marcado de formas de dosificacion de rapida desintegracion.

19
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
11 Número de publicación: 2 218 686
51 Int. Cl. : A61K 9/20
7
ESPAÑA
12
TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA
T3
86 Número de solicitud europea: 97928185 .4
86 Fecha de presentación: 10.06.1997
87 Número de publicación de la solicitud: 0910346
87 Fecha de publicación de la solicitud: 28.04.1999
54 Título: Marcado de formas de dosificación de rápida desintegración.
30 Prioridad: 17.06.1996 US 20274 P
73 Titular/es: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.
Turnhoutseweg 30
2340 Beerse, BE
45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
72 Inventor/es: Posage, Gary, W.
16.11.2004
45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel
ES 2 218 686 T3
16.11.2004
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
1
ES 2 218 686 T3
DESCRIPCIÓN
Marcado de formas de dosificación de rápida desintegración.
La invención actual está relacionada con un método para marcar la superficie de formas de dosificación
sólidas de rápida desintegración que comprenden una
red porosa, no comprimida, de materiales formadores
de matriz elaborada mediante un proceso que incluye
un paso de liofilización o un paso de disolución en estado sólido de una mezcla congelada de un disolvente
con materiales formadores de matriz, que se caracteriza porque las marcas y/o caracteres legibles se aplican
a la superficie de dichas formas de dosificación sólidas de rápida desintegración mediante grabado con
láser o impresión con chorro de tinta.
La invención actual también está relacionada con
una forma de dosificación sólida de rápida desintegración con marcas legibles que se pueden obtener
mediante la impresión con chorro de tinta de una red
porosa, no comprimida, de materiales formadores de
matriz elaborada mediante un proceso que incluye un
paso de liofilización o un paso de disolución en estado
sólido de una mezcla congelada de un disolvente con
materiales formadores de matriz.
Se conocen formas de dosificación sólidas de rápida desintegración cargadas con una cantidad predeterminada de un principio activo a partir de GB-A1.548.022 (US-4.305.502). Estas formas de dosificación sólidas contienen una red porosa de un material
matricial portador de un principio activo, el material
matricial consiste en un excipiente soluble en agua o
dispersable en agua. Las formas de dosificación sólidas se preparan por deshidratación por congelación o
liofilización del disolvente de una solución o suspensión congelada del material matricial y el principio
activo.
Se han concebido diversas mejoras para preparar formas de dosificación por liofilización. Los documentos GB-A- 2.111.423 y US-4.371.516 divulgan dichos métodos para preparar formas de dosificación sólidas que se desintegran rápidamente en agua
y en las cuales una red de material matricial contiene
una cantidad predeterminada de un principio activo,
en particular un fármaco. Existen muchas aplicaciones para dichas formas de dosificación, en especial
cuando se desea administrar, dispensar o utilizar de
otra manera un principio activo en cantidades unitarias predeterminadas. Por ejemplo, ciertos principios
activos que se usan en forma de solución o suspensión, pero que son difíciles o peligrosos de transportar o almacenar en dicha forma, se pueden transformar en una forma sólida que el usuario puede agregar
a un medio acuoso para producir la solución o dispersión deseada que contenga una cantidad predeterminada de principio activo. Además, el principio activo
puede ser un reactivo que se tiene que agregar a una
cantidad conocida de un líquido acuoso para producir
una preparación líquida estandarizada, la que posteriormente se puede utilizar, por ejemplo, en análisis
químicos. Además, el principio activo puede ser un
compuesto de diagnóstico que se tiene que agregar a
una muestra biológica (p. ej. sangre u orina) y de este modo permitir la determinación de la cantidad de
un constituyente en particular presente en la muestra.
Preferentemente, sin embargo, el principio activo es
un fármaco para uso humano o veterinario. Las formas de dosificación de medicamentos sólidas de rápi2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2
da disolución son particularmente adecuadas para la
administración por vía oral. Cuando se las administra
oralmente en general se desintegran rápidamente en la
boca (p. ej. en uno o dos segundos) y así la forma de
dosificación es un medio muy ventajoso para administrar medicamentos a los seres humanos y los animales. Dichas formas de dosificación se pueden utilizar como alternativas de los comprimidos, píldoras o
cápsulas convencionales, especialmente en pacientes,
humanos al igual que animales, que tienen dificultad
para tragar estas formas de dosificación convencionales.
El documento US-4.642.903 enseña un procedimiento para preparar una forma de dosificación en espuma deshidratada por congelación utilizando técnicas convencionales de liofilización que produce formas de dosificación farmacéutica de rápida disolución.
WO-93/23017 aborda un problema intrínseco a
los métodos convencionales de liofilización, concretamente la falta de porosidad uniforme en el producto liofilizado, Una porosidad uniforme es crítica en
un producto liofilizado para cargar posteriormente un
placebo o forma de dosificación sin cargar con un
principio activo. El documento WO-93/23017 se ocupa de un método para producir una forma de dosificación que evita el agrietamiento y la retrofusión, que
tiene una resistencia mecánica y porosidad adecuadas
y muestra una rápida velocidad de disolución.
Otros métodos para la preparación de formas de
dosificación sólidas que se desintegran rápidamente en la boca, en concreto técnicas de disolución en
estado sólido se divulgan en US-5.039.540, US-A5.215.756, US-A-5.330.764 y US-5.298.261.
Las formas de dosificación sólidas como las provistas por la técnica previa se utilizan para suministrar cantidades predeterminadas de principios activos.
Dado que la administración de tales productos implica muchos riesgos, es necesario conferirles una identidad. Entre dichos riesgos se encuentran, por ejemplo, errores en la administración de medicamentos por
parte de los médicos, los farmacéuticos o por parte de
los usuarios finales, los pacientes. Varias autoridades
reguladoras han emitido reglamentos que exigen que
todas las formas de dosificación sólidas de uso oral
lleven un código que identifique al producto y al titular de la autorización de fabricación.
Además de utilizar distintos colores y formas de
dosificación, este problema se puede solucionar satisfactoriamente en las formas de dosificación sólidas
clásicas como los comprimidos y cápsulas, mediante impresión. Habitualmente, se imprime una marca o
texto sobre la superficie de la forma de dosificación,
por ej. el logo o nombre de la empresa, el nombre del
producto, la marca registrada o un número que indique la cantidad de principio activo en la forma de dosificación. Una solución alternativa que se puede aplicar a los comprimidos consiste en huecograbar la superficie de éstos con un punzón de compresión o por
un procedimiento de incisión o grabado. Los huecograbados se pueden resaltar llenándolos con una sustancia ópticamente anisotrópica (p.ej. EP-0.060.023
y EP-0.096.982), llenándolos en seco con un material de diferente color (EP-0.088.556) o llenándolos
en húmedo con un material que tiene un color diferente (EP-0.501.553).
El uso de colores distintos y de distintas formas
de dosificación se aplica también sin duda a las for-
3
ES 2 218 686 T3
mas de dosificación sólidas de rápida desintegración
que contienen una red porosa, no comprimida, de materiales formadores de matriz. Hasta ahora, no obstante, no se han ofrecido soluciones para marcar tales formas de dosificación con impresiones o huecograbados. La fuerza mecánica reducida, en particular
la naturaleza compresible de dichas formas de dosificación, en comparación con los comprimidos convencionales, ha impedido la aplicación de las técnicas
anteriores de impresión o huecograbado. Dichas técnicas se basan en el contacto físico y la presión entre
la forma de dosificación y la matriz de impresión o
estampado para transferir la marca al comprimido.
Actualmente, se ha ideado un método para marcar
la superficie de formas de dosificación sólidas de rápida desintegración que contienen una red porosa, no
comprimida, de materiales formadores de matriz, en
la que el problema precedente se soluciona aplicando
marcas y/o caracteres legibles a la superficie de dichas formas de dosificación sólidas de rápida desintegración utilizando técnicas de marcado que no exigen
contacto.
La invención actual proporciona dos de dichos
métodos de marcado que no exigen contacto, a saber
grabado con láser o impresión con chorro de tinta.
De acuerdo con el primer método se usa un láser
para grabar marcas y/o caracteres en la superficie de la
forma de dosificación vaporizando una porción poco
profunda y estrecha de la superficie. A fin de que las
marcas y/o los caracteres sean legibles es suficiente
con crear una sombra en la depresión que deja el haz
de luz láser incidente. Puesto que los haces de luz láser tienen habitualmente una muy pequeña divergencia de haz, en general en el orden de unos pocos miliradianes, el ancho de la depresión en la superficie de
la forma de dosificación sólida puede ser verdaderamente estrecho. En estas circunstancias, incluso una
depresión muy poco profunda proyectará una sombra visible. Lo más importante, dado que las formas
de dosificación sólidas de rápida disolución contienen
una red porosa de materiales formadores de matriz, es
que se debe vaporizar muy poco material para alcanzar el objetivo deseado. Esta es una práctica de gran
valor por diversas razones. En primer lugar, puesto
que la energía necesaria para vaporizar materiales sólidos es proporcional a la cantidad de dicho material,
se necesitará muy poca energía en el proceso de vaporización. En efecto, esto significa que cada forma de
dosificación tendrá que ser irradiada sólo durante muy
poco tiempo, o a la inversa, que se pueden grabar una
gran cantidad de formas de dosificación por unidad
de tiempo. Esta característica de alto rendimiento es
de vital importancia para que el método de marcado
sea viable desde el punto de vista industrial. En segundo término, la cantidad de material eliminado de
la forma de dosificación sólida, en particular la cantidad de principio activo que se elimina de la misma,
es tan pequeña en relación con la cantidad total de la
forma de dosificación que se puede despreciar. Finalmente, el método que utiliza el láser tiene la ventaja
adicional de no introducir ningún material nuevo en
la forma de dosificación, lo que es una ventaja obvia
en las aplicaciones farmacéuticas.
Un primer método para grabar las marcas y/o caracteres en la superficie de la forma de dosificación
consiste en hacer pasar el haz de luz láser a través de
una máscara o plantilla, preferentemente de metal, en
la que se cortó previamente la información deseada.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4
El haz de luz láser forma una imagen de la máscara y
entonces se dirige sobre la parte de la superficie de la
forma de dosificación sólida que se va a marcar. Los
láseres adecuados son los que han sido diseñados para aplicaciones de marcado industrial y los que producen pulsos de energía lumínica potentes y cortos,
preferentemente en el intervalo infrarrojo (λ = 1µm 1 mm), p. ej. láseres de dióxido de carbono (λ = 10,6
µm), láseres de helio-neón (λ = 3,39 µm) y similar.
Preferentemente los láseres pulsados se utilizan a baja
energía de pulso (unos pocos julios) y alta frecuencia
de repetición (p. ej. 20 Hz) a fin de alcanzar una alta
velocidad de marcado, viable desde el punto de vista
industrial (p. ej. 1.200 marcas/min).
Una alternativa consiste en hacer pasar una forma
de dosificación sólida por delante de una diversidad
de haces de luz láser pulsados dispuestos a lo largo
de una única fila creando de este modo patrones de
matrices de puntos en la superficie de la forma de dosificación sólida.
Un tercer método para grabar marcas y/o caracteres en la superficie de la forma de dosificación consiste en barrer la superficie de la forma de dosificación
con un haz de luz láser utilizando espejos controlados
por ordenador que rotan rápidamente. En este método,
se utiliza preferentemente un láser YAG (itrio aluminio granate) o de dióxido de carbono de onda continua
para grabar la información de código del producto en
la superficie de la forma de dosificación sólida.
La porción vaporizada de la superficie comprende materiales formadores de matriz degradados que
se eliminan convenientemente por succión utilizando
dispositivos conocidos en la técnica.
De acuerdo con el segundo método se puede usar
una impresora de chorro de tinta para imprimir marcas y/o caracteres sobre la superficie de la forma de
dosificación salpicando gotitas de una tinta sobre dicha superficie. Según el conocimiento del inventor,
hasta el momento los métodos de las técnicas anteriores de impresión con chorro de tinta se han aplicado
exclusivamente para marcar artículos que son prácticamente impermeables a la tinta. Sorprendentemente,
se ha probado que es perfectamente posible extender
la tecnología de la impresión con chorro de tinta a formas de dosificación sólidas muy porosas.
La tinta usada para marcar formas de dosificación
se debe suspender o disolver en un excipiente líquido,
volátil, como agua, alcohol o mezclas de éstos. Las
tintas a base de agua de los chorros de tinta pueden
contener entre 70% y 90% de agua dependiendo de la
naturaleza de la tinta. Debido al pequeño tamaño de
la gotita, el disolvente se evapora rápidamente y no
afecta a la estructura de la forma de dosificación sólida. La tinta puede ser comestible o no comestible,
dependiendo del uso final de la forma de dosificación.
En caso de que la forma de dosificación contenga un
fármaco para uso humano o veterinario, obviamente
sólo se pueden usar en el método que nos ocupa para marcado de la forma de dosificación mediante una
impresora de chorro de tinta, tintas comestibles aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Los métodos antes mencionados son particularmente útiles cuando la forma de dosificación está cargada con un principio activo y tiene forma de comprimido. Los métodos son muy particularmente adecuados cuando el principio activo es un fármaco para
uso humano o veterinario y la forma de dosificación
sólida de rápida desintegración es un comprimido far3
5
ES 2 218 686 T3
macéutico para administración oral.
La forma de dosificación consta de una red porosa
de materiales formadores de matriz:
i) un gel hidratable o material que forma espuma,
soluble en agua,
ii) un endurecedor para el gel o material que forma
espuma, y opcionalmente
iii) uno o más aminoácidos.
Las formas de dosificación sólidas se preparan
mediante liofilización o mediante una técnica de disolución en estado sólido de una mezcla congelada de
un disolvente con materiales formadores de matriz.
Estas mezclas pueden estar en una diversidad de formas tales como soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones y espumas. Los técnicos de la profesión conocerán métodos aceptables para preparar cada una de ellas.
El agua es el disolvente preferentemente empleado en la preparación que se somete a congelación y
desolvatación. También se puede usar si se desea un
codisolvente adicional (como un alcohol) para mejorar la solubilidad, dispersabilidad o humectabilidad de
cualquiera de los ingredientes de la preparación.
El gel hidratable o materiales que forman espuma
solubles en agua adecuados incluyen, materiales proteínicos como gelatina, gelatina A, gelatina B, gelatina líquida, gelatina líquida modificada, derivados de
la gelatina, albúmina, proteína de fibra de soja, proteínas de semilla de trigo y psyllium, proteína de patata, papaína; fosfolípidos como coacervato, lecitina de
huevo o lecitina; gomas como la goma acacia, goma
guar, agar, goma de algarrobo, goma de xantano y de
tragacanto; polisacáridos como alginatos (ácido polimanurónico), quitosan, carrageninas, dextranos, dextrinas, maltrinas (maltodextrinas), pectinas (ácido poligalacturónico), celulosa microcristalina, sólidos de
jarabe de maíz, harina de konjac, harina de arroz, gluten de trigo; polímeros sintéticos como polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, glicolato de almidón sódico, hidroxietilcelulosa; y complejos polipéptido/proteína o polisacárido como complejos gelatina-acacia, cada uno solo o en combinación.
Entre los endurecedores adecuados se incluyen
monosacáridos, oligosacáridos y polisacáridos lineales y cíclicos, p. ej. manitol, xilitol, sorbitol, dextrosa,
fructosa, sacarosa, lactosa, maltosa, galactosa, trehalosa; azúcares cíclicos como ciclodextrinas, p. ej. beta-ciclodextrina y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina;
dextrano, dextrina; y además se incluyen sustancias
inorgánicas como fosfato de sodio, cloruro de sodio,
silicatos de magnesio y aluminio, trisilicato de magnesio, arcillas naturales o una combinación de éstos.
El endurecedor preferido es el manitol.
Los aminoácidos adecuados tienen entre 2 y 12
átomos de carbono, p. ej. glicina, L-alanina, ácido
L-aspártico, ácido L-glutámico, L-hidroxiprolina, Lisoleucina, L-leucina, L-fenilalanina, o una combinación de éstos. El aminoácido preferido es la glicina.
Las formas de dosificación que contienen glicina como uno de los componentes formadores de matriz tienen varias ventajas: rápida disolución y desintegración en medios acuosos, sabor y sensación bucal agradables, valor nutricional, bajo contenido calórico y no
producen caries. Es de particular importancia el hecho
de que estas formas de dosificación se pueden producir con un agrietamiento o retrofusión mínimos y que
tienen una porosidad uniforme y una adecuada solidez
para la manipulación, es decir resistencia a la desinte4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6
gración o formación de grumos en las condiciones de
fabricación y manipulación habituales. Estas últimas
características contribuyen a la viabilidad de los procesos posteriores a la carga de los principios activos
en placebos o formas de dosificación sin cargar.
Los agentes formadores de matriz preferidos incluyen gelatinas, pectinas (no hidrolizadas, parcialmente hidrolizadas o hidrolizadas), glicina y manitol
de calidad farmacéutica. Una combinación de agentes formadores de matriz que se prefiere en particular
consta de gelatina, glicina y manitol.
Los porcentajes y relaciones mencionados en los
párrafos siguientes están todos expresados en peso.
La solución o dispersión de materiales para preparar la matriz puede contener entre 0,1% y 15% en peso
de gel o material que forma espuma, en particular entre 1% y 5%, mejor si es entre 1,2% y 3%. Además
puede contener entre 0,5% y 10%, en particular entre 0,8% y 2,5% en peso de aminoácido y entre 0,5%
y 10%, en particular entre 1% y 4% de endurecedor,
siendo lo que resta disolvente y componentes secundarios como los que se mencionan más adelante.
Las relaciones entre estos materiales pueden variar dentro de ciertos intervalos. En particular el peso
expresado como relación en peso de la cantidad total
de aminoácidos con respecto a la cantidad de gel hidratable o material que forma espuma soluble en agua
se encuentra entre 1 : 1 y 1 : 3. Una relación que se
prefiere es 1,5 : 1. El peso expresado como relación
en peso de la cantidad de gel hidratable o material que
forma espuma soluble en agua con respecto al endurecedor se encuentra entre 2 : 1 y 1 : 2. Una relación
que se prefiere es 1,5 : 2.
Habitualmente, el peso expresado como relación
en peso de la cantidad total de componentes que no
son el disolvente con respecto al agua, en una preparación acuosa, se encuentra en el intervalo entre aproximadamente 1 : 9 y 1 : 33, en particular entre aproximadamente 1 : 13 y 1 : 30, por ejemplo aproximadamente 1 : 20.
Existen muchas aplicaciones para las formas de
dosificación sólidas de rápida disolución, en especial
cuando se desea administrar, dispensar o utilizar de
otra manera un principio activo en cantidades unitarias predeterminadas. En particular, el principio activo es un fármaco para uso humano o veterinario.
El principio activo utilizado en la forma de dosificación sólida de rápida disolución se puede presentar
en forma recubierta. Por ejemplo, puede estar presente en forma particulada y las partículas del principio
activo pueden estar recubiertas con un recubrimiento adecuado de forma de protegerlo de los diluyentes
del proceso, del medio acuoso de la suspensión o de
la cavidad oral u otra cavidad con mucosa, o de otras
condiciones ambientales que podrían disolver o deteriorar dicho principio activo. Estos recubrimientos
se pueden elegir entre los polímeros naturales o sintéticos ya sean de naturaleza hidrófila o hidrófoba u
otras sustancias hidrófobas como ácidos grasos, glicéridos, triglicéridos y mezclas de éstos. De esta manera, se puede enmascarar el sabor del principio activo
o bioactivo, permitiendo al mismo tiempo que la forma de dosificación sólida se disuelva rápidamente al
contacto con los diluyentes fisiológicos. Son ejemplos
de principios activos amargos que pueden ser recubiertos de acuerdo con la invención actual: acetaminofeno, ibuprofeno, maleato de clorfeniramina, seudoefedrina, dextrometorfano, cisaprida, domperidona
7
ES 2 218 686 T3
y risperidona. Las aplicaciones farmacéuticas comprenden formas de dosificación que tienen propiedades mucoadhesivas o diseñadas para liberar un fármaco a una velocidad controlada; unidades de dosificación diseñadas para la administración de fármacos por
vía ocular, vaginal, rectal o en otros orificios corporales; formas de dosificación sólidas diseñadas para
reemplazar las formulaciones líquidas; preparaciones
medicinales secas para aplicación tópica después de
la redisolución (reconstitución); preparación de unidades o láminas medicinales para aplicación tópica;
preparación de formas de dosificación más agradables de fármacos que tienen propiedades organolépticas desagradables y formas de dosificación para la
administración oral de fármacos a personas que tienen dificultad para tragar comprimidos o cápsulas.
Se puede incluso incorporar en la formulación
de la forma de dosificación componentes secundarios como nutrientes, vitaminas, otros principios activos, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, surfactantes, conservantes, antioxidantes, intensificadores
de la viscosidad, minerales, agentes de diagnóstico,
fertilizantes e insecticidas.
La solución o suspensión de la que están hechas
las formas de dosificación puede contener además los
componentes secundarios antes mencionados. También se pueden agregar goma xantano o polímeros del
ácido poliacrílico y sales de éstos (a los que también
se hace referencia como carbómeros o polímeros carboxivinílicos, p.ej. CarbopolTM ) para aumentar la viscosidad, o para mantener los componentes de la mezcla en suspensión.
Las preparaciones acuosas se pueden congelar
mediante cualquier proceso convencional de enfriamiento. Por ejemplo, la mezcla se puede congelar distribuyéndola en moldes preformados correspondientes al tamaño y forma de la forma de dosificación deseada y a continuación enfriando dichos moldes en
estanterías refrigeradas o en cámaras frigoríficas. Alternativamente, los moldes que contienen la mezcla
se pueden pasar a través de una corriente de gas o vapor frío, como nitrógeno líquido en un túnel de congelación. En un método de congelación que se prefiere, la preparación se pasa a través de un túnel de
congelación en el que se inyecta nitrógeno líquido, el
nitrógeno líquido se vaporiza y el nitrógeno gaseoso frío resultante se hace pasar sobre la preparación.
Otro método para congelar las mezclas en los moldes
es rodear los moldes de hielo seco hasta que la mezcla
se haya congelado.
El proceso mejor conocido para eliminar disolventes de soluciones o dispersiones congeladas es la liofilización, que implica la desolvatación de la mezcla
por sublimación del disolvente bajo vacío. Si se desea,
las preparaciones congeladas se pueden almacenar en
un depósito frío antes de que se lleve a cabo el proceso de sublimación. La sublimación se puede llevar
a cabo en un liofilizador sometiendo la preparación
congelada en el molde a presión reducida y, si se desea, a la aplicación controlada de calor para ayudar a
la sublimación. La presión puede estar por debajo de
4 mm de Hg (533 Pa), p. ej., por debajo de 0,3 mm de
Hg (40 Pa), por ejemplo de 0,1 a 0,2 mm de Hg (13,3
a 26,6 Pa) o incluso por debajo de 0,05 mm de Hg (6,7
Pa). La temperatura inicial en el liofilizador puede ser,
por ejemplo, tan alta como 60º C y esta temperatura
se puede reducir (p. ej., a 40º C) a medida que aumenta la temperatura de la preparación congelada. En las
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
8
referencias citadas aquí se describen diversos métodos y mejoras en el comienzo mismo de cada especificación. Las preparaciones congeladas también se
pueden retirar del molde antes de la liofilización.
Las formas de dosificación también se pueden preparar mediante un método de disolución en estado sólido para eliminar el disolvente sólido de las muestras solidificadas. En este método menos convencional, uno o más agentes formadores de matriz de liberación se disuelven o dispersan en un primer disolvente, se congelan y a continuación se ponen en contacto
con un segundo disolvente a una temperatura igual o
superior al punto de solidificación del segundo disolvente y a una temperatura igual o inferior al punto
de solidificación del primer disolvente. El primer disolvente en el estado solidificado es sustancialmente
miscible con el segundo disolvente, en tanto que el
agente o los agentes formadores de matriz son prácticamente insolubles en el segundo disolvente. Por lo
tanto, el primer disolvente es sustancialmente eliminado de la matriz solidificada obteniéndose una matriz sólida prácticamente exenta del primer disolvente. Habitualmente, el primer disolvente es agua y el
segundo etanol.
El molde puede ser, por ejemplo, una depresión
en una placa metálica (p. ej., una placa de aluminio).
La placa puede contener más de una depresión, cada depresión debe tener el tamaño y la forma correspondientes al tamaño deseado del artículo al que se
dio forma. Sin embargo, el molde también puede ser
una depresión en una lámina de película. La película puede contener más de una depresión. La película puede ser similar a la empleada en los envases tipo blíster convencionales que se usan para envasar comprimidos farmacéuticos y otras formas de
dosificación similares. Por ejemplo, la película puede
estar hecha de material termoplástico con depresiones producidas por termoformado. La película preferida es la película de polipropileno reforzada con talco o una película de cloruro de polivinilo. También
se pueden usar laminados de películas como cloruro de polivinilo/cloruro de polivinilideno, cloruro de
polivinilo/politetrafluoroetileno o cloruro de polivinilo/cloruro de polivinilideno/polietileno.
Cuando se utiliza la liofilización, puede ser conveniente congelar la solución del material matricial en
moldes recubiertos o revestidos para que resulte más
fácil retirar el material congelado. Los moldes que se
prefieren son las copas termoformadas en láminas de
polipropileno reforzado con talco opcionalmente siliconadas con una capa de silicona/simeticona cocida
sobre la/s superficie/s que entran en contacto con la
preparación acuosa.
Las formas de dosificación se pueden preparar en
una amplia gama de tamaños, que varían entre aproximadamente 0,25 ml o g y 30 ml o g y mayores. Las
formas de dosificación de mayor tamaño pueden ser
ventajosamente preparadas mediante un proceso de
disolución en estado sólido sin los largos períodos de
secado requeridos por la liofilización. Las formas de
dosificación sometidas a congelación y desolvatación
pueden ser de un tamaño correspondiente al tamaño
deseado de dos o más formas de dosificación. Por
ejemplo, se puede congelar la preparación en una bandeja y eliminar el disolvente de la preparación congelada para producir una loza o lámina de producto
desolvatado de un tamaño correspondiente a una cantidad de artículos a los que se dio la forma deseada.
5
9
ES 2 218 686 T3
La lámina se puede subdividir para formar productos
del tamaño deseado y posteriormente se puede cargar el principio activo en los productos subdivididos
inyectando una cantidad predeterminada de una suspensión que contiene dicho principio activo. Una ventaja particular de esta alternativa reside en el hecho de
que no es necesario llevar a cabo la subdivisión exacta
de la lámina dado que se agrega una cantidad medida
de principio activo a los productos subdivididos. Además, si la suspensión inyectada no difunde excesivamente por la lámina de producto sublimado, se puede dosificar la lámina con la cantidad predeterminada
de principio activo en determinadas posiciones de la
misma antes de subdividirla y a continuación subdividir la lámina para obtener las formas de dosificación
que contengan cada una la cantidad predeterminada
de principio activo.
La invención actual también proporciona formas
de dosificación sólidas marcadas de rápida desintegración que se pueden obtener mediante cualquier
proceso de los descritos aquí anteriormente.
La velocidad a la que se desintegra el comprimido
marcado preparado según el método de la invención
depende totalmente o al menos en gran medida de la
elección del agente o los agentes formadores de ma-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6
10
triz, de su concentración y de las condiciones del proceso de solidificación y desolvatación. En particular,
las formas de dosificación del tamaño mencionado en
los ejemplos descritos más adelante, se disolverán o
dispersarán rápidamente, por ejemplo, en menos de
aproximadamente 10 segundos y en general más rápido, p. ej. en menos de 5 segundos o incluso menos, p.
ej. en 1 a 2 segundos.
Las formas de dosificación se dispersan rápidamente en agua, p. ej. en menos de 10 segundos. Se
determina el tiempo de desintegración de una forma
de dosificación para verificar si es capaz de ser desintegrada en agua suficientemente rápido utilizando
un equipo de desintegración de comprimidos estándar
como el que se describe en la Farmacopea Británica,
1980, Vol II, Apéndice XII A, pero reemplazando la
malla de alambre de 2,00 mm estándar por un tamiz
de acero inoxidable de malla 40. Se coloca un producto de muestra en un tubo seco que se mantiene
por encima de la superficie del agua. El equipo se enciende y la muestra se sumerge en agua a 20º C. La
muestra debe dispersarse en la superficie del líquido
y cualquier residuo sólido debe pasar a través de un
tamiz de malla 40 en 10 segundos, preferentemente
en 5 segundos e idealmente en 1 a 2 segundos.
11
ES 2 218 686 T3
REIVINDICACIONES
1. Un método para marcar la superficie de formas
de dosificación sólidas de rápida desintegración que
comprenden una red porosa, no comprimida, de materiales formadores de matriz elaborada mediante un
proceso que incluye un paso de liofilización o un paso
de disolución en estado sólido de una mezcla congelada de un disolvente con materiales formadores de matriz, que se caracteriza porque las marcas y/o caracteres legibles se aplican a la superficie de dichas formas
de dosificación sólidas de rápida desintegración mediante grabado con láser o impresión con chorro de
tinta.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
en el que se usa un láser para grabar marcas y/o caracteres en la superficie de la forma de dosificación
vaporizando una porción poco profunda y estrecha de
la superficie.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 2
en el que las marcas y/o caracteres se graban en la
superficie de la forma de dosificación haciendo pasar
el haz de luz láser a través de una máscara o plantilla
previamente cortada.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 2
en el que las marcas y/o caracteres se graban en la
superficie de la forma de dosificación haciéndola pasar por delante de una diversidad de haces de luz láser
pulsados dispuestos a lo largo de una única fila, creando de este modo patrones de matrices de puntos en la
superficie.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 2
en el que las marcas y/o caracteres se graban en la superficie de la forma de dosificación mediante el barrido con un haz de luz de luz láser sobre la superficie
de la forma de dosificación utilizando espejos controlados por ordenador que rotan rápidamente.
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
en el que se usa una impresora de chorro de tinta para imprimir marcas y/o caracteres sobre la superficie
de la forma de dosificación salpicando gotitas de una
tinta sobre dicha superficie.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6
en el que la tinta se suspende o disuelve en un excipiente líquido, volátil.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7
en el que la forma de dosificación se marca salpicando gotas de una impresora de chorro de tinta de una
tinta comestible aceptable desde el punto de vista farmacéutico, sobre la superficie de la forma de dosificación.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
en el que la forma de dosificación se carga con una
cantidad predeterminada de un principio activo y se
le da forma de comprimido.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9
en el que el principio activo es un fármaco para uso
humano o veterinario y la forma de dosificación sólida de rápida desintegración es un comprimido farmacéutico para administración oral.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
12
11. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
en el que el material formador de matriz comprende
i) un gel hidratable o material que forma espuma,
soluble en agua,
ii) un endurecedor para el gel o material que forma
espuma, y opcionalmente
iii) uno o más aminoácidos.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación
11 en el que el gel o material que forma espuma es
un material proteínico como gelatina, gelatina A, gelatina B, gelatina líquida, gelatina líquida modificada,
derivados de la gelatina, albúmina, proteína de fibra
de soja, proteínas de semilla de trigo y psyllium, proteína de patata, papaína; fosfolípidos como coacervato, lecitina de huevo o lecitina; gomas como la goma acacia, goma guar, agar, goma de algarrobo, goma
de xantano y de tragacanto; polisacáridos como alginatos (ácido polimanurónico), quitosan, carrageninas,
dextranos, dextrinas, maltrinas (maltodextrinas), pectinas (ácido poligalacturónico), celulosa microcristalina, sólidos de jarabe de maíz, harina de konjac, harina de arroz, gluten de trigo; polímeros sintéticos como
polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, glicolato de almidón sódico, hidroxietilcelulosa; y complejos polipéptido/proteína o polisacárido como complejos gelatina-acacia, cada uno solo o en combinación.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación
11 en el que el material endurecedor es un monosacárido, un oligosacárido lineal o cíclico, un polisacárido
o una sustancia inorgánica o una combinación de éstos.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación
13 en el que el material endurecedor es manitol, xilitol, sorbitol, dextrosa, fructosa, sacarosa, lactosa,
maltosa, galactosa, trehalosa; un azúcar cíclico como
beta-ciclodextrina o 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, dextrano, dextrina, una sustancia inorgánica como
fosfato de sodio, cloruro de sodio, un silicato de magnesio y aluminio, trisilicato de magnesio, una arcilla
natural o una combinación de éstos.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación
11 en el que el aminoácido es glicina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-fenilalanina o una combinación de éstos.
16. Un método de acuerdo con la reivindicación
11 en el que los materiales formadores de matriz comprenden además nutrientes, vitaminas, otros principios activos, edulcorantes, aromatizantes, colorantes,
surfactantes, conservantes, antioxidantes, intensificadores de la viscosidad, minerales, agentes de diagnóstico, fertilizantes o insecticidas.
17. Una forma de dosificación sólida de rápida desintegración con marcas y/o caracteres legibles que se
pueden obtener mediante impresión con chorro de tinta como se reivindica en las reivindicaciones 1 y 6 a
16.
18. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 17 que se desintegra en 10 segundos en
agua a 20ºC.
65
7