Toxicidad O-Cl ESTRUCTURAS QUÍMICAS de PLAGUICIDAS 2,4-D Aldrin p,p’- DDE Lindano Toxicidad O-Cl ANTECEDENTES En 1940’s se comienza el uso de insecticidas organoclorados, entre otros el DDT 1955 La OMS inició el programa de erradicación del paludismo, el cual dependía considerablemente del DDT. Hasta los 1960´s se usan masivamente en el control de las plagas relacionadas con la producción de alimentos, tabaco y algodón A partir de los 1970’s queda prohibido el uso del DDT en USA y Canada, pero se sigue fabricando y exportando. Aun se emplea en algunos paises para controlar la malaria. 1995 49 paises eliminaron los usos del DDT debido a su persistencia, carcinogenicidad y bioacumulación. Además el DDT fue restringido, o permaneció sin registro en otros 29 paises. 1996 De los 130 paises participantes en el procedimiento internacional de consentimiento previo informado (PIC), que rige el comercio de productos químicos peligrosos, 20 paises permitieron la importación del DDT, la mayoría para su uso en campañas de salud pública. 1997 Por medio de la convención sobre contaminación atmosférica transfronteriza de largo alcance, 39 paises del hemisferio norte acordaron poner fin a la producción del DDT. 1998 Bajo el programa de la ONU para el medio ambiente se inician las negociaciones para la eliminación gradual y global del DDT. 2007 La eliminación gradual del DDT deberá haberse completado. Toxicidad O-Cl HECHOS HISTÓRICOS En 1945 Rachel Carson comienza a publicar datos sobre los efectos negativos de los plaguicidas químicos sobre la fauna silvestre. “DDT” 1962 Consigue publicar su obra “Primavera silenciosa” , que fue un hito histórico. Mezcla de metáfora literaria y datos científicos. Recopiló datos sobre el uso de HEPTACLOR en la lucha contra las hormigas, que consiguieron diezmar las poblaciones de codorniz y de gallopavo. El uso del DIELDRIN contra el escarabajo japonés, dejó al estado de Michigan sin cantos de aves. Junto con el ornitólogo Ch. Broley demostraron la caída de las poblaciones de águilas, con marcados descensos de los índices de fertilidad. Los hábitat y los hábitos alimenticios de las aves, unas insectívoras y otras depredadoras en los últimos eslabones de las cadenas tróficas, hacen que sean estas poblaciones de las mas afectadas por los plaguicidas químicos. El paration usado contra las orugas del algodón de Oklahoma mermaron de forma alarmante la población de halcones de la Argentina. Toxicidad O-Cl PROBLEMAS AMBIENTALES •EFECTOS ECOLÓGICOS •Interferencias con los eventos de la reproducción de los organismos situados en las zonas altas de las cadenas alimenticias, especialmente las aves que se alimentan de peces (halcones, águilas, pelícanos). • Los isómeros orto y para del DDT tienen efectos estrogénicos: compiten con el estradiol en su unión con el ER en el citosol uterino. •Las propiedades estrogénicas y de inducción de enzimas del DDT causan cambios en el metabolismo de esteroides. Altera la capacidad de las aves para movilizar Ca para la producción de una cáscara de huevo resistente. •ESPECIAL AVES •Se alimentan de peces e insectos. Acumulan organoclorados en sus reservas grasas, que movilizan en épocas de migración o de reproducción, pudiendo alcanzar concentraciones altas. Problemas especiales con la reproducción ovípara. Toxicidad O-Cl TOXICIDAD EN HUMANOS AGUDA El DDT produce temblores y descoordinación a bajas dosis y convulsiones a altas dosis afectando a los canales de Na. El Lindano y los ciclodiénicos producen convulsiones como primer signo de intoxicación, y fiebre, en su acción sobre el S.N.C.; posiblemente interrumpiendo la transmisión inhibitoria mediada por GABA. endosulfan CRÓNICA Apatía, jaqueca, cambios emocionales, depresión, confusión e irritabilidad, fundamentalmente efectos sobre la reproducción. CARCINOGENICIDAD Los organoclorados han sido muy relacionados con el linfoma de noHodgkin Toxicidad O-Cl INSECTIC LD50 oral TOXICIDAD mg/kg humanos DDT 113-180 TOXICIDAD ambiental Hígado, riñon, sistema inmune Carcinógeno, NeuroT teratógeno, disrruptor endocrino Tóxico para peces e invertebrados acuáticos, AVES Persistente y bioacumulable Dieldrin 37-87 Hígado NeuroT, carcinógeno, disrruptor endocrino Persistente y bioacumulable Endosulf an Hígado, riñón, sangre, paratiroides NeuroT, mutágeno, teratógeno, Disrruptor endocrino Persistencia variable en suelo y agua y baja en plantas Bioacumulación alta en Organ. acuáticos Hígado, riñon, páncreas, testículos NeuroT, Sis. Inmune, carcinógeno, disrruptor endocrino Persistencia alta en suelo y agua y varía en plantas Bioacumulación alta en Organ. acuáticos 18-160 Lindano 88-190 VX 6-10 Toxicidad O-Cl MECANISMOS de TOXICIDAD •NEUROTÓXICOS •Afectan al sistema nervioso a través de los canales de Na+ •EFECTOS EN MEMBRANAS •Interrumpen el transporte electrónico mitocondrial, bajando estrepitosamente el rendimiento energético del metabolismo. •DISRUPTORES ENDOCRINOS •Se comportan como disruptores endocrinos con distintas capacidades de unión a los receptores de E. •OTROS MECANISMOS •Además de alterar la función de algunos neurotransmisores en el sistema nervioso, alteran la función de las citoquinas en el sistema inmune. Son inductores biotransformadoras. enzimáticos de las E Toxicidad O-Cl POSIBILIDADES DE ALTERAR LA PRODUCCIÓN DE ATP I.- Inhibidores del metabolismo generador de NADH [H]: Piruvato Deshidrogenasa DCl-VinilCYS, p-benzoquinona aconitasa fluoroacetato II.- Inhibidores del transporte de e-: Inhibidores múltiples dinitro-anilina, herbicidas difenileter III.- Inhib. de la liberación de O2 a la C.T.E.M.: Agentes que causan isquemia y/o afectan a la Hb alcaloides, cocaina nitritos, CN- IV.- Inhibidores de la fosforilación oxidativa y desacoplantes: ATP sintasa oligomicina, DDT, clordecone Toxicidad O-Cl IV: DESACOPLANTES e IONÓFOROS, ambos disipan la fuerza H+- motriz Dinitrofenol Pentaclorofenol Hexaclorobenceno Plaguicidas fenólicos Dinitrofenoles Benzimidazoles Benzonitrilos Acrilamidas Dinitroanilidas difenileteres Toxicidad O-Cl Los herbicidas triazinas y los derivados de urea inhiben el transporte electrónico en el Fotosistema II produciendo destrucción de las membranas celulares y la muerte de la planta. Diuron diuron sobre algodón Toxicidad O-Cl Todos los plaguicidas/herbicidas que inhiben el T.E. MITOCONDRIAL afectan también al T.E. y/o fotofosforilación en los cloroplastos. Afortunadamente a la inversa no se cumple Atrazina diuron Muchos herbicidas como triazinas y diuron inhiben el transporte electrónico en el Fotosistema II, pero solo a concentraciones relativamente altas. Toxicidad O-Cl De 1940 a 1960 Fabricado por: Dow, Monsanto, Diamon Sh Co, Hercules Inc, Uniroyal Inc, Nutrition Co & Thompson COMPOSICIÓN: herbicidas y diesel Herbicidas: 2,4-D y 2,3,5-T “AUXINAS” 2,4-D: dicloro,fenoxi-acético 2,3,5-T: tricloro,fenoxi-acético Contaminación: DIOXINAS y FURANOS TCDD: tetraCl,dibenzo-dioxina TCDF: tetra-Cl,dibenzo-furano Toxicidad O-Cl En Vietnam se utilizaron PURPLE, GREEN, PINK, WHITE BLUE, SUPER-ORANGE monuron Todas contenían Herbicidas organoclorados 2,4-D y/o 2,4,5-T y DIQUAT, MONURON, DIURON, etc diuron - En Vietnam se dispersaron 72 x 106 L sobre 1.5 x 106 Ha - Se destruyeron el 14 % de los bosques - Las Dioxinas están inmersas en las cadenas alimentarias - Es necesario recuperar las tierras - Atención médica para 70 000 personas - Graves defectos congénitos en hijos de expuestos (50 000) - Leucemia linfocitaria crónica en militares - Algunos síntomas se repitieron en la 1º guerra del Golfo - Estudios muy censurados en USA. Toxicidad O-Cl ACCIDENTES con DIOXINAS 1940- Cloracné en plantas industriales de Cl-fenoles y herbicidas 1957- Se detectó 2,3,7,8-TCDD en herbicidas 1963- Intoxicación alimento avial contaminado con Cl5-fenol USA 1970’- Malformaciones y abortos en Vietnam 1968- Aceite de arroz (PCBs en calefactor) Yusho y Taiwan 1976- Escape de 2,4,5-T, afecto a 17 000 personas Seveso 1977- PCDFs y PCDDs por incineradoras (PCBs) Holanda 1982- Cl6-benceno y PCBs en aceite FORMACIÓN DE DIOXINAS Sevilla La producción industrial de compuestos organoclorados aromáticos conlleva la formación de dioxinas y furanos. Numerosos plaguicidas: insecticidas y herbicidas son organoclorados aromáticos. También numerosos disolventes orgánicos y productos de uso industrial. Los organoclorados aromáticos * Se forman a elevadas temperaturas * Son muy estables químicamente * Son persistentes en el medio ambiente Toxicidad O-Cl Exposición a DIOXINAS MECANISMO DE ACCIÓ ACCIÓN DE LAS DIOXINAS DIOXINASlibres en tejidos DIOXINAS unidas al RECEPTOR AH en tejidos ComplejoDIOXINA-RECEPTOR AH Unido al DNA Regulación génica Regulación m-RNA Síntesis de Proteínas Alteraciones Bioquímicas Respuesta Celular inmediata (estimulación del crecimiento celular) Respuesta Celular tardía (Cáncer, Teratogénesis ) Interacciones en múltiples Genes Blanco Toxicidad O-Cl INDUCCIÓN ENZIMÁTICA a través del RECEPTOR AhR Toxicidad O-Cl DIOXINAS y otros compuestos aromá aromáticos POLINUCLEARES que actú actúan como ligandos del RECEPTOR AhR TetraCl-DIBENZODIOXINA Metil-COLANTRENO PentaCl-BIFENILO Benzo α-PIRENO TetraCl-DIBENZO FURANO Β-Nafto-FLAVONA - Son muy estables químicamente - Se forman en procesos industriales a elevadas temperaturas - Tienen estructura coplanar cuando no están sustituidos en orto. - Los compuestos coplanares son los de mayor actividad TÓXICA. Son INDUCTORES de las enzimas OXIDASAS DE FUNCIÓN MIXTA dependientes del Cit P450 (CYP1A1) que son muy activas en la transformación metabólica de Xenobióticos. INDUCCIÓN ENZIMÁTICA Toxicidad O-Cl DISRUPTORES ENDOCRINOS La fecundación es una de las funciones de la capacidad reproductora de los organismos. Todos los fenómenos metabólicos relacionados con la reproducción sexual están regulados por hormonas (estrogénos y andrógenos). Los XBs organoclorados alteran esa función porque se comportan como agonistas o antagonistas del E-RECEPTOR. Toxicidad O-Cl Diagrama esquemático de los pasos por los que una hormona esteroidea puede ser sensible a la disrupcion por XBs ambientales: 1.- Las H esteroideas (EA) tales como E2, tetosterona, y progesterona se sintetizan en las gónadas. Inhibidores de las enzimas Cit P450, incluyendo plaguicidas y drogas, actúan a ese nivel. 2.- Las hormonas son secretadas a la sangre, donde están libres o unidas a SHBG, y están disponibles para las células. El grado de unión está mediado por varios factores, pero la H es capaz de liberarse de SHBG a una velocidad dependiente de su afinidad en la unión. Los XBs pueden alterar los niveles de SHBG, se ha comprobado que algunas H sintéticas no se unen a SHBG como las H naturales, dejándolas mas disponibles para las células blanco y para el metabolismo hepático. 3.- Las H esteroideas difunden dentro de la célula. 4.- Las H difunden en la región perinuclear, donde son localizados por los R libres. Toxicidad O-Cl 5.- La H se une al receptor. Muchos XBs pueden unirse a ER o a AR. 6.- El receptor R, unido a una H natural o sintética, sufre un cambio conformacional, exponiendo lugares de unión de la proteina y formando homodímeros. A veces la sustancia secretada en sangre es una preH que es transformada en la célula, a H activa. La tetosterona es transformada en algunos tejidos por la aromatasa a E2, mientras que en otros, la 5a-reductasa la transforma a DHT. En músculo la T es una H activa. Algunos EDCs inhiben la activación de la preH en el tejido blanco. 7.- Los homodímeros acumulan factores transcripcionales (tf), formando un complejo de transcripción, que se une a una secuencia específica sobre el DNA de los genes dependientes de la H, conocidos como elementos de respuesta a la H (HRE). El complejo transcripcional inicia la síntesis del mRNA. Algunas antiH interfieren con la unión al DNA. 8.- El mRNA es transportado fuera del núcleo al citoplasma. 9.- Con los AA transportados por sus tRNAs y los ribosomas se sintetizan las proteinas desde el molde del mRNA. Toxicidad O-Cl 10.- La proteina, un marcador de la acción endocrina, puede ser una E, una H o un factor de crecimiento (citoquina), o un componente estructural de la célula. Un ejemplo de una H marcadora es la vitelogenina, una proteina sensible a estrógenos producida por los vertebrados ovíparos. 11.- En algunos casos, los XBs interrumpen la función endocrina por alteraciones en la función hepática, incrementando o decreciendo el metabolismo de la H, así como los niveles en suero. Por ejemplo, algunos PCBs estimulan el metabolismo de T4, reduciendo dramáticamente los niveles de T4 en suero. Varios plaguicidas han mostrado capacidad de estimular el hígado y reducir los niveles de H esteroideas en suero.