Discinesia tardıa inducida por neurole´pticos. A propo´sito de un

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Psiq Biol. 2010;17(3):102–106
Psiquiatrı́a Biológica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
Nota clı́nica
Discinesia tardı́a inducida por neurolépticos. A propósito de un caso
Penélope Benéitez Laguno, Meritxell Fortea Vila, Miguel Hernández Viadel y Juan Francisco Pérez Prieto
Servicio de Psiquiatrı́a, Hospital Clı́nico Universitario de Valencia, Valencia, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Palabras clave:
Discinesia tardı́a
Efectos secundarios neurolépticos
La discinesia tardı́a inducida por neurolépticos es un trastorno motor asociado a tratamientos prolongados
o dosis altas de antagonistas dopaminérgicos. Con los antipsicóticos atı́picos ha disminuido la frecuencia y
gravedad de estos efectos secundarios, sin embargo no han desaparecido y hay que tenerlos en cuenta en la
evaluación y seguimiento de los pacientes en tratamiento con antipsicóticos. En este artı́culo presentamos
para discusión un caso clı́nico en el que aparece discinesia tardı́a tras utilización de antipsicóticos clásicos
durante años y de atı́picos en los últimos.
& 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Neuroleptic-induced tardive dyskinesia. A case report
A B S T R A C T
Keywords:
Tardive dyskinesia
Side effects of neuroleptic drugs
Neuroleptic-induced tardive dyskinesia is a motor disorder associated with long-term or high-dose use of
dopamine antagonists. The use of atypical antipsychotics has decreased the frequency and severity of these
side effects. However have not disappeared and must be taken into account in the assessment and
monitoring of patients treated with antipsychotics. In this paper we present a case for discussion.
& 2009 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Concepto
La discinesia tardı́a inducida por neurolépticos (DT) es un
cuadro caracterizado por la presencia de movimientos anormales
e involuntarios que aparece en aquellas personas en tratamiento
con medicamentos neurolépticos.
Estas alteraciones ya fueron descritas por el autor alemán
Schönecker en 19571. Sin embargo, el término discinesia tardı́a
fue introducido por Faurbye et al en 19642 precisamente para
enfatizar la aparición de este sı́ndrome en personas que habı́an
estado expuestas al tratamiento con neurolépticos durante un
tiempo prolongado (meses o años).
mandı́bula como si masticara, frunce los labios y hace muecas.
También es frecuente el pestañeo persistente, los movimientos de
los dedos y la contracción de la mano. En los casos graves puede
haber tortı́colis, retorcimiento del tronco, afectación de los
músculos respiratorios y de la deglución, produciendo respiración
irregular, aerofagia, eructos y gruñidos.
Estos movimientos pueden ser intermitentes o persistentes, y
de una intensidad variable en cada paciente, con casos de
movimientos prácticamente imperceptibles para el paciente y
los familiares y casos que resultan incapacitantes3.
La discinesia es exacerbada por el estrés, mejora con la
relajación y desaparece durante el sueño. Las fluctuaciones
pueden ocurrir en dı́as o en horas o minutos.
Clı́nica
Evolución y pronóstico
Los movimientos son de tipo coreoatetósico y pueden afectar
cualquier parte del cuerpo, aunque boca y lengua son las partes
afectadas con más frecuencia. Los movimientos periorales
consisten en protusión y movimientos rotatorios de la lengua,
movimientos de chupeteo y succión; el paciente mueve la
Tras la aparición de la discinesia tardı́a y si no se retira el
antipsicótico, la evolución suele ser hacia un empeoramiento
inicial y posterior estabilización clı́nica. En ocasiones hay un
empeoramiento progresivo. Si se retira el antipsicótico, en un
principio empeora la sintomatologı́a y posteriormente los sı́ntomas
disminuyen, incluso pueden desaparecer en el curso de meses
o años. En otras ocasiones los sı́ntomas persisten de forma
crónica4.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: mhv4@comv.es (M. Hernández Viadel).
1134-5934/$ - see front matter & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.psiq.2010.07.001
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Aproximadamente, en un tercio de los pacientes con DT, la
clı́nica remite dentro de los 3 meses siguientes de discontinuar el
neuroléptico. La resolución de la discinesia puede ocurrir incluso a
los 5 años de haber dejado la medicación5.
103
Fisiopatologı́a de la DT
La fisiopatologı́a exacta de DT sigue siendo desconocida. Se han
postulado varias hipótesis:
Hipótesis de la hipersensibilidad dopaminérgica
Epidemiologı́a
La prevalencia de la DT varı́a según los estudios realizados6–8.
Se estima una prevalencia del 10 al 20% de los paciente tratados
durante más de un año con antipsicóticos y del 15 al 20% de los
pacientes hospitalizados3.
Factores de riesgo
No todos los pacientes en tratamiento con antipsicóticos
desarrollan discinesia tardı́a. El porqué sólo algunos pacientes
desarrollan discinesia tardı́a es una cuestión sin aclarar. Algunos
factores sociodemográficos, farmacológicos y neurobiológicos se
han relacionado con la aparición de la discinesia:
Edad. Es el factor de riesgo que con más fuerza se asocia con
DT. A mayor edad, mayor riesgo. No solamente la discinesia
aparece con más frecuencia sino que también de forma más
severa9–11.
Sexo. No existe una clara predisposición de sexo a padecer
DT12,13, aunque puede ser algo mayor en mujeres postmenopáusicas14.
Diagnóstico. La existencia de un trastorno del ánimo (especialmente un trastorno depresivo mayor), las enfermedades neurológicas y la dependencia del alcohol, se consideran factores de
riesgo para DT. Otros factores diagnósticos como el deterioro
cognitivo, sintomatologı́a negativa, anormalidades estructurales
cerebrales, tabaquismo y enfermedades como la diabetes han sido
estudiados como posibles factores de riesgo pero sin estudios
posteriores que los confirmen14–16.
Tipo de antipsicóticos
Cualquiera de los antipsicóticos tı́picos puede causar DT con
más o menos probabilidad. Sin embargo, los antipsicóticos
atı́picos tienen un riesgo considerablemente menor de producir
DT tanto en pacientes con DT ya existente como en pacientes con
riesgo de desarrollar DT con el tratamiento a largo plazo5,14,17,18.
La clozapina se ha propuesto clásicamente como tratamiento
sustitutivo de otros antipsicóticos en estos casos, ya que no se ha
relacionado con la aparición de DT19,20.
Exposición a los antipsicóticos. El grado de exposición (tanto
dosis como tiempo de duración del tratamiento) a los neurolépticos está directamente asociado con el riesgo DT. A mayor
cantidad de neuroléptico mayor riesgo DT.
Factores genéticos
En la actualidad existen lı́neas de investigación que estudian la
relación entre determinados polimorfismos genéticos y la aparición o severidad de DT. Se han estudiado variaciones genéticas de
la COMT, DRD2, CYP1A2, CYP2D6, del receptor de serotonina
5HT2a y de enzimas asociados con el estrés oxidativo celular
([MnSOD]-manganeso superoxido dismutasa; [GST]- glutation-Stransferasa). A pesar de la evidencia cada vez mayor de la
existencia de una base genética para la discinesia tardı́a, los
resultados hasta la fecha son muy limitados21–24.
Según esta hipótesis, la administración crónica de antagonistas
dopaminérgicos produce una hipersensibilidad post-sináptica de
los receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado, lo que
genera el estado hipercinético de DT25.
Esta hipótesis tiene una serie de limitaciones. Por ejemplo,
mientras los cambios en los receptores dopaminérgicos se
producen en dı́as, la DT aparece después de meses o años.
Además, la hipersensibilidad en animales disminuye siguiendo la
)desensibilización* con agonistas dopaminérgicos, sin embargo,
estos fármacos no son efectivos en el tratamiento de la DT. Por
otro lado, la hipersensibilización en animales es casi invariable,
pero la DT se desarrolla sólo en una fracción de pacientes. La
hipótesis dopaminérgica tampoco explica la incidencia de la
discinesia espontánea en pacientes esquizofrénicos y sujetos
sanos, y el aumento de riesgo con la edad y otros factores de
riesgo26.
La hipótesis dopaminérgica, por lo tanto, sólo explica algunos
aspectos de DT. Se han propuesto algunas modificaciones. Una de
ellas es que DT es la consecuencia de un desequilibrio entre los
subtipos de receptores de dopamina (D1 y D2)26,27. Esto es
coherente con la observación de un aumento de D1 y una
reducción en la densidad de receptores D2 en el envejecimiento
cerebral, lo que explicarı́a el aumento de DT con la edad. La
insuficiencia de la hipótesis dopaminérgica ha llevado a buscar
otros modelos fisiopatológicos.
Hipótesis gabaérgica
Se ha encontrado disminución de niveles de GABA en LCR de
pacientes con DT28 y reducción de la enzima glutámico descarboxilasa en núcleo subtalámico de pacientes con DT29 por lo que se
ha postulado que una hipofunción en un subgrupo de neuronas
GABA estriatales30 podrı́a estar en la base de la fisiopatologı́a
de la DT.
Hipótesis de la neurodegeneración
Desde este punto de vista, la DT serı́a la consecuencia de la
pérdida neuronal inducida por neurolépticos. Esta pérdida
neuronal estarı́a focalizada en el cuerpo estriado31.
Se han propuesto dos mecanismos para la patogénesis del daño
celular: la producción de radicales libres y la excitotoxidad.
Hipótesis de los radicales libres
Los neurolépticos bloquean los receptores dopaminérgicos
postsinápticos, lo que aumenta el turnover y el metabolismo de la
dopamina. Esto se asocia a un aumento en la producción de
radicales libres por mediación de la monoaminoxidasa B. Este
aumento del metabolismo oxidativo se producirı́a principalmente
a nivel de los ganglios de la base y como consecuencia la aparición
de sı́ntomas discinéticos.
Esta hipótesis es coherente con el mayor riesgo de padecer DT
que supone el envejecimiento, la diabetes, el alcohol, el tabaco y el
daño cerebral. También explicarı́a la irreversibilidad de una parte
de los casos de DT y la aparición de discinesia espontánea en
personas que no toman antipsicóticos26.
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Hipótesis de excitotoxicidad
Defiende la existencia de cambios excitotóxicos lentos en las
neuronas estriatales inducidos por el aumento de la neurotransmisión glutamatérgica en esta área, producida por los neurolépticos.
El término )excitotoxicidad* se usa para describir los efectos
neurotóxicos causados por los aminoácidos excitadores, principalmente glutamato y aspartato, que destruyen las neuronas y
células gliales, mientras que se conservan las fibras de paso y los
terminales aferentes procedentes de otras áreas32.
Una sı́ntesis de las diferentes hipótesis propuestas serı́a que
debido a los altos niveles de catecolaminas y al consiguiente
aumento del metabolismo oxidativo en el cuerpo estriado, los
radicales libres excitatorios dan lugar a mecanismos de neurotoxicidad y a la muerte de la célula, en concreto en las neuronas
GABAérgicas estriatales. Esto lleva a la desinhibición de las
neuronas del núcleo pálido y en consecuencia, a los estados
hipercinéticos de DT. La manifestación clı́nica estarı́a influenciada
por el tono dopaminérgico26.
Diagnóstico
La discinesia tardı́a inducida por neurolépticos está incluida en
el apéndice B del manual DSMIV como entidad diagnóstica
provisional, pendiente de más información. Los criterios diagnósticos propuestos son: que la aparición de los movimientos
involuntarios está relacionada con la toma de neurolépticos
(criterio A). Estos movimientos duran más de 1 mes (criterio B)
y aparecen en personas expuestas al neuroléptico o durante el
mes siguiente al abandono del mismo (criterio C). El paciente ha
estado en tratamiento con neurolépticos al menos durante 3
meses o 1 mes en ancianos (criterio D). Los sı́ntomas no están
producidos por otra enfermedad (criterio E) ni se explican mejor
por un trastorno motor agudo por neurolépticos como distonı́a o
acatisia (criterio F).
Diagnóstico diferencial
La DT inducida por neurolépticos debe diferenciarse de otras
entidades como:
Sı́ndromes idiopáticos
Discinesias espontáneas (presentes antes del inicio del tratamiento con neurolépticos o en familiares); conductas estereotipadas y manierismos (a menudo asociadas con pacientes
psicóticos); sı́ndrome de la Tourette, tics simples o tics motores
complejos también deben ser diferenciados de la DT47.
Sı́ntomas extrapiramidales agudos inducidos por neurolépticos
Tanto la distonı́a aguda como la acatisia inducida por
neurolépticos, aparecen al inicio del tratamiento y mejoran con
los fármacos utilizados habitualmente.
psicoestimulantes (cocaı́na, anfetaminas); anticonvulsivantes,
anticonceptivos orales y cloroquina pueden producir discinesias.
Carbonato de litio y antidepresivos tricı́clicos pueden producir
temblor y agravar DT existente. También se han descrito DT
asociadas al uso de antidepresivos IRSS, que incluso pueden
persistir después de abandonar el fármaco.
Enfermedades sistémicas y hereditarias
Enfermedad de Huntington caracterizada por corea y demencia, en ocasiones puede estar precedida por sı́ntomas psicóticos. El
tratamiento con antipsicóticos antes de la aparición de la corea,
puede complicar el diagnóstico diferencial.
Enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular), un
tastorno del metabolismo del cobre, puede ser distinguida de la
DT por la clı́nica, test laboratorio e historia familiar.
Endocrinopatı́as como hipertiroidismo, hipoparatiroidismo o
hiperglucemia severa se han asociado en alguna ocasión con
coreoatetosis.
Enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso, púrpura
de Schonlein-Henoch y corea de Sydenham pueden tener
discinesias. Corea del embarazo posiblemente está relacionada
con la fisiopatologı́a de la corea inducida por anticonceptivos
orales. Intoxicación por metales pesados, dentaduras mal ajustadas. Finalmente lesiones inflamatorias u ocupantes de espacio
en SNC pueden producir discinesias que deben ser diferenciadas
de DT.
Tratamiento
Actualmente no se dispone de un tratamiento plenamente
eficaz para la DT. La mejor estrategia para reducir su impacto será
la prevención mediante el uso óptimo de los fármacos disponibles
y la monitorización regular de los pacientes que siguen un
tratamiento crónico con neurolépticos.
Pautas generales26,33,34:
Si el paciente necesita un antipsicótico tı́pico usarlo a la menor
dosis posible.
Siempre que sea posible, cambiar el antipsicótico tı́pico por
uno atı́pico.
Si a pesar de lo anterior la DT es resistente y no mejora,
cambiar el APS pautado por clozapina.
Si se usan anticolinérgicos se deben retirar hasta suprimirlos por
completo. Aunque mejoran otros sı́ntomas extrapiramidales, los
anticolinérgicos pueden empeorar la discinesia tardı́a.
Se han propuesto algunos fármacos con posible efecto
beneficioso en el tratamiento de DT:
Vitamina E. El papel beneficioso de la vitamina E en el
Discinesias inducidas por otros fármacos
Existen una serie de fármacos con mecanismo de acción
antidopaminérgico, que no son conocidos como neurolépticos y
pueden producir DT. Se incluyen fármacos antieméticos (metoclopramida, domperidona, cleboprida) y fármacos antivértigo
(sulpiride y tietilperazina).
Agonistas dopaminérgicos utilizados en el tratamiento del
parkinsonismo idiopático (bromocriptina, pergolide, L-Dopa) y
tratamiento y la prevención de DT se ha encontrado en algunos
trabajos, aunque de forma inconsistente26,31,35–37. El efecto
beneficioso de la vitamina E se atribuye a sus propiedades
antioxidantes, por lo que se recomienda su administración más
para prevenir los efectos neurotóxicos de los antipsicóticos que
para mejorar los sı́ntomas DT.
Tetrabenacina. Fármaco antidopaminérgico que produce depleción de monoaminas y bloquea los receptores possinápticos
de dopamina. Se ha utilizado durante décadas para tratar una
variedad de trastornos del movimiento hipercinéticos, incluyendo la discinesia tardı́a. López de Val et al38 ha realizado
recientemente un revisión sobre la utilización terapéutica de la
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P. Benéitez Laguno et al / Psiq Biol. 2010;17(3):102–106
tetrabenacina y aconseja una dosis entre 50 y 200 mg/d para la
discinesia tardı́a.
Amantadina. Es un antiviral y antiparkinsoniano. Su mecanismo de acción antiparkinsoniano no se conoce con exactitud,
pero se cree que induce la liberación de dopamina. Angus
et al39 han publicado un trabajo con resultados beneficiosos
del uso de la amantadita en el tratamiento DT en combinación
con el tratamiento antipsicótico. Son necesarios más estudios
que confirmen estos resultados.
Benzodiazepinas, bloqueantes de los canales de calcio (nifedipina, verapamilo) y fármacos colinérgicos (arecolina, colina,
deanol, lecitina, meclofenoxato, fisostigmina, tacrina, galantamina, donepezilo, rivastigmina, metrifonato, xanomelina,
cevimelina). No está clara su utilidad en DT ya que no hay
estudios que demuestren su eficacia40–42.
Agonistas GABA no benzodiazepı́nicos (baclofeno, progabida,
valproato de sodio y tetrahidroisoxazolopiridina [THIP]), no
han demostrado su utilidad. Incluso es posible que los efectos
secundarios superen el potencial beneficio43.
Existe una miscelánea de tratamientos para DT referidos en la
literatura (piridoxina, ceruletida, ácido gammalinolénico, insulina, litio, estrógenos, fenilalanina, toxina botulı́nica, naloxona, naltrexona, triptófano, piracetam, levetiracetam o TEC)
sin resultados concluyentes sobre su eficacia44–47.
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preocupa. Ha estado en el dentista y le ha llamado la atención los
movimientos frecuentes de la lengua.
A la observación se observan movimientos claros de la lengua,
que la paciente niega que sean voluntarios. Se pide analı́tica
general (hemograma, quimica, TSH, Vit B12, A Fólico) y RMN
cerebral sin encontrarse resultados anómalos. Se rebaja la dosis de
medicación a risperidona 1 mg/d, y se remite al servicio de
neurologı́a para valoración de la discinesia lingual.
En la siguiente visita se pasa por primera vez la escala de
movimientos involuntarios anormales (AIMS), observándose
movimientos anormales solo en lengua y de intensidad moderada
(puntuación 3). La paciente continúa muy preocupada por la
discinesia lingual y acordamos retirar la medicación y observar
evolución. Se pauta vitamina E 400 mg/d y citicolina 1.000 mg/d.
Desde junio ya no toma medicación antipsicótica. Refiere
mejorı́a y disminución de los movimientos de la lengua. Según la
familia, la paciente está más irritable, suspicaz y con problemas de
sueño. En diciembre aparece en la consulta totalmente delirante,
con delirios de persecución y control, alucinaciones auditivas y
nula conciencia de enfermedad. Acepta seguir tratamiento y se
pauta olanzapina 20 mg/d. Como en recaı́das anteriores, la mejorı́a
clı́nica con la medicación es rápida.
Actualmente (febrero del 2010) solo persisten autorreferencias
de escasa repercusión emocional y un comportamiento normalizado. La discinesia lingual no ha desaparecido totalmente, pero los
movimientos son más leves (AIMS puntuación 2) y mejor
tolerados por la paciente (malestar leve).
Caso clı́nico
Se trata de una mujer de 49 años que padece esquizofrenia
paranoide desde los 21 años. Durante su infancia y adolescencia
ha presentado un desarrollo psicomotor normal y un buen nivel
de adaptación y funcionamiento socio-familiar. De personalidad
alegre y extrovertida, con facilidad para relacionarse y hacer
amistades y buen rendimiento académico en el colegio.
A los 19 años y tras el comienzo en la universidad, esta cada
vez más retraı́da, con problemas de concentración y bajo
rendimiento en los estudios, hasta el punto de suspender todas
las asignaturas. A los 21 años comienza con un cuadro de ideas
delirantes, alucinaciones, incoherencia y alteración del comportamiento. Sin conciencia de enfermedad.
Se pauta tratamiento con trifluoperacina 20 mg/d y biperideno
4 mg/d. Mejora de forma rápida. En pocos meses desaparecen los
sı́ntomas psicóticos y mejora su capacidad de reacción y
comunicación, sin apreciarse sintomatologı́a negativa.
A lo largo de estos años ha alternado temporadas donde se ha
encontrado prácticamente asintomática, coincidiendo con la toma
regular de la medicación y otras temporadas con recaı́das
psicóticas tras el abandono de la medicación.
El perı́odo estable más prolongado se produce entre 1997 y
2007. Se encuentra prácticamente asintomática, ayuda en el
negocio familiar (tienda de comestibles) y mantiene el tratamiento (zuclopentixol depot 1 amp im cada 3 semanas).
En 2007 comienza un nuevo trabajo (capataz de limpieza) y
conduce un vehı́culo. Se queja de somnolencia y abandona la
medicación. Empieza a salir por la noche, bebe cerveza y fuma
porros. A los pocos meses aparece nueva recaı́da psicótica
(embotada, ausente, asociaciones laxas, gestos extraños, pensamientos bizarros, ideación delirante). Se pauta tratamiento con
risperdal consta 50 mg/2 semanas. En las sucesivas visitas se
encuentra bien y a petición de la paciente se cambia a pauta oral
(risperidona 3 mg/d). Acepta ir al Centro de Dı́a y hace deporte
(gimnasio).
A principios del 2008 refiere movimientos involuntarios de la
lengua. Los tiene desde hace tiempo pero últimamente son más
intensos. No le interfieren para masticar o vocalizar, pero sı́ le
Discusión
En resumen, se trata de una paciente con esquizofrenia que
con los años desarrolla una discinesia lingual. Como factores de
riesgo está el hecho de ser mujer de mediana edad y expuesta al
tratamiento con antipsicóticos durante 28 años. Durante más de
10 años ha tomado neurolépticos tı́picos.
Como manejo terapéutico, el primer paso es la disminución de
la dosis del tratamiento actual, un antipsicótico atı́pico (risperidona) y añadir vitamina E. Ha sido valorada por neurologı́a y se
descartan otras posibles causas. Hay una mejorı́a clı́nica. Sin
embargo la preocupación de la paciente por estos movimientos
determina la retirada negociada del antipsicótico y el seguimiento
clı́nico de la paciente. A los 5–6 meses sin el tratamiento
antipsicótico, la paciente presenta una nueva reagudización de
la esquizofrenia, por lo que se hace necesario reinstaurar un
nuevo tratamiento antipsicótico. Se elige olanzapina por su perfil
farmacológico parecido a la clozapina y se mantiene el tratamiento con vitamina E. Actualmente los movimientos de la lengua
son menos intensos y mejor tolerados por la paciente, por lo que
se decide mantener el tratamiento y monitorizar los movimientos
periódicamente.
Aunque desde la llegada de los antipsicóticos atı́picos la
impresión es que la prevalencia de DT ha desminuido, es
importante una valoración periódica de los trastornos del
movimiento que permita disponer de las medidas necesarias para
una atención temprana.
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