OPTOMETRÍA IMAGEN ÓPTICA • PERIODISMO CON VISIÓN PTOSIS PALPEBRAL, DIPLOPÍA EN MIS PACIENTES: ¿MIASTENIA GRAVIS? Dr. Ricardo Bahena Trujillo Profesor investigador del IPN, CICS Unidad Milpa Alta D urante el examen visual que practicamos cotidianamente tenemos la oportunidad de encontrar diversos elementos clínicos propios de la refracción, de la visión binocular, de la patología ocular entre otros. Empero, es probable que algunos datos vitales los pasemos por alto o nos empeñemos en atenderlos aisladamente, por esquemas mentales rígidos o por no ser área de nuestra competencia. La debilidad muscular grave o mas propiamente Miastenia Gravis, es una enfermedad autoinmune de la unión neuromuscular que es de difícil diagnóstico; entre otras cosas se manifiesta por parálisis de músculos craneales como los oculares o bién el elevador del párpado superior y diplopía, esto al inicio de la enfermedad y en la mayoría de los pacientes. Los profesionistas tenemos la responsabilidad de brindar el mejor servicio de salud visual a nuestros pacientes mucho más allá del 20/20 y de la Rx. Descartar esta enfermedad significa mejorar la calidad de vida de las personas que acuden con nosotros y nos brinda la posibilidad de iniciar un trabajo multidisciplinario con otros profesionistas de la salud. Historia En muchas enfermedades el origen es la interrupción de la transmisión química entre la neurona y su célula blanco. Por ello la neurotransmisión está asociada con diversas patologías. La miastenia gravis es un ejemplo, pues es la enfermedad de la transmisión neuroquímica en la sinapsis neuro-muscular de mayor prevalencia y la más estudiada. La mistenia gravis es una enfermedad auto- 10 IMAGEN ÓPTICA • AÑO 7 • VOL. 7 • NOV-DIC • MÉXICO 2005 inmune en la que se producen anticuerpos (ab) contra el receptor de nicotínico. Estos ab interfieren con la transmisión sináptica al reducir el número de receptores funcionales o bien impidiendo la interacción de la acetilcolina (ACh) con sus receptores. Debido a que la ACh es el neurotransmisor de la unión neuromuscular, los músculos esqueléticos se debilitan. Dicha debilidad tiene 4 características: 1.- Afecta músculos craneales Párpados Oculares Orofaríngeos De las extremidades 2.-La severidad del debilitamiento muscular varía en el curso del día, entre uno y otro día o en periodos prolongados. Existe mejoría cuando el paciente reposa. 3.-No existen signos convencionales que indiquen que el músculo está deprivado de su inervación. 4.-El debilitamiento muscular es revertido rápidamente con fármacos que inhiben a la acetilcolinesterasa, enzima que degrada la acetilcolina. El primer reporte documentado de miastenia gravis (MG) lo realizó Samuel Wilks en 1877; 30 años más tarde los neurofisiólogos describen las características clínicas de la enfermedad. En un principio las enfermedades se definían por las lesiones observadas por microscopía, sin embargo en la MG las estructuras cerebrales y músculos aparecían intactos en la auptosia, por lo que la enfermedad se consideró un desorden funcional. En la década iniciada en 1930 ocurrieron 2 eventos importantes: A) El equipo de investigadores comandados por Henry Dale demostró que la transmisión en la unión neuromuscular estaba mediada por acetilcolina. B) Mary Walter encontró que la fisostigmina y neostigmina revertían los síntomas de la enfermedad. Ambos fármacos son inhibidores de la enzima que degrada a la acetilcolina (acetilcolinesterasa) para terminar el efecto del neurotransmisor. Estos descubrimientos identificaron a la miastenia gravis como una enfermedad debida a fallas en la transmisión neuromuscular. Entre 1945 y 1960 McGhee Harvey mostró que la actividad eléctrica de los nervios motores de pacientes con MG era similar a la evocada por curare (d-tubocurarina). Este fármaco bloquea los receptores de ACh y su efecto es revertido por neostigmina. Más tarde el síndrome fue identificado y se indicó que 1 de cada 7 adultos con MG desarrollan tiomas (tumor benigno en el timo). Ya en 1939 se reportó que los pacientes mejoraban por remoción del tioma. Basado en estos hallazgos, el grupo de Blalock y Harvey encontraron que la remoción del timo reducía los síntomas, siendo ahora éste uno de los procedimientos normales en la terapia. Con base en lo anterior John Simpson sugirió (1960) que la MG es un desorden inmunológico, además de estar asociado a otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. La explicación moderna de la enfermedad continúa por otra ruta; en Taiwan mucha de la población sufría por las mordeduras de las serpientes. Un grupo de investigadores aisló y purificó el compuesto químico importante del veneno: una toxina denominada bungarotoxina. Con este compuesto realizaron una serie de estudios para descubrir qué elementos moleculares en el organismo eran principalmente afectados. En 1971 un importante grupo de investigadores, entre ellos el mexicano Ricardo Miledi, aislaron a las moléculas afectadas: los receptores para la acetilcolina. Para la década de los 70’s, utilizando mar- cadores radiactivos contra los receptores de la ACh, se encontró que los pacientes con MG tenían menor cantidad de receptores para ACh que las personas sanas (Fambrough y Drachman). Para comprobar si la MG era una autoinmune se indujo la formación de anticuerpos contra los receptores de ACh en conejos, encontrando que la generación de estos ab se acompañó del inicio de los síntomas de la miastenia, datos que eran revertidos por inhibidores de colinesterasas. OPTOMETRÍA IMAGEN ÓPTICA • PERIODISMO CON VISIÓN Neurotransmisión Para comprender la fisiopatología de la miastenia gravis es importante mencionar la transmisión sináptica. Las neuronas se distinguen de las demás células porque pueden conducir señales bioeléctricas a grandes distancias, poseen conexiones intercelulares específicas con otras células nerviosas e inervan tejidos como el muscular y el glandular. Las conexiones que establezca con otras células nerviosas determinan la información que una neurona puede recibir y en consecuencia su respuesta. Las sinapsis son el punto nodal de la información en el SNC, ya que es en este sitio donde se controla el flujo de información. Las células se comunican entre ellas, las neuronas lo hacen mediante señales químicas principalmente. Los mensajes, que son llevados por los neurotransmisores, básicamente son dos: excitación e inhibición. Las neuronas establecen conexiones con otras células mediante las sinapsis, constituidas por 3 elementos: 1)Célula presináptica 2)Espacio o hiato sináptico 3)Célula postsináptica El elemento postsináptico puede ser: a) Otra célula nerviosa b)Célula glandular c) Célula muscular Cuando se establece una sinapsis neurona – célula muscular se denomina unión neuromuscular. Las sinapsis químicas tienen una zona de contacto especializada característica que ha sido identificada como el sitio funcional de IMAGEN ÓPTICA • AÑO 7 • VOL. 7 • NOV-DIC • MÉXICO 2005 11 OPTOMETRÍA 12 IMAGEN ÓPTICA • PERIODISMO CON VISIÓN comunicación interneuronal. Esta zona especializada posee elementos que la distinguen. Las vesículas sinápticas que contienen a los neurotransmisores así como una zona electrodensa denominada zona activa se encuentran en la terminal presináptica, la cual se encuentra separada de la membrana postsináptica por un espacio de 30-50 nm. En la membrana postsináptica se encuentran los receptores para el neurotransmisor cuya activación genera los efectos funcionales. El neurotransmisor es liberado de la terminal sináptica por un proceso denominado exocitosis en el que las vesículas sinápticas se fusionan con la membrana presináptica. Para mantener la fidelidad espacial y temporal de la transferencia de la información, la liberación del neurotransmisor en la sinapsis debe ocurrir en un período de tiempo menor a un milisegundo, probablemente en 200 μs. Los transmisores químicos (hormonas y neurotransmisores) y la gran mayoría de las drogas producen su efecto biológico por interacción con receptores moleculares presentes en las células blanco. Actualmente, los receptores se definen como moléculas o arreglos moleculares que pueden reconocer selectivamente a un ligando (agonista o antagonista) y ser activados por el ligando con eficacia intrínseca (agonista) para iniciar un evento celular. Los eventos importantes en la Neurotransmisión son: 1.- En la neurona presináptica Recepción de señales Integración Propagación de impulso eléctrico Liberación del NT en la terminal sináptica 2.-En el elemento postináptico Acción del neurotransmisor, por lo general a través de receptores moleculares específicos que reconocen al neurotransmisor. Fin de la acción del NT, mediante enzimas que lo degradan o moléculas que lo reincorporan a la neurona presináptica Es precisamente la acción del neurotransmisor la que está bloqueada en la miastenia gravis debido a que existen anticuerpos contra IMAGEN ÓPTICA • AÑO 7 • VOL. 7 • NOV-DIC • MÉXICO 2005 los receptores para la ACh, que al no estar en cantidad (concentración) adecuada no pueden mediar el efecto fisiológico normal. Por ello, algunas de las estrategias de tratamiento son A) farmacológica: aumentar el tiempo de acción del neurotransmisor, eliminando las enzimas que lo degradan (colinesterasas). B) Eliminando el componente inmunológico, removiendo el timo, fuente de anticuerpos. Epidemiología La prevalencia de la MG es de aproximadamente de 15 casos por cada 1000.000 habitantes. Las mujeres están afectadas 2 veces más que los hombres. La incidencia anual varía, pero se reconocen dos picos, uno se asocia con mujeres en la segunda o tercera décadas de la vida y el otro con varones de más de 60 años. La enfermedad ocurre 50 por ciento más en mujeres que en hombres. La edad promedio de inicio es de 28 años en las mujeres y 42 en los varones. Puede desarrollarse también en niños. Sólo se altera el sistema motor. Pacientes con miastenia gravis 5% Padecimientos autoinmunes sistémicos. 15% Presenta otros autoanticuerpos,. 75% Tiene alteraciones en timo. 5% Puede tener historia familiar de otra enfermedad autoinmune. El embarazo tiene un efecto variable, pero en la mayoría de los pacientes la debilidad aumenta en el periodo posparto. Alrededor del 12% de los niños que nacen de madres con MG desarrollan la enfermedad neonatal temporal como resultado de la transferencia placentaria de anticuerpos anti-RAC circulantes (RAC: receptores de la acetilcolina). Desarrollan debilidad, OPTOMETRÍA IMAGEN ÓPTICA • PERIODISMO CON VISIÓN trastornos para alimentarse, problemas respiratorios, llanto débil y debilidad facial en las primeras horas después de nacidos. La condición dura hasta 3 semanas, coincidiendo con la vida media de la IgG. Hallazgos clínicos y síntomas La MG afecta a todas las razas, ambos sexos y se presenta en todas las edades. No es hereditaria ni contagiosa. Puede ocurrir que más de un miembro de la misma familia padezca la enfermedad. El 70% de los pacientes presentan ptosis y diplopía mientras que 9 de cada 10 casos tienen dichos hallazgos clínicos. La ptosis puede ser uni o bilateral, simétrica o asimétrica y generalmente es más evidente a medida que el día avanza. La diplopía también se modifica según la hora del día y puede ser vertical u horizontal. Puede presentarse de forma intermitente. Los extensores del cuello suelen ser débiles y la cabeza cae. La debilidad de los músculos facial y bulbar puede ocasionar una mueca cuando el paciente intenta sonreir, lenguaje nasal, disártrico, disfónico y de bajo volumen, y disfagia, que puede ocasionar reflujo y ahogamiento. Los pacientes presentan dificultad para subir las escaleras, levantarse de una silla baja, correr, peinarse e incorporarse o voltearse en la cama. La mayoría de las miopatías afectan 14 IMAGEN ÓPTICA • AÑO 7 • VOL. 7 • NOV-DIC • MÉXICO 2005 sólo a los músculos esqueléticos, pero pueden alterarse también el músculo liso y el cardiaco. La debilidad muscular en MG aumenta con la actividad y mejora luego de periodos de reposo. Los músculos comprometidos varían significativamente de un paciente a otro. El cuadro puede estar limitado a los músculos extraoculares y párpados. Esta forma de MG se denomina MG ocular. Las formas más severas de la enfermedad afectan a casi todos los grupos musculares, incluyendo a aquellos involucrados en la respiración. El grado y distribución de la debilidad muscular varía entre estos dos extremos. Cuando la debilidad es de grado severo y compromete a la respiración el paciente debe ser hospitalizado. Diagnóstico Existen muchas enfermedades que causan debilidad. Por esta razón, mas allá de una completa evaluación clínica y neurológica, existen tests que son de gran utilidad para el diagnóstico de la MG. Tests sanguíneos para la detección de anticuerpos anormales si estos están presentes. Estudios electromiográficos (EMG) ayudan al diagnóstico de la enfermedad si el patrón característico se encuentra presente. El test de Edrofonio (Tensilon) se realiza inyectando esta droga en forma endovenosa. El mejoramiento del cuadro clínico luego de la misma ayuda a corroborar el diagnóstico de MG. Muchas veces estas pruebas son negativas o dudosas en pacientes en los que su historia y cuadro clínico son compatibles con MG. Los hallazgos clínicos positivos probablemente tengan mayor peso diagnóstico que los tests confirmatorios negativos. El examen clínico debe enfocarse a evaluar los datos musculares y excluir enfermedades que pueden presentarse con síntomas y signos miopáticos como los síndromes de neurona motora, las neuropatías motoras y las enfermedades psicógenas. Se requiere una historia familiar completa y el examen de los familiares para excluir un padecimiento hereditario Un tip importante es que si se presenta ptosis y diplopía que fluctuen y que se tengan datos de paresias nueromotoras que NO se ajusten a los datos convencionales se considera sospecha OPTOMETRÍA IMAGEN ÓPTICA • PERIODISMO CON VISIÓN de miastenia gravis. Además un crecimiento del timo en personas de 40 años o más también es motivo de análisis. Tratamiento No se conoce cura para la MG, pero existen tratamientos efectivos que le permite a los pacientes (no a todos) llevar una vida plena. Los tratamientos comunes son medicaciones, timectomia y plasmaferesis. Mejoría y remisiones espontáneas pueden ocurrir sin terapia específica. El tratamiento con drogas es el más usado en MG. Los agentes anticolinesterasa permiten que la acetilcolina permanezca mayor tiempo en la unión neuromuscular para que el mayor número de receptores disponibles puedan ser activados. Los corticoesteroides y los agentes inmunosupresores son de utilidad para suprimir la actividad anormal del sistema inmune que ocurre en MG. Inmunoglobulinas endovenosas son usadas para afectar la función o la producción anormal de anticuerpos. La remoción quirúrgica del timo es otro de los tratamientos usados en MG. Esta glándula que se encuentra detrás del esternón es una parte importante del sistema inmune. Cuando existe la presencia de un tumor en el timo este procedimiento debe realizarse siempre debido al riesgo de malignidad del mismo. La timectomia frecuentemente disminuye la severidad de la MG luego de varios meses. En algunos pacientes la debilidad desaparece completamente. Esto se llama remisión. El grado de beneficio de la timectomía varía de paciente en paciente. Plasmaferesis o remoción de los anticuerpos anormales de la sangre. La mejoría en el cuadro clínico es rápida, pero de vida corta, ya que la producción de anticuerpos anormales continua. Este tratamiento es útil en cuadros de debilidad severa o previo a cirugías. Las decisiones terapéuticas se basan en el conocimiento de la historia natural de la MG en cada paciente y en la respuesta de éste a las distintas formas de terapia. El objetivo del tratamiento se plantea de acuerdo a la severidad de la MG, la edad y el sexo del paciente y del grado de compromiso. La mayoría de las miopatías son incapacitantes o catastróficas si no se tratan. Por lo tanto, el diagnóstico debe establecerse con rapidez para iniciar un tratamiento temprano. Para los pacientes con trastornos intratables es indispensable administrar tratamiento de apoyo, rehabilitación y consejo genético. Bibliografía Myasthenia Gravis Foundation of America, Inc. 2001 Bahena Trujillo Ricardo. Mecanismos celulares que participan en la modulación por receptores D1 en la liberación del ácido aminobutírico (GABA) inducida por despolarización en sinaptosomas de la sustancia negra reticulada (SNr) de la rata. Tesis de doctorado. CINVESTAV IPN 2004. Bahena Trujillo Ricardo, Flores Gonzalo y Arias-Montaño José A. Dopamina: síntesis, liberación y receptores en el Sistema Nervioso Central. Rev Biomed 2000; 11:3960. Ciafaloni E, Massey JM, tucker-Lipscomb B, et al: Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an open-label pilot study. Neurology 56:97, 2001 [PMID 11148243]. 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