ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Med Clin (Barc). 2010;134(2):72–75 www.elsevier.es/medicinaclinica Nota clı́nica Doxorrubicina liposomal no pegilada en combinación con ciclofosfamida, vincristina, prednisona y rituximab en el tratamiento de linfomas no hodgkinianos: estudio de 26 pacientes Miriam Moreno a, Juan-Manuel Sancho a, Santiago Gardella b, Rosa Coll b, Olga Garcı́a a, David Gallardo b y Josep-Marı́a Ribera a, a b Servicio de Hematologı́a Clı́nica, Institut Catala d’Oncologia, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, España Servicio de Hematologı́a, Institut Catala d’Oncologia, Hospital Josep Trueta de Girona, Girona, España I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N Historia del artı́culo: Recibido el 5 de mayo de 2009 Aceptado el 15 de mayo de 2009 On-line el 12 de noviembre de 2009 Fundamento y objetivo: La doxorrubicina liposomal no pegilada provoca menor toxicidad cardı́aca que la doxorrubicina convencional, por lo que se ha empleado en pacientes de edad avanzada o con cardiopatı́as. El objetivo de este estudio fue valorar la eficacia y la seguridad de quimioterapias que incluyen doxorrubicina liposomal no pegilada en pacientes diagnosticados de linfoma no hodgkiniano (LNH). Pacientes y método: Estudio retrospectivo de pacientes con LNH tratados con doxorrubicina liposomal en 2 hospitales. Se recogieron las caracterı́sticas demográficas, clı́nicas y biológicas, ası́ como el tratamiento, la respuesta y la toxicidad. Resultados: Se incluyeron 26 pacientes, de los que 15 (58%) eran mujeres. La mediana de edad fue de 76 años (extremos: 42–86). El tipo de LNH más frecuente fue el B difuso de célula grande (20 casos). Diecinueve pacientes (73%) se hallaban en estadio III o IV y 12 (57%) de los 21 pacientes con linfoma B difuso de célula grande y linfoma folicular grado 3 tenı́an un Índice Pronóstico Internacional de alto riesgo. Tres pacientes (12%) presentaban una fracción de eyección inferior al 50% previa al tratamiento. El factor de riesgo cardiovascular más prevalente fue la hipertensión arterial (50%) y 6 pacientes (23%) presentaban antecedentes de cardiopatı́a. Todos recibieron doxorrubicina liposomal no pegilada como parte de la pauta R-COMP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina liposomal y prednisona), en 20 casos (77%) tras el diagnóstico y en los 6 restantes como segunda lı́nea. Dos pacientes fallecieron tras la administración del primer ciclo (uno por muerte súbita y otro por progresión). De los 18 pacientes tratados en primera lı́nea, 11 (61%) pacientes alcanzaron la respuesta completa, 5 (28%) pacientes alcanzaron la respuesta parcial y 2 (11%) pacientes progresaron. De los 6 pacientes tratados tras la recaı́da, un paciente alcanzó la respuesta completa, 3 pacientes alcanzaron la respuesta parcial y 2 pacientes progresaron. Once pacientes (46%) presentaron neutropenia de grado III/IV, 10 pacientes (42%) presentaron neutropenia febril y un paciente (4%) presentó trombocitopenia de grado IV. La mediana de supervivencia global fue de 50,7 meses (intervalo de confianza del 95%: 8–93,3) y la de supervivencia libre de enfermedad fue de 18,4 meses (intervalo de confianza del 95%: 18,1–18,7). Conclusiones: En esta serie de pacientes, la mayorı́a de edad avanzada y con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento con doxorrubicina liposomal no pegilada como parte de la pauta R-COMP ha demostrado ser eficaz. La toxicidad observada fue aceptable. & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Linfoma no hodgkiniano Doxorrubicina liposómica no pegilada Cardiotoxicidad Non-pegylated liposomal doxorubicin in combination with cyclophosphamide, vincristine, prednisone and rituximab for the treatment of non-Hodgkin’s lymphoma: Study of 26 patients A B S T R A C T Keywords: Non-Hodgkin’s lymphoma Non-pegylated liposomal doxorubicin Cardiotoxicity Background and objectives: Non-pegylated liposomal doxorubicin is associated with lower cardiac toxicity than conventional doxorubicin, and for that reason it has been used in the treatment of non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) in old patients or patients with cardiac disease. The objective of this study was to evaluate the efficacy and safety of chemotherapy schedules including non-pegylated liposomal doxorubicin in patients with NHL. Autor para correspondencia. Correo electrónico: jribera@iconcologia.net (J.-M. Ribera). 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.medcli.2009.05.042 ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. M. Moreno et al. / Med Clin (Barc). 2010;134(2):72–75 73 Patients and methods: Retrospective study of NHL patients treated with non-pegylated liposomal doxorubicin in two hospitals. In each patient demographic data, clinical and biological variables, as well as therapy, response and toxicity were recorded. Results: Twenty-six patients were included, 14 (58%) of them were women. Median age was 76 years (range 42–86). The most frequent histological diagnosis was diffuse large B cell lymphoma (DLBCL, 20 patients). The stage disease at diagnosis was III/IV in 19 (73%) patients whereas 12 (57%) of the 21 patients with DLBCL and grade 3 follicular lymphoma had a high-risk International Prognostic Index. Three patients had a left ventricular ejection fraction lower than 50% at the time of starting treatment. The most frequent cardiovascular risk factor was hypertension (50% of the patients) and 6 (23%) had previous heart disease. In all cases non-pegylated liposomal doxorubicin was administered as part of the R-COMP schedule (rituximab, cyclophosphamide, vincristin, non-pegylated liposomal doxorubicin and prednisone), in 20 cases (73%) as first-line treatment and in the remaining 6 as salvage therapy. Two patients died after the first cycle of chemotherapy (one because of sudden death and the other due to disease progression). Eleven (61%) out of the 18 patients receiving R-COMP as first-line therapy achieved a complete response (CR), 5 (28%) achieved partial response (PR) and 2 showed progression. Only one out of the 6 patients receiving R-COMP as salvage therapy achieved CR, whereas 3 had PR and 2 did not respond. Grade 3 or 4 neutropenia was observed in 11 (46%) patients and febrile neutropenia in 10 (42%), while only one patient developed grade 4 thrombocytopenia. The median overall survival was 50,7 months (95% confidence interval [95% CI] 8–93.3) and the median disease free survival was 18,4 months (95% CI 18.1–18.7). Conclusions: In this cohort of patients, most of them old and with cardiovascular risk factors, the administration of non-pegylated liposomal doxorubicin as part of R-COMP regimen was effective and safe. & 2009 Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción Las antraciclinas constituyen un grupo de fármacos de uso común en el tratamiento de pacientes con neoplasias sólidas y hemopatı́as malignas. En los pacientes con linfomas no hodgkinianos (LNH), especialmente en los que tienen histologı́a agresiva, las antraciclinas constituyen un componente clave de las pautas de quimioterapia. Ası́, la pauta COMP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) asociada a rituximab (R-COMP) —en los casos en los que las células neoplásicas expresan CD20— está considerada en la actualidad como el tratamiento estándar en primera lı́nea de los pacientes con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG)1. Uno de los efectos secundarios que limita el uso de las antraciclinas es la cardiotoxicidad, provocada por la formación de complejos entre iones férricos y la antraciclina dentro del miocito. Estos complejos son tóxicos por sus propiedades oxidativas y dan lugar a la producción de radicales libres altamente reactivos que dañan la membrana lipı́dica y conducen a la muerte celular de los miocitos. Varios estudios han relacionado la aparición de dicha cardiotoxicidad con la edad avanzada, dosis acumuladas altas de doxorrubicina, factores de riesgo cardiovascular y cardiopatı́a previa, entre otros2–4. La doxorrubicina liposómica no pegilada ha demostrado tener una igual eficacia y menor cardiotoxicidad cuando se compara con la doxorrubicina convencional en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico5. En varios estudios en pacientes con LNH se han observado tasas de respuesta con pautas que contienen doxorrubicina liposómica no pegilada similares a las obtenidas con doxorrubicina convencional, con escasa incidencia de episodios cardiovasculares, tanto clı́nicos como subclı́nicos6–12. El objetivo de este estudio fue valorar la eficacia y la seguridad de las pautas de quimioterapia que incluyen doxorrubicina liposomal no pegilada en pacientes diagnosticados de LNH en 2 hospitales universitarios. De cada paciente se registró el diagnóstico histológico y las caracterı́sticas clı́nicas y biológicas, tales como factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, obesidad y antecedentes de cardiopatı́a), fracción de eyección del ventrı́culo izquierdo (FEVI), valores séricos de lactato deshidrogenasa y beta-2-microglobulina, estadio, presencia de masa voluminosa y, en los pacientes diagnosticados de LBDCG y linfoma folicular de grado 3, se calculó el Índice Pronóstico Internacional. Se recogió también la fase de la enfermedad en la que se administró la doxorrubicina liposomal no pegilada (el diagnóstico o la recaı́da). La eficacia del tratamiento se evaluó en términos de respuesta global (respuesta completa [RC] y respuesta parcial [RP]), supervivencia libre de enfermedad (SLE), definida como el tiempo transcurrido desde la RC hasta la recaı́da, y supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la muerte. Para evaluar la toxicidad, hematológica y no hematológica, relacionada con el tratamiento, se recogió la incidencia de neutropenia de grado III/IV, el uso de factor estimulante de colonias granulocı́ticas (ya fuera como profilaxis primaria o secundaria de la neutropenia febril), la trombocitopenia de grado III/IV, la necesidad de transfusión de concentrados de hematı́es y de plaquetas, la incidencias de infecciones y la aparición de episodios cardiovasculares clı́nicos. Análisis estadı́stico Las caracterı́sticas basales se describieron como frecuencia y porcentajes. Las curvas actuariales de supervivencia se realizaron según el método de Kaplan-Meier13. El análisis estadı́stico se llevó a cabo con el paquete estadı́stico Statistical Package for Social Sciences, versión 15 para Windows. Resultados Pacientes y método Se realizó un análisis retrospectivo de 26 pacientes diagnosticados de LNH que recibieron tratamiento con pautas de quimioterapia que incluı́an doxorrubicina liposomal no pegilada entre enero de 2003 y septiembre de 2008 en los servicios de Hematologı́a del Institut Catala d’Oncologia, en los hospitales Germans Trias i Pujol de Badalona y Josep Trueta de Girona. La edad mediana de los 26 pacientes fue de 76 años (extremos: 42–86) y 15 (58%) eran mujeres. Veinte pacientes (77%) tenı́an un LBDCG, 5 pacientes (19%) tenı́an un linfoma folicular y un paciente (4%) tenı́a un linfoma de células del manto. En la tabla 1 se describen las caracterı́sticas clı́nicas y biológicas de los 26 pacientes. El esquema de quimioterapia utilizado en todos los casos fue R-COMP (rituximab en dosis de 375 mg/m2 i.v., dı́a 1; ciclofosfamida en dosis de 750 mg/m2 i.v., dı́a 1; doxorrubicina ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. M. Moreno et al. / Med Clin (Barc). 2010;134(2):72–75 liposomal no pegilada en dosis de 50 mg/m2 i.v., dı́a 1; vincristina en dosis de 1,4 mg/m2 i.v. [dosis máxima: 2 mg/m2], dı́a 1, y prednisona en dosis de 60 mg/m2 i.v./p.o., dı́as 1–5) administrado cada 21 dı́as. Veinte pacientes recibieron el tratamiento tras el diagnóstico (primera lı́nea) y 6 pacientes tras una recaı́da (segunda lı́nea). Un paciente de 76 años con cardiopatı́a isquémica grave con enfermedad de 3 vasos y una FEVI del 26% al inicio del tratamiento tuvo una muerte súbita tras la administración del primer ciclo de tratamiento para un LBDCG. Otro paciente falleció por progresión del linfoma después del primer ciclo de R-COMP. En el momento del presente análisis, los 26 pacientes fueron evaluables para los resultados de eficacia y toxicidad. De los 20 pacientes que se trataron tras el diagnóstico, 16 pacientes (80%) obtuvieron una respuesta, 11 pacientes (55%) obtuvieron RC y 5 pacientes (25%) obtuvieron RP; 3 pacientes (15%) progresaron y un paciente (5%) presentó muerte en inducción. De los 6 pacientes tratados tras la recaı́da, 4 respondieron (1 RC y 3 RP) y 2 progresaron. De los 11 pacientes que se trataron tras el diagnóstico y alcanzaron la RC, 4 (20%) recayeron con posterioridad. En la figura 1 se muestran las curvas de SG y SLE de los pacientes del estudio. La mediana de SLE en los pacientes tratados en primera lı́nea fue de 18,4 meses (intervalo de confianza del Tabla 1 Caracterı́sticas clı́nicas y biológicas de los 26 pacientes de la serie n % Factores de riesgo cardiovascular Hipertensión arterial Dislipidemia Diabetes mellitus Cardiopatı́a isquémica Obesidad Otras cardiopatı́as 13 9 6 3 2 3 50 35 23 12 8 12 FEVI o50% LDH aumentada Beta-2-microglobulina aumentada 3 13 13 12 50 50 Estadio I/II III/IV 7 19 27 73 7 27 12 9 57 43 Masa voluminosa (410 cm) IPI 0–2 42 Probabilidad de supervivencia global FEVI: fracción de eyección del ventrı́culo izquierdo; IPI: Índice Pronóstico Internacional; LDH: lactato deshidrogenasa. 1,0 Mediana 50,67 meses IC 95% (7,99-93,34) 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 20 40 60 Meses 80 100 120 95%: 18,13–18,67 y la de SG fue de 50,67 meses (intervalo de confianza del 95%: 8–93,3). Por lo que a toxicidad hematológica se refiere, 11 pacientes (42%) presentaron neutropenia de grado III/IV, un paciente (4%) presentó trombocitopenia de grado III/IV con requerimiento de soporte transfusional con concentrados de plaquetas, y 11 pacientes (42%) presentaron anemia que requirió transfusión de concentrados de hematı́es. Respecto a la toxicidad no hematológica, 10 pacientes (38%) presentaron infecciones secundarias a neutropenia de grado III/IV. Discusión Este estudio ha demostrado que la administración de una pauta de quimioterapia con R-COMP, que incluye doxorrubicina liposomal no pegilada, produjo una tasa de respuestas elevada en esta serie de pacientes, la mayorı́a de edad avanzada y con LNH agresivo. Además, la toxicidad, en especial la cardiovascular, fue aceptable. Desde el punto de vista de la eficacia, los resultados han sido comparables a los de otros estudios descritos en la bibliografı́a médica, en los que se ha evaluado la eficacia de la doxorrubicina liposomal no pegilada, en muchos casos con una pauta de quimioterapia similar o idéntica a la del presente estudio6–10. Ası́, Levine et al6 realizaron un estudio de fase I/II en el que se incluyeron 42 pacientes diagnosticados de LNH agresivo tratados según la pauta COMP con dosis crecientes de doxorrubicina liposomal no pegilada, en el que se observó una tasa de respuesta global de un 81%, muy similar a la de otro estudio posterior del mismo grupo en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana7. Estos resultados se reprodujeron posteriormente en los estudios de Herrero et al8 (en este caso con el mismo esquema de quimioterapia que en nuestro estudio, pero administrado cada 14 dı́as), o en los de Rigacci et al9 (que incluyen pacientes de alto riesgo, como son la edad avanzada, la presencia de cardiopatı́a previa o el haber recibido tratamiento con antraciclinas) y de Visani et al10 (en el que destaca asimismo la elevada edad de los pacientes). En este último estudio10, ninguno de los pacientes que alcanzó la RC habı́a presentado recaı́da en el momento del análisis, con una probabilidad de SG del 83% a los 24 meses. El principal aspecto por evaluar en cuanto a toxicidad es la toxicidad cardı́aca. La cardiotoxicidad por antraciclinas constituye un problema de primer orden y se ha estudiado especialmente en la población infantil y en los pacientes con neoplasias sólidas, sobre todo en mujeres con cáncer de mama. En pacientes con LNH, la cardiotoxicidad constituye también un efecto adverso relevante. Ası́, Haddy et al3 estudiaron un grupo de 103 pacientes jóvenes (edad inferior a 20 años) diagnosticados de LNH y tratados con antraciclinas y, tras un seguimiento prolongado, observaron que el Probabilidad de supervivencia libredeenfermedad 74 1,0 Mediana 18,4 meses IC 95% (18,3-18-67) 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 10 20 30 40 Meses Figura 1. Supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad de los 20 pacientes tratados en primera lı́nea. ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. M. Moreno et al. / Med Clin (Barc). 2010;134(2):72–75 efecto tardı́o predominante fue la aparición de cardiotoxicidad, que apareció en 8 de los 57 pacientes (14%) que recibieron doxorrubicina en dosis acumuladas superiores a 200 mg/m2. Estudios posteriores describieron una incidencia de cardiotoxicidad secundaria a doxorrubicina (clı́nica y subclı́nica, definida esta última como disminución de la FEVI sin clı́nica de insuficiencia cardı́aca) del 204 y del 27%2, respectivamente. Las pautas de quimioterapia que incluyen doxorrubicina liposomal no pegilada han demostrado una baja incidencia de cardiotoxicidad. Ası́, en los estudios mencionados anteriormente sólo se presentó cardiotoxicidad en uno9 y 210 pacientes, respectivamente. Estos resultados son similares a los obtenidos en nuestro estudio, en el que únicamente se registró un episodio cardiovascular clı́nico, aunque no pudo valorarse la toxicidad cardı́aca subclı́nica al no realizarse valoración de FEVI tras el tratamiento. Por lo que respecta a otras toxicidades relacionadas con la administración de antraciclinas, principalmente la toxicidad hematológica, la aparición de neutropenia de grado III/IV en el presente estudio fue similar a la registrada en otros estudios que han utilizado esta formulación de doxorrubicina liposómica (incidencia de neutropenia de entre un 26 y un 75%)6,9,10. El presente estudio presenta una serie de limitaciones, entre ellas las inherentes a cualquier estudio retrospectivo. Se trata de una serie corta de pacientes, pero, a pesar de esto, los resultados observados son similares a los descritos en estudios prospectivos de pacientes con linfomas tratados con doxorrubicina liposómica no pegilada. Otra limitación serı́a la imposibilidad de evaluar la toxicidad cardı́aca subclı́nica, para lo que se requiere la práctica de una FEVI al acabar el tratamiento. En conclusión, los resultados de este estudio retrospectivo demuestran que la doxorrubicina liposomal no pegilada puede ser de utilidad en el tratamiento de los linfomas agresivos en pacientes con riesgo incrementado de cardiotoxicidad, aunque el verdadero papel de este fármaco deberá establecerse en estudios prospectivos controlados. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Financiación Estudio financiado en parte con la beca P-EF/08 de la Fundación Internacional José Carreras Para la Lucha contra la 75 Leucemia (FIJC) y RD 06/0020/1056 de la Red Temática y de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC). Bibliografı́a 1. Coiffier B, Lepade E, Brie re J, Herbrecht R, Tilly T, Bouabdallah R, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346:235–42. 2. Hequet O, Le QH, Moullet I, Pauli E, Salles G, Espinouse D, et al. Subclinical late cardiomyopathy after doxorubicin therapy for lymphoma in adults. J Clin Oncol. 2004;22:1864–71. 3. Haddy TB, Adde MA, McCalla J, Domanski MJ, Datiles III M, Meehan SC, et al. Late effects in long-term survivors of high-grade non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 1998;16:2070–9. 4. Limat S, Demesmay K, Voillat L, Bernard Y, Deconinck E, Brion A, et al. Early cardiotoxicity of the CHOP regimen in aggressive non-Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2003;14:277–81. 5. Batist G, Ramakrishnan G, Sekhar C, Chandrasekharan A, Gutheil J, Guthrie T, et al. Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophophamide in a randomized, multicenter trial of metastasic breast cancer. J Clin Oncol. 2001;19:1444–54. 6. Levine AM, Tulpule A, Espina B, Berman NE, Buchanan LH, Boswell WD, et al. A phase I/II trial of liposomal doxorubicin (TLC D-99, Myocet) with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone in newly diagnosed aggressive non-Hodgkins lymphoma (NHL). Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21 [resumen 1133]. 7. Levine AM, Tulpule A, Espina B, Sherrod A, Boswell WD, Lieberman RD, et al. Liposome-encapsulated doxorubicin in combination with standard agents (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) in patients with newly diagnosed AIDS-Related non-Hodgkin’s lymphoma: Results of therapy and correlates of response. J Clin Oncol. 2004;12:2662–70. 8. Herrero J, Gómez-Codina J, Provencio M, Rueda A, Llanos M, Lobo F, et al. Primera valoración de eficacia de un estudio de fase II con ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina liposómica y prednisona más rituximab, administrados cada 2 semanas (R-COMP/14) como tratamiento primario del LNH. J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 2007;25:18519. 9. Rigacci L, Mappa S, Nassi L, Alterini R, Carrai V, Bernardi F, et al. Liposomeencapsulated doxorubicin in combination with ciclophophamide, vincristine, prednisone and rituximab in patients with lymphoma and concurrent cardiac disease or pre-treated with anthracyclines. Hematol Oncol. 2007;25:198–203. 10. Visani G, Ferrara F, Alesiani F, Ronconi S, Catarini M, D’Adamo F, et al. R-COMP 21 for frail elderly patients with aggressive non-Hodgkin lymphoma: A pilot study. Leuk Lymphoma. 2008;49:1081–6. 11. Gimeno E, Álvarez A, Pedro C, Abella E, Gómez M, Comin J, et al. Reduced dose of non-pegylated liposomal doxorrubicin with ciclophosphamide, vincristine and prednisone rituximab for elderly patients with aggressive lymphoma non candidates to standard chemotherapy. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110 [resumen 4464]. 12. Visani G, Isidori A. Non pegylated liposomal doxorubicin in the treatment of Bcell non-Hodgkin’s lymphoma: Where we stand. 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