva de dos hechos: el aumento progresivo en su incidencia y los importantes avances en el conocimiento de su biología y en su tratamiento experimentados en los últimos años. Epidemiología En el año 2002 se diagnosticaron en el mundo 300.571 casos, 175.123 en los hombres y 125.448 en las mujeres. Suponen, en su conjunto, la quinta neoplasia más frecuente en Europa (después del cáncer de pulmón, colon, mama y próstata). Esto es debido al aumento constante en su incidencia que se ha observado en Europa y en Estados Unidos en los últimos 20 años (4 por ciento anual). Los datos del Registro de Tumores de Granada confirman que en España la tendencia es la misma que en el resto de Europa, estimándose que la incidencia media en España es de unos 15 a 20 casos por cada 100.000 habitantes y año. Los LNH se diagnostican más frecuentemente entre la quinta y la séptima décadas de la vida, pero pueden aparecer con cualquier edad y son más frecuentes en hombres que en mujeres. ción específica para la que hayan sido determinados. Dependiendo de las características específicas del linfocito en el que se origine el linfoma, éste tendrá unas características biológicas, clínicas y pronósticas específicas. en los linfocitos, pero sabemos que las radiaciones ionizantes, determinados virus (HIV, virus de Epstein-Barr) y algunos contaminantes químicos (pesticidas) están relacionados con una mayor incidencia de LNH. El linfoma se origina como consecuencia de una alteración en los genes (mutación, translocación cromosómica, etc.) de un linfocito normal; esta alteración origina una célula que se hace independiente de los mecanismos reguladores de la proliferación celular. Posteriormente se producen, en el mismo linfocito, otras alteraciones genéticas que le confieren mayor capacidad proliferativa y agresividad clínica. Lógicamente, los pacientes inmunodeprimidos (infección por HIV, trasplantados de órganos sólidos) tienen menor capacidad para eliminar células linfoides potencialmente malignas y, por lo tanto, tienen más riesgo que la población general de padecer un linfoma no hodgkiniano. No son bien conocidas las causas que originan estas alteraciones genéticas Tipos de LNH Existen distintas formas de LNH, que vienen determinadas por el subtipo histológico y por la presentación anatómica (ganglionar o extraganglionar). El subtiGanglio linfático y sangre Médula ósea Biología y causas de la enfermedad Un linfoma no hodgkiniano es un tipo de cáncer que se origina en un linfocito, célula cuya función principal es defendernos contra agresiones externas (infecciosas) e internas (cáncer y enfermedades autoinmunes). En nuestro organismo existen varios tipos diferentes de linfocitos, según su origen celular, el estado madurativo fisiológico (figura 1) y la fun- contigo oncología para el paciente y su entorno Célula madre pluripotencial Célula madre linfoide Célula pre-linfocito B Linfocito B Linfocito B activado Célula plasmática CD20 Figura 1: Proceso de maduración de los linfocitos B desde la célula madre pluripotencial hasta la célula plasmática productora de anticuerpos. 07 Dr. Antonio Rueda Domínguez ruedom@yahoo.com Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico Universitario de Málaga 1% 2% 36% N = 1.403 7% 7% 7% 2% 6% 8% 24% Linfocítico Linfoplasmocitoide MALT Folicular Manto Difuso cél. Grandes Burkitt Anaplásico CD30 Linfoma T-pperiférico Otros Figura 2: Porcentaje de los subtipos de linfomas no hodgkinianos más frecuentes en relación a la incidencia global de los mismos. po histológico dependerá, a su vez, del linfocito del que se originan y del estadio madurativo en el que se encuentra en el momento de la malignización (figura 1). Se han utilizado diferentes clasificaciones histológicas y actualmente la más aceptada por la comunidad científica es la clasificación OMS/REAL de 1999. Esta clasificación enumera los linfomas como entidades biológicas distintas que pueden diagnosticarse de manera fiable mediante estudio morfológico y biológico. El nuevo sistema divide a los LNH en dos Aunque es posible encontrar hasta 40 entidades distintas de linfomas no hodgkinianos, los dos subtipos más frecuentes suponen el 60 por ciento del total de los casos registrados grandes grupos: linfomas B (originados en los linfocitos B, suponen más del 85 por ciento de los linfomas) y linfomas T (originados en los linfocitos T, más raros en nuestro medio). En total, la clasificación incluye más de 40 entidades diferentes; sin embargo, los dos subtipos más frecuentes suponen el 60 por ciento de todos los casos y sólo otros 4 subtipos superan el 5 por ciento de la incidencia total (figura 2). Los otros subtipos son enfermedades poco relevantes en nuestro medio. El 60 por ciento de los linfomas se originan en los ganglios linfáticos (linfomas ganglionares) que son las estructuras más importantes en la fisiología del sistema inmunológico, pero también existen células linfoides fuera de los ganglios linfáticos; estos linfocitos emigran a diferentes órganos para cumplir diversas funciones. Cuando un linfoma se origina fuera del ganglio linfático se le denomina linfoma extraganglionar (suponen el 40 por ciento de los casos). Los órganos donde se originan con mayor frecuencia linfomas extraganglionares son el aparato digestivo (fundamentalmente en el estómago) y la piel, aunque pueden aparecer en cualquier localización de nuestro organismo. Los tipos de LNH descritos por el sistema OMS/REAL también pueden agruparse, desde un punto de vista clínico, en 4 grandes grupos, con respecto a su rapidez evolutiva, su pronóstico y posibilidad de curación: 1.- Linfomas muy agresivos (L. Linfoblástico y L. de Burkitt): son muy raros (1-2 por ciento de todos los casos), su evolución clínica es muy agresiva y pueden poner en peligro la vida del paciente en días. Por fortuna, aunque su tratamiento es el más complejo de todos los linfomas, son neoplasias curables en un buen porcentaje de casos. 2.- Linfomas Agresivos (Linfoma Difuso de células Grandes B y Linfomas T Periféricos, entre otros): son los más frecuentes (más del 50 por ciento de los casos). Sin tratamiento adecuado pueden poner en peligro la vida del paciente en pocos meses. Sin embargo, con tratamiento se pueden curar la mayoría de los casos. El linfoma difuso de células grandes B es, con mucha diferencia, el más frecuente de este grupo. 3.- Linfomas de Células del Manto: suponen en torno al 5 por ciento de todos los casos. En ocasiones se comporta como un linfoma agresivo y otras veces como un linfoma indolente. 4.- Linfomas Indolentes (linfoma folicular y linfoma linfocítico, entre otros): son el segundo grupo en frecuencia (40 por ciento de los casos). Los linfomas indolentes o de bajo grado de malignidad tienen por lo general un curso lento. Se manifiestan como enfermedades crónicas, alternando periodos de remisión con recaídas que requieren sucesivos tratamientos. Los estadios localizados pueden curarse, pero sólo suponen el 10-15 por ciento de los casos. Los estadios avanzados se han considerado, hasta hace pocos años, enfermedades incurables pero con largas supervivencias (tiempos medios superiores a los 10-15 años); reciente- contigo número 7 / noviembre 06 08 contigo>reportaje mente la aparición de nuevas modalidades terapéuticas hace posible pensar en la curación de este tipo de linfoma a corto-medio plazo. El linfoma folicular representa la mayoría de los linfomas de comportamiento indolente. La aparición de un ganglio linfático aumentado de tamaño es el síntoma más característico de un linfoma, si bien hay otros como fiebre de origen no explicado, pérdida de peso o sudor nocturno excesivo Sintomatología y pronóstico El síntoma más frecuente en una persona que padece un linfoma es la aparición de un “bulto” (adenopatía o ganglio linfático aumentado de tamaño) a nivel del cuello, las axilas o las ingles. Otros síntomas menos frecuentes son la fiebre de origen no explicado, pérdida de peso o sudoración excesiva nocturna. Sin embargo, debido a que los linfomas pueden afectar a cualquier órgano, los síntomas que señalan la presencia de la enfermedad pueden ser muy poco específicos (tos, dificultad respiratoria, dolor o distensión abdominal, etc.). El diagnóstico se establece mediante una biopsia del ganglio o del órgano afectado. Conocido el diagnóstico, el tratamiento y las posibilidades de curación dependerán de lo que denominamos “factores pronósticos”. Su estudio Figura 3: PET-TAC realizado en el estudio de extensión de un linfoma. La paciente presentaba una adenopatía única a nivel cervical derecho. En el TAC se apreció la adenopatía cervical y una dudosa adenopatía axilar derecha cuya morfología no sugería afectación por linfoma. El PET-TAC confirma que la adenopatía axilar presenta una actividad metabólica compatible con afectación por linfoma (cortesía del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Xanit Internacional, de Benalmádena). contigo oncología para el paciente y su entorno nos permitirá diseñar el tratamiento idóneo para cada paciente, optimizando las opciones de curación e intentando evitar la aparición de efectos secundarios graves debidos al tratamiento. Entre los factores pronósticos más importantes destacan: - La agresividad del linfoma, que depende del subtipo histológico. - La extensión de la enfermedad, que se determina mediante la “estadificación” o “estudio de extensión”. - Factores dependientes del paciente, como la edad y la presencia de otras enfermedades concomitantes (insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, hepatopatías, diabetes, etc.). El estudio de extensión se realiza tras el diagnóstico y tiene como finalidad conocer, con la mayor exactitud posible, la cantidad de enfermedad que presenta cada paciente. Las pruebas más importantes que se realizan en este estudio son una exhaustiva analítica de sangre y orina, una tomografía axial computadorizada (TAC) de cuellotórax-abdomen-pelvis y una biopsia de médula ósea. Además, hoy día se recomienda la realización de una tomografía por emisión de positrones (PET o PET-TAC) en la mayoría de los casos (figura 3), aunque esta prueba no es imprescindible para establecer el mejor tratamiento para cada caso. Tras el estudio de extensión conocemos el estadio de la enfermedad (localizado o extendido) (figura 4) y el pronóstico del paciente (existen índices pronósticos internacionales estandarizados para los linfomas más frecuen- 09 caso de los linfomas T, por lo que su tratamiento sigue basándose casi exclusivamente en la quimioterapia. Figura 4: Esquema representativo de los estadios clásicos de afectación en los linfomas. Los estadios I y II se consideran iniciales o localizados. Los estadios III y IV se consideran estadios avanzados. tes). En general, los pacientes con enfermedad localizada y buen pronóstico requerirán tratamientos menos intensos y duraderos que los de enfermedad avanzada o mal pronóstico. Tratamiento El tratamiento clásico de los LNH ha consistido en la administración de quimioterapia y/o radioterapia, dependiendo del tipo de linfoma y de la extensión del mismo. En la segunda mitad de la década de los 90 se iniciaron ensayos clínicos para evaluar la eficacia de los anticuerpos monoclonales en diferentes tipos de linfomas. Su aparición ha revolucionado el tratamiento de los linfomas y ha mejorado la supervivencia y aumentado las tasas de curación de la mayoría de los pacientes con linfoma. Los anticuerpos monoclonales más efectivos son los dirigidos contra el antígeno CD-20, que está presente en la mayoría de los linfocitos B (figura 1). Rituximab es el único de este tipo autorizado para tratar los linfomas B. Este medicamento se une específicamente a las células que presentan el antígeno CD- 20 y las destruye activando el sistema inmune del paciente (figura 5) o provocando la muerte directa (apoptosis) del linfocito maligno. Pero lo más importante es que rituximab potencia la eficacia del tratamiento con quimioterapia, hasta el punto de que la llamada “inmunoquimioterapia” (administración de una dosis de rituximab previa a cada ciclo de quimioterapia) es el tratamiento estándar actual para la mayoría de los linfomas B. Por desgracia, no disponemos aún de anticuerpos monoclonales tan efectivos en el CD20 Si los linfomas indolentes (folicular) se presentan de forma localizada, la administración exclusiva de radioterapia sobre las áreas ganglionares afectadas suele ser el tratamiento de elección. En los estadios avanzados o de mal pronóstico, la administración de 6-8 ciclos de inmunoquimioterapia es la terapia estándar. Dada la lenta evolución de este linfoma, en ciertas circunstancias (pacientes de edad muy avanzada o con enfermedades concomitantes muy graves y que no presenten gran carga tumoral) el tratamiento puede retrasarse hasta que se considere clínicamente necesario. En el caso de los linfomas agresivos, cuyo subtipo más frecuente es el linfoma difuso de células grandes B, el tratamiento siempre consiste en inmunoquimioterapia. En los casos localizados y de buen pronóstico basta administrar 3-4 ciclos, asociados o no a radioterapia. En los casos avanzados o de mal pronóstico suelen ser necesarios 6-8 ciclos de tratamiento. Añadir rituximab ha aumentado de forma sustancial las posibilidades de curación (más del 90 por ciento en los casos de buen pronóstico y más de 2/3 en los casos de mal pronóstico). Célula B maligna Complemento Leucocito asesino CD20 Rituximab Rituximab Figura 5: La unión de rituximab al antígeno CD-20 en la membrana del linfocito B maligno desencadena una respuesta inmunológica doble. Por un lado, se activan células citotóxicas (asesinas), y por otro, se activa el sistema del complemento. Ambos mecanismos pueden producir la muerte de la célula maligna. contigo número 7 / noviembre 06