Desórdenes del desarrollo sexual

DESÓRDENES DEL
DESARROLLO SEXUAL
-DDS-
Dra. Cristina Alonso
2011
DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL
DEFINICIÓN
ANOMALÍAS
Cromosómicas
Gonadales
Genitales internos
Genitales externos
No se utiliza el término intersexualidad debido a su
imprecisión
Clinical Guidelines for the Management of Disorders of Sex
Development in Childhood
CONSORTIUM ON THE MANAGEMENTOF DISORDERS OF SEX DEVELOPMENT
2006 Intersex Society of North America
ESTADIOS DE PRADER
El brazo corto del cr Y contiene un gen (SRY)
que controla la determinación del testículo
Otros genes (autosómicos y del cr X)
intervienen en la diferenc testicular: SOX9,
DAX1, WT1 (s de Denys-Drash y s de Frasier),
SF1, Cr9p y DMRT1, cr10q, ATRX, LHX 1 y 9.
En las mujeres se produce la inactivación de un
cromosoma X entre los días 12 y 18 del embrión, excepto
en las células germinales femeninas donde se necesitan
dos cromosomas X para la diferenciación ovárica normal.
En los individuos 45,X y en aquellos con delecciones del
cr X, no se produce foliculogénesis o es defectuosa. Esto
conduce a pérdida de cél germinales y secundariamente
disgenesia gonadal (cintillas gonadales).
CARIOTIPO XY
6-7 semanas:
TESTÍCULO
8 semanas: regresión de conductos de Müller
(AMH:parácrina)
7-8 semanas: síntesis de testosterona
– diferenciación de conductos de Wolff en epidídimo,
vasos deferentes y v. seminales (testosterona:
parácrina; requiere receptor de andrógeno)
– seno urogenital (próstata)
– genitales externos
Estas dos últimas por acción endócrina de
testosterona y su conversión a DHT por 5 αreductasa 2
Las células de Leydig expresan un receptor, el receptor
de LH/hCG, capaz de responder tanto a la hCG placentaria
como a la LH hipofisaria.
En los dos primeros trimestres la hCG es la principal
reguladora de las células de Leydig y en el último trimestre
la LH fetal es responsable de la secreción testicular.
Por eso las alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario
(hipopituitarismo congénito, síndrome de Kallmann,
anencefalia) que reflejan un déficit de andrógenos en las
últimas semanas del desarrollo, sólo dan lugar a micropene,
escroto hipoplásico y criptorquidia, pero no provocan
ambigüedad en los órganos genitales.
CARIOTIPO XX
desarrollo de ovario más tardío: 3 meses
en gónadas dos cromosomas X para mantenimiento
del ovario
genes en determinación ovárica ?????
- WNT
ANOMALÍAS DE LOS
CROMOSOMAS SEXUALES
45,X y MOSAICO 45,X/46,XX: SÍNDROME DE
TURNER Y VARIANTES
47,XXY: SÍNDROME DE KLINEFELTER Y
VARIANTES
MOSAICO 45,X/46,XY: DISGENESIAS
GONADALES MIXTAS
Ambigüedad sexual y gónadas asimétricas; con un
testículo con grados variables de disgenesia en un lado y
una gónada indiferenciada en el otro.
La gónada diferenciada en testículo, aunque sea
disgenética, ha virilizado parcialmente los genitales y ha
tenido función antimülleriana unilateral incompleta por lo
que quedan restos müllerianos uni o bilaterales.
Predomina el cariotipo 45,X/46,XY, pero puede ser 45
X o 45 XY.
MOSAICO 45,X/46,XY: DISGENESIAS
GONADALES MIXTAS
Algunos ptes pueden presentar características
fenotípicas del síndrome de Turner, incluídos talla baja
y, con mucha menor frecuencia, malformaciones renales y
cardíacas
La incidencia de gonadoblastomas en las gónadas
disgenéticas es elevada, por lo que debe extirparse
precozmente.
MOSAICO 46,XX/46,XY: QUIMERA
OVOTESTICULAR
Antes denominada hermafroditismo verdadero
Existen los dos tipos de gónadas, cuyas estructuras deben
estar bien diferenciadas. En la práctica el diag es anat pat
En la mayoría existe ambigüedad, pero se han descrito
casos con escasa o inaparente virilización y otros con
virilización normal.
Cariotipo más frecuente 46,XX, menos frecuente 47,XY o
mosaico 46,XX/46XY
MOSAICO 46,XX/46,XY: QUIMERA
OVOTESTICULAR
Las gónadas pueden ser asimétricas (un testículo y un
ovario o una gónada de un lado y un ovoteste del otro) o
simétricas (dos ovotestes), siendo la forma más frecuente
la asimétrica.
Los genitales
homolateral
internos
dependerán
de
la
gónada
La función de estas gónadas es variable. La
espermatogénesis puede estar ausente o ser normal. Puede
haber ovulación si las Gn no están inhibidas por la
testosterona. La mayoría se viriliza en la pubertad y tienen
ginecomastia.
ANOMALIAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES NO
ASOCIADAS CON DEFECTOS GONADALES
 47,XXX. Anomalía frecuente, 1 de cada 1000 nacidas
vivas. Inteligencia reducida. Función ovárica normal, algunas
insuficiencia ovárica prematura. Embarazo infrecuente
 48,XXXX. Infrecuente. Retraso mental. Función ovárica
normal
 49,XXXXX. Síndrome penta-X. Infrecuente. Retraso
grave de crecimiento, retraso mental. Genitales y función
ovárica normal
 47,XYY. 1 de cada 1000 varones. Hiperactivos, conducta
antisocial. Desarrollo sexual normal
 48,XYYY. Infrecuente. Retraso mental y anomalías
somáticas
ANOMALÍAS DE LA
DIFERENCIACIÓN SEXUAL
CARIOTIPO 46,XX
1.
2.
3.
4.
Disgenesia gonadal pura 46,XX
Quimera ovotesticular 46,XX
Desarrollo testicular con cariotipo 46,XX
Exceso de andrógenos
DISGENESIA GONADAL 46,XX
Fenotipo femenino, cintillas gonadales, infantilismo
sexual, talla normal o alta, ausencia de anomalías congénitas
del síndrome de Turner y cariotipo 46,XX.
Algunos casos podrían deberse a delección de la zona
distal del brazo corto del cr 9 (donde están los genes
DMRT1 y2). Otro gen candidato: factor de crecimiento
BMP15, gen del receptor de FSH.
La presentación fliar. puede ser variable: amenorrea
primaria, secundaria, menopausia precoz. La disgenesia
gonadal 46,XX familiar se ha asociado con sordera
neurosensorial.
DISGENESIA GONADAL 46,XX y forma variante
PARAMETRO
SIND COMPLETO
FORMA INCOMPLETA
Cariotipo
46,XX
Igual
Genitales
Femenino normal
Igual
Deriv Wolff
Ausentes
Igual
Deriv Müller
Femenino normal
Igual
Gónadas
cintilla
hipoplásicos
Cintilla bilat
Ovario hipoplásico y
u ovarios
bilaterales
Aspecto
Talla normal, sin
estigmas de disg
gonadal. Infantil
sexual
Pubertad incompleta,
falla ovárica prematura
Hormonas
FSH
QUIMERA OVOTESTICULAR 46,XX
DESARROLLO TESTICULAR CON CARIOTIPO
46,XX
La detección suele ser casual
Tanto desde el punto fenotípico como hormonal, se
parece al sindrome de Klinefelter, excepto en que la talla
es baja y el desarrollo intelectual normal.
Los testículos pueden ser desde
disgenéticos.
normales hasta
La explicación parece estar en la translocación del SRY
sobre el cromosoma X o un autosoma
EXCESO DE ANDRÓGENOS
De origen fetal
HSC
Tumores fetales
Mutaciones del receptor de glucocorticoides
De origen fetoplacentario
Déficit de aromatasa
Déficit de óxido-reductasa
De origen materno
Tumores maternos virilizantes
HSC materna incorrectamente tratada
Fármacos androgénicos
Otros
Malformaciones múltiples urogenitales sin etiología
hormonal
EXCESO DE ANDRÓGENOS
De origen fetal
HSC
EXCESO DE ANDRÓGENOS
De origen fetal
Tumores fetales productores de andrógenos
Pocos casos
En general por tumor suprarrenal congénito (carcinoma o
adenoma)
EXCESO DE ANDRÓGENOS
De origen fetal
Mutaciones del receptor de glucocorticoides
MUTACIÓN DEL GEN DEL RECEPTOR DE
GLUCOCORTICOIDES
Mutación inactivadora del receptor de glucocorticoide
que provoca gran aumento de secreción de ACTH y
cortisol y precursores, y entre ellos, androstenediona y
otros, que se transforman a nivel periférico en
testosterona
Aunque poco frecuente, considerarla entre las DDS con
cariotipo 46,XX con cortisol y precursores elevados
EXCESO DE ANDRÓGENOS
De origen fetoplacentario
Déficit de aromatasa
DEFICIT DE AROMATASA PLACENTARIA
La aromatasa cataliza la conversión de testosterona en
estradiol y de la androstenediona en estrona (en gónadas,
placenta, encéfalo, hígado y tej adiposo).
El déficit de aromatasa placentaria causa virilización en
el sexo femenino
En ausencia de aromatasa, la placenta no sintetiza
estrógeno y grandes cantidades de T y A placentarias son
transferidas a la circulación fetal y materna lo que origina
masculinización del seno urogenital y el tubérculo genital
en el feto femenino y virilización de la madre durante el
embarazo.
EXCESO DE ANDRÓGENOS
De origen materno
Tumores maternos virilizantes
HSC materna incorrectamente tratada
Fármacos androgénicos
TUMORES MATERNOS VIRILIZANTES
causa poco frecuente
tumor ovárico secretor de andrógeno que produce
virilización fetal: luteoma del embarazo
HSC INCORRECTAMENTE TRATADA
rara vez provoca en el feto femenino una virilización,
excepto si éste sufre la misma patología. Además, la HSC,
sobre todo en su forma clásica, suele ser causa de
infertilidad si no es tratada de forma adecuada
FÁRMACOS ANDROGÉNICOS
Infrecuente
Andrógenos
Progestágenos derivados de la testosterona
DESÓRDENES DE LA
DIFERENCIACIÓN SEXUAL
CON CARIOTIPO 46,XY
1. DDS POR ANOMALÍAS DEL DESARROLLO GONADAL
disgenesia gonadal completa o parcial 46,XY
quimera ovotesticular
regresión testicular
2. DDS POR ANOMALÍAS DE LA SÍNTESIS O DE LA
ACCIÓN DE LOS ANDRÓGENOS
mutaciones en el gen LH-beta (síntesis LH anómala)
mutaciones en el gen LHCGR (aplasia o hipoplasia de las
células de Leydig)
déficit enzimáticos en la biosíntesis de testosterona
anomalías en la acción de los andrógenos
•déficit de 5 alfa reductasa
•insensibilidad a los andrógenos
3. ANOMALÍAS EN LA SÍNTESIS O ACCIÓN DEL
FACTOR INHIBIDOR DE LOS CONDUCTOS DE
MÜLLER
4. OTROS: síndromes malformativos que asocian anomalías
genitales, hipospadias aislado, criptorquidia aislada.
DISGENESIA GONADAL 46,XY
La forma completa es la descrita por Swyer.
Fenotipo femenino, estatura normal-alta, gónadas
disgenéticas bilaterales, infantilismo sexual con amenorrea
primaria
Suelen faltar estigmas somáticos de disgenesia gonadal.
Las estructuras internas son femeninas.
El agrandamiento del clítoris no es infrecuente, y entre 10
y el 30% desarrollan neoplasias gonadales.
Genes implicados: DMRT1,
SRY,WT-1, SOX-9, SF-1.
DMRT2;
WNT4,DAX-1,
DISGENESIA GONADAL 46,XY
En la forma incompleta o variante los genitales int o ext
pueden ser ambiguos.
El desarrollo de las mamas después de la edad normal de
la pubertad sugiere la presencia de un gonadoblastoma.
DISGENESIA GONADAL 46,XY y la forma variante
PARAMETRO
SIND COMPLETO FORMA INCOMPLETA
Cariotipo
46,XY
Igual
Genitales
femeninos
ambiguos
C Wolff
ausentes
rudimentarios:hipoplásicos
C Müller
normales
variables, rudimentarios
Gónadas
cintillas
testíc disgenéticos bilat o
cintilla + testíc disgenéticos
(disgenesia gonadal bilat)
Aspecto
infant sexual
grado variable de viriliz en la
en la pubertad
pubertad
el desarr de mamas igual
sugiere gonadoblast
Hormonas
FSH, LH
igual
REGRESIÓN TESTICULAR
cariotipo 46 XY
ausencia anatómica y funcional de testes
genitales externos con virilización normal,
 La regresión testicular se produjo después de la
semana 20 de vida intrauterina; se trata entonces de
anorquia.
 Si el tamaño del pene está disminuído, la regresión
pudo producirse entre las 16 y 20 semanas.
 La regresión testiculares entre las 10 y 16 semanas
provoca una virilización incompleta de los genitales
internos y externos
Colesterol
↓ P450scc
Pregnenolona
↓ 3β -HSD
Progesterona
↓ P450c21
P450c17
→
17-OH-Pregnenolona
↓ 3β -HSD
P450c17
→
17-OH-Progesterona
↓ P450c21
11 Desoxicorticosterona→ 11 Desoxicortisol
↓ P450c11
↓ P450c11
Corticosterona
↓
Aldosterona
↓
Cortisol
P450scc: 20-22 desmolasa
P450c17: 17-α -hidroxilasa
P450c17*: 17,20-lyasa/actividad desmolasa
3β -HSD: 3β - hidroxiesteroide dehidrogenasa
P450c21: 21- hidroxilasa
P450c11: 11-hidroxilasa
17β -HSD: 17β - hidroxiesteroide dehidrogenasa
P450c17*
Sulfokinasa
→
DHEA → DHEA-S
↓ 3β -HSD
P450c17*
→
∆ 4 Androstenediona
↓
↓ 17β -HSD
↓
Testosterona
Suprarrenal y testículo
Solo testículo
DÉFICIT DE 17β-HIDROXIESTEROIDE
DESHIDROGENASA
déficit enzimático testicular
esteroidogénesis suprarrenal.
que
no
afecta
a
la
La enzima cataliza la reducción de A a T, DHEA a Δ5androstenediol y estrona a estradiol
La mayoría presenta genitales ambiguos
Testículos habitualmente en canal inguinal
Conductos de Wolff hipoplásicos
Derivados de Müller ausentes
DÉFICIT DE 17β-HIDROXIESTEROIDE
DESHIDROGENASA
En la pubertad virilización (la testosterona aumenta por
conversión extraglandular de la androstenediona o según el
tipo de déficit por el propio testículo).
Diagnóstico: androstenediona elevada, testosterona baja.
Estudio molecular
SÍNDROME DE RESISTENCIA COMPLETA A
LOS ANDRÓGENOS
La RA en gral se trata probablemente de la causa más
frecuente de DDS.
Trastorno ligado al cr X.
Prevalencia 2/20.000 a 1/60.000 de varones nacidos vivos
Genitales externos femeninos, no ambiguos, bolsa vaginal
ciega, sin estructuras müllerianas (a/v vestigiales),
testículos (abd, canal inguinal o en labios), derivados de
Wolff ausentes o rudimentarios. Sospechar al nacer o en
niñas con hernia inguinal s/t si es bilateral o masa similar a
testículo en labio o canal inguinal
Vello púbico y axilar ausente o escaso. Desarrollo mamario.
Consulta por amenorrea primaria
En la pubertad y en los adultos aumento de T y LH sin
virilización. Estradiol elevado. FSH normal.
El diagnóstico bioquímico in vitro se realiza mediante el
estudio de las características de los receptores de
andrógenos en fibroblastos obtenidos a partir de la piel
genital (prepucio o capuchón del clítoris o labios mayores).
Estudio molecular del gen del receptor de andrógenos.
Asignación de género femenino
Gonadectomía por riesgo de malignidad. Estrogenoterapia.
La falta de útero evita la necesidad de progestágeno.
Dilatadores vaginales o vaginoplastia
En la familia detección de portadores de la mutación para
consejo genético
RESISTENCIA PARCIAL A LOS ANDRÓGENOS
Genitales ambiguos, masculinos hipoplásicos (hipospadias,
criptorquidia y micropene), varón normal estéril, varón
normal fértil
Derivados de Wolff rudimentarios, hipoplásicos o
normales
Derivados de Müller ausentes
Vello axilar y púbico, crecimiento de barba y vello corporal
disminuído o normal, ginecomastia variable
LH elevada con testosterona normal o aumentada en varón
adulto con disminución del recuento de espermatozoides
puede ser un marcador de insensibilidad a los andrógenos
leve
DÉFICIT DE 5 α-REDUCTASA TIPO 2
Herencia autosómica recesiva
Existen 2 enzimas 5 α-reductasa. La 1 se expresa en el
hígado y la piel no genital. La expresión persiste toda la vida
en el hígado pero disminuye en la piel hasta la pubertad, La
enzima 5 α-reductasa-2 es codificada por un gen en el cr 2 y
es la enzima que está presente primordios de próstata y
genitales externos en el feto
En estos ptes en la pubertad la DHT se hace mensurable
por conversión de T en DHT por la enzima tipo 1 de piel no
genital e hígado
DÉFICIT DE 5 α-REDUCTASA TIPO 2
Genitales externos generalmente ambiguos
No estructuras de Müller
Derivados de conductos de Wolff presentes. Próstata
hipoplásica
Virilización parcial en la pubertad sin ginecomastia
En lactancia y niñez testosterona normal o elevada y DHT
disminuída luego de administrar hCG. En ptes pospuberales,
la relación T/DHT está aumentada, LH normal o elevada y
FSH aumentada en la mitad (por lo que la DHT tambien
participa en el feedback). La producción de andrógenos y
estrógenos es normal por ello no hay ginecomastia
El diagnóstico bioquímico puede completarse con el
estudio de la actividad de 5 alfa reductasa en piel
genital fresca o en sus fibroblastos.
Mutaciones del gen SRD5A2
Importancia de diagnóstico precoz: asignación de sexo
masculino en el recién nacido
Cirugía
Tratamiento DHT crema en abdomen o genitales. En
adolescentes y adultos testosterona que se convierte a
DHT por la isoenzima
La virilización en la pubertad y la ausencia de
ginecomastia en los “seudohermafroditas varones” no son
datos exclusivos de este déficit; puede verse en el déficit
de 17β-HSD o resistencia parcial a los andrógenos, pero se
diferencian por datos bioquímicos y por análisis de DNA
Frente a genitales ambiguos:
1)sexo femenino que fue androgenizado,
2)sexo masculino que no logró androgenizarse
HISTORIA
Embarazo, consanguinidad (sugiere anomalías ligadas a
una enfermedad autosómica recesiva como la HSC o
defectos en la síntesis de testosterona), fármacos. AP:
muertes neonatales o anomalías genitales. AF de
mujeres infértiles
EXAMEN FÍSICO
Malformaciones, nutrición-hidratación, pigmentación,
HTA, ambigüedad, gónada palpable, hernia inguinal
PARACLINICA
•cariotipo
•17 OH Progesterona
•Ionograma
•Si es necesario: DHEA-S, androstenediona,
testosterona, DHT. Pruebas funcionales: estímulo
con hCG, imagenológicas: ecografía pélvica,
urogenitales contrastados, RM renal y pélvica.
•Laparoscopía endoscópica, biopsia gonadal,
cariotipo de gónada.
GENITAL AMBIGUO-RECIEN NACIDO
Dr. García Loriente
FENOTIPO FEMENINO
Dr. García Loriente
FENOTIPO MASCULINO
Dr. García Loriente