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Revisión de los cambios endocrinos
en la anorexia nerviosa
R.K. St0ving, J. Hangaard, M. Hansen-Nord, C. Hagen
Resumen.
La anorexia nerviosa es un síndrome de etiología desconocida. Se asocia con múltiples anormalidades endocrinas. Las monoaminas hipotalámicas (especialmente la serotonina), los neuropéptidos (especialmente el neuropéptido Y y la colecisto-quinina) y la leptina participan en la regulación del apetito humano, y se transforman de
diversas formas en la anorexia nerviosa. Sin embargo, aún queda por clarificar si la alteración de la regulación del
apetito es secundaria o etiológica. Parece que el hambre trae como consecuencia un aumento en la secreción de la
hormona de emisión de corticotropina y propiomela-nocortina, no obstante, hay evidencias de que puede mantener
e intensificar la anorexia, la actividad física excesiva y la amenorrea. La amenorrea hipotalámica, que es un criterio
de diagnóstico en la anorexia nerviosa, tiene otras implicaciones y no únicamente el bajo peso y el ejercicio. La
resistencia de la hormona del crecimiento con una baja producción del factor de crecimiento I similar a la insulina
y una secreción de la hormona de crecimiento elevada reflejan una insuficiencia nutricional. La terapia nutricional
de los pacientes con anorexia nerviosa puede mejorarse con la administración de un agente anabólico como la hormona del crecimiento o el factor I de crecimiento similar a la insulina. Hasta ahora, no se ha demostrado que ninguna de las anormalidades endocrinas sea primaria, sin embargo, hay una evidencia creciente de que alguna de ellas
puedan formar parte de ese círculo vicioso.
INTRODUCCIÓN
La anorexia nerviosa (AN) es un síndrome que se
ajusta a los siguientes criterios de diagnóstico: 1- pérdida de peso hasta un 85% menos que el correspondiente a la edad y la altura; 2- temor intenso a la obesidad; 3- visión trastornada del cuerpo y 4- en mujeres
con menstruación, amenorrea de al menos tres meses.
(Asociación Americana de Psiquiatría, 1994). Debido
a la diferente selección de pacientes y a otras limitaciones metodológicas, los datos epidemiológicos son
bastante ambiguos. La mayoría de los estudios resultan
en frecuencias de 0.5-2 por 1000 mujeres (Hoek,
1991), con la mayor incidencia entre mujeres de 15-19
años (Joergensen,1992; Nielsen, 1990). Algunos estudios han observado un aumento de la incidencia
(Moller et al.,1994), pero un meta-análisis no confirmó
este aumento (Fombonne, 1995). El índice de mortalidad se estima entre un 2 y un 10% durante un período
de 5-10 años, en los que el suicidio suma casi la mitad
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de las muertes. En el estudio de seguimiento más
largo, se halló una tasa de mortalidad de un 18% tras
un periodo de observación de 33 años de promedio, de
los que el 5% eran suicidios (Theander, 1983).
Después de un periodo de inanición prolongada
ocurren múltiples cambios endocrinos y metabólicos, para conservar la energía y la proteína. Varios de
los hallazgos discrinos en pacientes con AN pueden
por tanto atribuirse a mecanismos de adaptación. El
hipotálamo juega un papel fundamental en las reacciones emocionales y contiene el centro más importante de las sensaciones de hambre y de saciedad. La
lesión en el hipotálamo en el ser humano puede tener
como resultado tanto los extremos de sobrealimentación (Reeves y Plum, 1969) como de baja alimentación (Heron y Johnston, 1976). La disfunción hipotalámica aparece en numerosos estudios endocrinolóEste artículo ha sido publicado en el Journal of Psychiatric Research 33
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gicos de la AN. Basándonos en esta premisa, quisiéramos hacer una revisión crítica de los aspectos endocrinos de la AN, y tratar brevemente las implicaciones
etiológicas y terapéuticas.
2. Los péptidos reguladores del apetito
En los últimos años, un gran número de péptidos
gastrointestinales se han ido aislando del hipotálamo
(tabla 1), pero su papel biológico en el CNS no está elucidado del todo. Hay no obstante una evidencia creciente de que bastantes de estos péptidos forman parte
de la regulación del apetito.
La colecistoquinina (CCK) es un neuropéptido
inductor de la saciedad. Este efecto se ha demostrado
en numerosos modelos animales (Dourish et al., 1989)
y en estudios humanos (en Pi Sunyer et al., 1982; Smith
et al., 1995). Sin embargo, se discute la cuestión de si
una ingesta reducida de alimento proviene en realidad
de un efecto anoréxico específico o de un efecto tóxico
inespecífico. La información sobre la concentración
basal de serum de la CCK en AN (Harty et al., 1990) es
contradictoria. La concentración en el fluido cerebroespinal (CSF) se presenta normal (Gerner y
Yamada,1982). Hay un aumento postprandial más rápido y más fuerte en s-CCK en pacientes con AN que en
individuos normales (Harty et al., 1991; Philip et al.,
1991). Una saciedad demasiado rápida y fuerte inducida por la CCK se ha propuesto como factor etiológico
en la AN. Existen varias observaciones que contradicen
esta hipótesis. En primer lugar, se han encontrado
aumentos postprandiales de CCK normales en AN
(Pirke et al., 1994; Geracioti et al, 1992). En segundo
lugar, el modelo de estimulación de CCK se vuelve
normal cuando se recupera el peso normal (Harty et al.,
1991), lo que sugiere que la regulación anormal de
CCK es un fenómeno secundario. En tercer lugar, la
concentración hipotalámica de CCK en animales no
estaba en relación con las condiciones nutricio-nales
(Schneider et al., 1979). Y por último, un experimento
animal demostró que una infusión continua de CCK no
tenía casi ninguna influencia en la ingesta total de alimento, en cuanto que el consumo reducido de calorías
en cada comida quedaba compensado por un aumento
en la frecuencia de las comidas (West et al., 1984).
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El neuropéptido-Y (NPY) es un neuropéptido estimulante del apetito con un efecto más específico,
potente, y prolongado que cualquier otra sustancia
(Stanley et al., 1986). En las mediciones en vivo han
demostrado que la emisión de NPY del hipotálamo
paraventricular aumenta durante el hambre y disminuye durante las comidas (Kalra et al., 1991). El efecto
estimulante del apetito del NPY queda inhibido por la
hormona emisora de corticoprotina (CRH) (Menzaghi
et al., 1993; McCarthy et al., 1993). Hay una evidencia
creciente de que existe un equilibrio dinámico entre la
actividad neuronal del NPY y la CRH, y que ese sistema es importante para la regulación del consumo de alimentos (Liu et al., 1994). Por tanto es una hipótesis
bastante obvia el considerar que la inhibición anormalmente aumentada por medio de la CRH de la actividad
del NPY juega un papel en la patogénesis de la AN
(Kaye et al.,1989; Menzaghi et al., 1993).se ha demostrado un aumento de CSF-NPY en pacientes con AN
(Kaye et al., 1990). Además, la concentración CSF de
NPY no se normaliza hasta mucho después de la normalización del peso y con frecuencia hasta el retorno de
la menstruación (Kaye et al, 1990).
Hace veinte años, experimentos de parabiosis con
ratas genéticamente obesas demostraron la evidencia
de la existencia de un potente factor humeral de la
saciedad del que carecían los mutantes (Coleman,
1978). Este producto de gen obeso ha sido recientemente identificado (Zhang et al., 1994) y denominado
leptina. La leptina solamente se segrega por las células grasas, y el receptor se expresa en el hipotálamo,
en donde se le supone que actúa en el control de la alimentación (Considine et al., 1996). Existe una evidencia de que en el efecto supresor del apetito de la
leptina interviene una inhibición de la secreción del
NPY (Stephens et al.,1995; Schwartz et al., 1996). Sin
embargo, no parece que el NPY sea el único intermediario, puesto que las ratas deficientes en NPY también responden a una administración exógena de leptina (Erikson et al., 1996). En los humanos, la expresión de leptina mRNA y de concentración de serum de
leptina es correlativa a la masa de grasa corporal en
los obesos y en los individuos de peso normal
(Considine et al., 1996; Maffei et al., 1995). En los
pacientes con AN hay un descenso del nivel de leptina en
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000
Tabla 1. Ateraciones endocrina en la Anorexia Nerviosa
Nivel
Hipotalamico
Substancia
Monoaminas
Catecolaminas
Referencias
Dato contradictorio
Dato contradictorio
Opiáceos
Hormonas
Gastrointestinal
peptidos
Serotonina
Dato contradictorio
β-endorfina
Dato contradictorio
Corticotropina Liberada Incrementado
Hormona
Gonadotropina Liberada Disminuido
Hormona
Crecimiento hormona liberada Incrementado
hormonas
Tireotropina hormona Liberada Disminuido
Hormonas
Colecistokinina
Dato contradictorio
Neuropeptido Y
Peptido Histidin Metionina
Somatostatin
Incrementado
Incrementado
Dato contradictorio
Peptido vasoactivo intestinal Incrementado
Pituitario anterior
Periférico
Peptidos
Esteroides
Peptidos
van Binbergen et al., 1990; Marshall
y Kelch, 1979; Ceda et al., 1981
Scacchi et al., 1997
Kiriike et al., 1987; Bando et al., 1989
Harty eí al., 1991; Phillip et al., 1991
Geracioti, Jr. et al., 1989
Kaye et al., 1990; Kaye et al., 1989
Harty et al., 1991
Ghigo et al., 1994; Kaye et al., 1988
Gerneretal., 1982
Gerner et al., 1984
Adrenocorticotropina
Dato contradictorio
Gwirtsman et al., 1989; Gold et al., 1986
Brambillaet al., 1993
Gonadotropinas
Hormona de crecimiento
Tireotropina
Prolactina
Disminuido
Incrementado
Dato contradictorio
Inalterado
Boyar et al., 1974
Ferrari et al., 1990; Masuda et al., 1988
Kiyohara et al., 1989; Bannai et al., 1988
Natoli et al., 1985; Skrabanek et al.,
1981; Williams, 1977
Cortisol
Incrementado
Estradiol
Disminuido
Boyar et al., 1977; Vierhapper et al,
1990; Walshet al., 1987
van Binsbergen et al., 1990; Devlin et al.,
1989; Buvatet al, 1984
Rappaport et al., 1980; Counts et al.,
1992; Argente et al., 1997
Blickle et al., 1984; de Rosa et al, 1983
Stephan et al., 1982
Blickle et al., 1984; Abell et al., 1987
Hebebrand et al., 1995; Grinspoon et al,
1996; St0vinget al., 1988
Croxson y Ibbertson, 1977; Bannai et
al., 1988
Perdida de insulina en
Disminuido
el factor de crecimiento I
Insulina
Disminuido
Glucagon
Leptina
Dato contradictorio
Disminuido
Triodotironina
Disminuido
serum (Hebebrant et al, 1995) y de CSF (Mantzoros et al.,
1997) como reflejo de la baja reserva de grasa. Sin
embargo, Hebebrant et al (1995) descubrieron que había
escasa relación entre el nivel de leptina y el BMI, lo que
sugería que podía deberse a una subpoblación hiperleptiRET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000
van Binsbergen et al., 1991; Grossetal.,
1979; Barry y Klawans, 1976 Dopamina
Johnston et al., 1984; Kaye et al, 1984b;
Gillberg, 1983
Hassanyeh y Marshall, 1991; Kaye et al.,
1991; Brewertonet al., 1987
Brambillaet al., 1991; de Marinis et al.,
1994; Baranowska, 1990
Hotta et al., 1986; Smith et al., 1989
némica entre los pacientes anoréxicos, y que unas tasas
cognitivas moderadas en los comedores moderados se
relacionaban con el nivel de leptina independientemente
del porcntaje de grasa en el cuerpo (vonPritz et al., 1997).
El conocimiento sobre las proteínas de enlace de leptina y
5
la sensibilidad todavía está muy limitado. Recientemente
se ha demostrado que unas proporciones significativamente más altas de leptina total circulan en relación a los
individuos delgados comparadas con las de los individuos obesos (Sinha et al.,1996). Es factible que las proteínas de enlace de leptina pudieran ellas mismas participar
en la regulación del comportamiento en la alimentación.
Hay evidencia de cambio en la regulación del apetito peptidérgico en AN, sin embargo, no está claro el papel etiológico que produce. En la AN es muy poco frecuente la
pérdida de apetito (Asociación Americana de Psiquiatría,
1994). A pesar del consumo reducido de alimentos, presentan un aumento en el interés por los alimentos que es
una característica reconocida. Por ejemplo los pacientes
se dedican a menudo a preparar comidas para otros
(Halmi, 1978).
3. Sistemas monoaminérgicos
Los neurotransmisores monoaminérgicos clásicos
desarrollan funciones neuroendocrinas del hipotálamo,
incluyendo el comportamiento de control de la alimentación y las funciones reproductivas. Durante muchos
años se ha mantenido un intenso debate sobre sus posibles relaciones con los trastornos de la alimentación.
Cada vez hay mayores evidencias que indican que la
epinefrina hipota-lámica (Leibowitz et al., 1988) y la
serontonina (5-hidro-xitripamina, 5 HT) (Paez y
Leibowitz, 1993) en circunstancias particulares inducen
o estimulan la anore-xia, mientras que la noreprinefrina
(NE) incrementa el consumo de alimentos mediante los
receptores alfa-2 (Goldman et al., 1985; Leibowitz et
al., 1985). En los enfermos que padecen de AN los niveles de NE en serum se presentan elevados (van
Binsbergen et al., 1991) y sin cambios en CSF (Kaye et
al., 1984), mientras que en los pacientes anoréxicos
recuperados hace tiempo el nivel NE en CSF aparece
disminuido (Kaye et al.,1984). Los informes sobre la
excreción urinaria de metabolitos de cateco-lamina son
conflictivos (Gross et al., 1979; Johnston et al., 1984).
En pacientes anoréxicos la respuesta de catecola-mina a
cambios de postura y ejercicio físico no difería de los
controles (van Binsbergen et al., 1991). El Tres-metoxi-4-hidroxifeniletileneglicol (MHPG) es uno de los prin-
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cipales metabolitos de NE y se cree que la emisión urinaria de MHPG refleja el metabolismo central de NE
mejor que cualquiera de los metabolitos de catecolamina (Maas y Landis,1971). Ocurre que el MHGP urinario
aparece reducido en AN (Gross et al., 1979; Johnston et
al., 1984). Durante el tratamiento nutricional y psicológico el nivel de MHGP aumenta (Rieder et al., 1982)
correlativamente a un descenso en los síntomas depresivos (Halmi et al.,1978; Biederman et al., 1984). Sin
embargo, otras investigaciones han mostrado que el
MHPG urinario refleja el peso corporal mejor que los
porcentajes de depresión (Abraham et al, 1981). Puede
que la disparidad existente entre los datos se deba a la
diferente actividad física y a los regímenes alimenticios.
Se ha sugerido que la actividad física excesiva compensa el descenso en el volumen de catecolamina hipotalámica provocado por la inanición (Brooks et al., 1990;
Pirke et al., 1993). Además, una dieta estrictamente controlada, una observación intensa y unos regímenes de
actividad restringida pueden estresar a los pacientes con
AN en distintos grados.
Aunque desde los años sesenta se viene estudiando
extensivamente la asociación entre la psicosis y la actividad dopaminérgica, la teoría de la dopamina (DA)
sigue siendo atractiva. Unas dosis altas de anfetamina
provocan un comportamiento psicótico y anoréxico, en
el que la DA juega un papel fundamental (Baez,1974;
Klawans y Margolin, 1975). Partiendo de la analogía
fenomenológica entre la psicosis provocada por la anfetamina y la anorexia nerviosa, se ha especulado que el
aumento de actividad dopaminérgica desempeña una
función en la psicopatolo-gía de la AN. Esto ya había
sido revisado (Barry y Klawans, 1976), y en los últimos
años ninguna noticia importante ha aparecido en este
campo. Durante la década pasada, el mayor interés en la
monoamina se centró en el 5HT que proporcionaba las
fuentes más prometedoras para potenciales teorías etiológicas. Los estudios de microinjertos en el hipotálamo
en animales han mostrado que la actividad serotonérgica central reduce el consumo de alimentos (Paez y
Leibowitz, 1993; Leibowitz et al., 1993). Los estudios de mapas han identificado el núcleo hipotalámico medial como la ubicación anatómica crítica donde
se media este efecto serotonérgico (Leibowitz et al.,
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1990). Existe la evidencia de que el 5HT y el NE interac-túan de una manera antagónica en las mismas neuronas hipotalámicas mediales (Paez y Leibowitz,
1993). Los datos de los estudios de animales indican
que los efectos serotonérgicos y los norepinefrinérgicos
son selectivos y preferentemente reducen respectivamente el estímulo de consumo de carbohidratos, mientras que apenas afectan al consumo de proteínas y grasas (Wurtman y Wurtman, 1979; Leibowitz et al., 1989;
Rogacki et al., 1989). Además se ha demostrado que la
NE actúa sobre la cantidad de comidas y no sobre la
frecuencia de comidas (Leibowitz et al., 1985). En los
pacientes con AN la concentración de 5HT en suero se
eleva (Hassanyeh y Marshall, 1991) y la concentración
de precursores 5HT se disminuye (Coppen et al., 1976),
por lo que cabe deducir que los pacientes anoréxicos
han incrementado la actividad 5HT, que puede formar
parte en la patogénesis. A la inversa, se ha descubierto
que el nivel del principal meta-bolito 5HT, 5 hidroxindolacetato (5HIAA), se reduce en el CSF (Kaye et al.,
1984) y en la orina (Gillberg, 1983; Riederer et al.,
1982) proporcionando así la evidencia de la disminución de la actividad serotonérgica en la AN. En uno de
los estudios los niveles de 5HIAA volvieron a su medida normal cuando los pacientes recuperaron peso
(Kaye et al., 1984) lo que sugiere que la baja concentración de metabolitos está relacionada con la nutrición.
La medición de la respuesta del PRL a los agentes serotonérgicos depara resultados conflictivos (Goodwin et
al., 1989; Brewerton et al., 1987) con lo que no queda
resuelta la cuestión de la respuesta serotonérgica de las
vías hipotalámicas-pituitarias.
Obviamente, hay una necesidad de estudios genéticos moleculares sobre sistemas aminérgicos, sin
embargo, hasta ahora hay un número de informes
limitado y no se ha identificado un polimorfismo etiológico (Hinney et al., 1997 a, b, c,). La posibilidad de
que un mecanismo mono-aminérgico pudiera tener
implicaciones en la AN plantea perspectivas terapéuticas. Los inhibidores serotonérgicos de readmisión
selectivos en combinación con la psicoterapia son
efectivos para el tratamiento del comportamiento bulímico (Robinson et al., 1985; Blouin et al, 1988), aunque
todavía queda por comprobar su utilidad a largo plazo.
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Pero hasta ahora la farmacoterapia de la AN ha estado
totalmente en desacuerdo. Los agentes antidopaminérgicos (Vandereycken y Pierloot, 1982; Daily y Sargant,
1960) así como los fármacos antiadrenérgicos (Redmon
et al., 1976), serotonérgicos (Kaye et al., 1991 b) o antisero-tonérgicos (Vigersky y Loiraux, 1977; Goldberg et
al., 1996) han fracasado al intentar demostrar algún efecto convincente. Estas pruebas no apoyan que la desregulación monoaminérgica deba tener una importancia fundamental en la patofisiología de la AN.
4. Axis adrenal-pituitario-hipotalámico
Los pacientes con AN tienen una elevada concentración de serum de cortisol (Baranowska, 1990;
Vierhapper et al., 1990) que es en parte resultado del
aumento de secreción de cortisol (Walsh et al, 1987), y
en parte del aumento de la media de vida del cortisol
debido al hipo-metabolismo (Boyar et al., 1977). Una
constante en las comprobaciones en pacientes con AN es
una respuesta de cortisol normal a la estimulación con
adrenocorticotropi-na (ACTH) y una respuesta más
débil a la estimulación con CRH, que es consecuente con
la hipersecreción de CRH (Walsh et al., 1987; Gold et al,
1986). Esta hipótesis se apoya en el descubrimiento de
que los pacientes tienen un aumento de los niveles CRH
en CSF (Gwirtsman et al., 1989; Hotta et al., 1986). La
hipersecreción de CRH podría ser un mecanismo de
compensación que contraresta la resistencia al cortisol
(Kontula et al., 1982). Esto se sustenta en el hecho clínico de que los anoréxicos, pese a su pronunciada hipercolesterolemia, no muestran nuca las características clásicas de adiposidad (cushingoid). Otra explicación para
estos descubrimientos podría ser que los pacientes carecen del sustrato metabólico para la grasa adiposa y la distribución de líquidos (King et al., 1993). Sin embargo, un
estudio de la respuesta ACTH-cortisol a un antagonista
competitivo glucocorticoide sugiere que el hipercortisolismo refleja más una hipersecreción de CRH que una
resistecia al cortisol (King et al., 1993). La mayoría de
los pacientes con AN tienen una supresión anormal de
cortisol durante el test de supresión de dexamethasona
(DST) (Gerner y Gwirtsman, 1981; Muller et al., 1987).
El potencial de predicción de este test ha sido compraba-
7
do. En los estados graves de AN, el DST no tiene una
relevancia clínica (Hidalgo-Rodrigo et al., 1991;
Schweitzer et al., 1990). No obstante, en pacientes con
recuperación de peso, el test parece tener un valor de
pronóstico, pues una no-supresión persistente se asociaba a malos resultados (Herpetz-Dahlman y
Remschmidt, 1990)y podía por tanto reflejar una situación de estrés continuada que no conseguía corregirse
durante la realimentación.
El ACTH y los opioides derivan de la misma hormona, propiomelanocortina (POMC). El aumento en la
secreción de ACTH viene precedido por la activación
del sistema POMC. El sistema de opioides tiene una
influencia directa o indirecta sobre el comportamiento
alimentario y el nivel de actividad física. En los animales la administración central de opioides estimula el
consumo de alimentos por vía de los receptores en el
núcleo paraven-tricular (Lanthier et al., 1985), y el
opiáceo antagonista, la naxolona reduce el consumo de
alimentos (Woods y Lebowitz, 1985). En los obesos y
en los comedores compulsivos flacos la naxolona disminuye el consumo de alimentos (Drenwnosky et al.,
1992), mientras que la infusión de naxolona en pacientes anoréxicos durante la realimentación aumenta la
ganancia de peso (Moore et al., 1981). Sin embargo,
todos los pacientes del último estudio estaban también
en tratamiento con otros antidepresivos y, además, el
grupo de control no era a ciegas (Moore et al., 1981).
Como la ingestión de opioides en animales se antagonizaba con bloqueadores de receptores -adrenérgicos
(Tepperman et al., 1981), el ejemplo parece en parte
estar mediado por NE (Jhanwar-Uniyal et al., 1984). En
anoréxicos la estimulación de adrenérgicos -2 con clonidina ha mostrado una respuesta de endorfina embotada (Brambilla et al., 1991), que es compatible con el
aumento de tono noradrenérgico y la baja regulación de
los receptores -2 postsinápticos. Pero otros investigadores han informado de un aumento de la respuesta de
endorfina (Brambilla et al., 1987), y una disminución
de la actividad noradrener-gica central (Gerner y
Gwirtsman, 1981) que sugiere que esto podría llevar a
una inhibición reducida de secreción de CRH y contribuir por tanto a la hipercolesterolemia en la AN (Gerner
y Gwirtsman, 1981).
8
En numerosos estudios de animales, se ha demostrado que las micro-inyecciones centrales de CRH activan las mismas áreas cerebrales que las de la exposición a estrés (Imaki et al., 1993), y causan anorexia,
aumento de la actividad motora y disminución de la
actividad sexual (Krahn et al., 1988; Wiersma et al.,
1995), que se invierte con los antagonistas CRH (Krahn
et al., 1986; Heinrichs et al., 1994). Estos efectos se
asemejan a la respuesta de comportamiento ante el
estrés. Además, la exposición al estrés tiene como
resultado una hipersecreción de CRH (Shibasaki et al.,
1993) y se ha sugerido incluso que los estresantes tempranos exhiben una hipersecreción de CRH persistente
(Copian et al., 1996). Tales observaciones demuestran
que el CRH es un regulador fisiológico y/o un mediador de la respuesta al estrés.
Los efectos conductuales del CRH no pueden bloquearse con la dexamethasona (Heinrichs et al., 1994),
la hipofisectomía (Koob y Bloom, 1985), o la vagotomía (Gosnell et al., 1983), lo cual sugiere que el CRH
representa un papel neurotrópico directo y ejerce los
efectos conductuales independientemente del ACTH o
del nervio vago. No obstante, las glándulas adrenales
juegan un papel esencial de modulación, ya que los animales adrenalecto-mizados no respondían a la infusión
central de CRH (Gosnell et al., 1983), y la transcripción
de CRH paraven-tricular inducida por estrés se modulaba con glucocor-ticoides (Imaki et al., 1995).
Basándose en estos estudios con animales y con
humanos, se ha plantado la hipótesis de que la hipersecreción de CRH tiene implicaciones patofisiológicas en la AN (Krahn y Gosnell, 1989). Sin embargo,
esta hipótesis presenta varios puntos débiles. En primer lugar, está todavía por aclarar si los efectos del
CRH son únicamente efímeros (Krahn et al, 1990;
Husley et al., 1995) o si se mantiene durante una
hipersecreción crónica de CRH (Arase et al., 1988).
Estudios de realimentación de pacientes anoréxicos
han mostrado que independientemente del peso inicial,
los aumentos de peso de tan sólo un 10% pueden asociarse con una normalización en la secreción de cortisol
(Doerr et al., 1980; Fitcher et al., 1982). Aunque el eje
CRH-ACTH-cortisol aparezca como consecución del
hambre, sigue existiendo una evidencia que apoya la
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000
hipótesis de que la hipersecreción de CRH podría formar parte de un círculo vicioso que mantiene el estado
de demacración, si el organismo no puede iniciar un
mecanismo todavía desconocido para contrarrestar los
efectos conductuales del CRH.
5. Axis ovárico-pituitario- hipotalámico
Aproximadamente el 10% de los pacientes con AN
son varones, pero lo que sigue concierne sólo a las
mujeres. La amenorrea es uno de los criterios de diagnóstico de la AN (Organización Mundial de la Salud,
1992; Asociación Americana de Psiquiatría, 1994). Se
utiliza en la práctica clínica como un indicador de recuperación, aunque en casos de anorexia prolongada los
ovarios pueden atrofiarse (Treasure et al., 1988) con
una amenorrea persistente como consecuencia
(Marshall y Fraser, 1971; Warren y Vande-Wiele, 1973;
Ohzeki et al., 1989). El modelo circadiano de secreción
de gonadotropina en AN se asemeja al del estado prepubertal (Allouche et al., 1991; van Binsbergen et al.,
1990), y se normaliza con la administración de dosis
bajas de hormona emisora de gonadotropina pulsátil
(GnRH) (Marshall y Kelch, 1979; Giusti et al., 1988).
Por tanto, la amenorrea en AN se relaciona con una
emisión hipotalámica de GnRH deficiente y disrítmica.
Pese a que el grado de modelo de inmadurez de secreción de la hormona luteinítica (LH) no tiene correlación hasta el extremo de pérdida de peso (Katz et al.,
1977), está bien documentada la necesidad de un mínimo peso corporal crítico para el funcionamiento y mantenimiento de los ciclos menstruales normales (Frish y
Me Arthur, 1974). En el tejido graso los andrógenos se
aromatizan en estrógenos. Con lo que la escasa masa de
grasa corporal en la AN contribuye sin duda a la hipoestrogenemia, y consecuentemente al fallo en la estimulación de la respuesta positiva de las gonadotropinas. De acuerdo con esto, el nivel basal de LH al igual
que la respuesta del LH al GnRH están en correlación
con el porcentaje de grasa corporal (Jeuniewic et al.,
1978). Sin embargo, la substitución del estradiol no
consiguió corregir la secreción anormal de gonadotropina (Buva et al., 1984; Wakeling et al., 1977) y, además, la hipótesis de la grasa corporal crítica no explica
la observación de que a menudo la amenorrea precede a la
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000
pérdida de peso (Hurd et al., 1977) y persiste después
de la recuperación del peso (Lecomte et al., 1984). En
oposición a estos artículos, se ha discutido que los cambios en la secreción de gonadotropina ocurren tras una
pérdida de peso corporal de tan sólo 2 kg (Fitcher et al.,
1986) con lo que vuelven difícil decidir si en realidad
la amenorrea precede o coincide con el inicio de la AN
y si la recuperación de peso se completa totalmente
después del tratamiento . Existe además una evidencia
creciente de que existen algunos otros factores independientes de la grasa corporal que están relacionados
con la patogénesis de la amenorrea en la AN. En un
estudio anticipado se ha descubierto que la presencia
del comportamiento anoréxico emerge como un correlativo más fuerte que el peso corporal (Falk y Halmi,
1982). En las mujeres con menstruación regular, está
bien documentado que los opioides endógenos
(Gennazzani et al., 1993) al igual que la dopamina
(Andersen et al., 1987) están relacionados con la modulación inhibitoria hipotalámica de emisión de GnRH.
Se ha propuesto que un aumento en la actividad opioide hipotalámica juega un papel esencial en la patogénesis de la amenorrea en mujeres flacas no anoréxicas
(Gennazzani et al., 1995; Grossman et al., 1982), en la
amenorrea asociada al ejercicio (Me Arthur et al., 1993;
Samuels et al., 1991), y en los trastornos depresivos
(Rish et al., 1983). Todos estos trastornos parecen
características prominentes del síndrome de la AN.
También parece que el aumento de la supresión dopaminérgica está relacionada con la amenorrea de estos
trastornos, y la administración de un antagonista dopaminérgico, la metoclopramida, consigue restaurar la
secreción de gonadotropina en mujeres con peso normal y con amenorrea hipotalámica (Djursing et al.,
1986). Sin embargo, en pacientes con AN ni el tratamiento con el antagonista de opioides (García -Rubi et
al., 1992; Armenau et al., 1992) ni el antagonista de
dopamina (Golden y Shenker, 1994) pueden restaurar
la secreción de LH. La razón podría ser que sólo se
antagoniza uno de los varios supresores de GnRH.
Nosotros no tenemos conocimiento de que nadie haya
investigado el efecto combinado del bloqueo de opioide y dopamina.
Anteriormente ya hemos comentado la leptina en
relación con el comportamiento alimentario. Y lo que es
9
más, la leptina ha demostrado ser un factor reproductor
importante. Los ratones homocigóticos (ob/ob) con
déficit de leptina son siempre estériles sin posibilidad
de ciclos de estro. El adelgazamiento de estos ratones
en el peso normal no corrige su esterilidad, pero la
administración de leptina recombinada lleva a la ovulación y al embarazo (Chehab et al., 1996). Además la
administración de leptina a ratones normales declaradamente hambrientos induce a cambios en la secreción
de gonadotropina (Ahima et al., 1996). Estos descubrimientos indican que la leptina puede ser una señal de
mediación de adipocitos que relaciona el estado nutricional con los reguladores hipotalámicos de la función
reproductora. Se generó recientemente la evidencia de
que se necesitaba un nivel crítico de leptina para mantener la menstruación en mujeres de muy bajo peso
(Kopp et al., 1997). El serum leptina en mujeres con
una menstruación regular exhibe una variación diurna
con elevación nocturna (Sinha et al., 1996) y sorprendentemente las atletas con peso normal eso no se daba
(Laughlin y Yen, 1997) así como en las pacientes con
AN (Stoving et al., Yen, 1997). Tales observaciones
sugieren que la ausencia de oscilaciones de la leptina
tienen un significado particular en la amenorrea hipotalámica de la AN.
6. Axis (IGF-I) I factor de crecimiento-tipo-insulina(GH) hormona de crecimiento-hipota-lámico
En la AN en condiciones básales aumenta el nivel
de serum GH. Actualmente este hecho ha quedado
establecido en numerosos estudios (Masuda et al.,
1988, de Rosa et al., 1983; Ferrari et al., 1990).
Aunque los efectos metabó-licos de la GH se relacionan con el modelo de secreción pulsátil (Hamilton,
1995), el análisis de la pulsatilidad se ha llevado a
cabo en un sólo estudio de siete pacientes durante 12h
de muestra de sangre (Scacchi et al., 1997). Estos datos
sugieren que el aumento de la secreción de la GH es el
resultado de un incremento en la frecuencia de los pulsos de secreción (Sacchi et al., 1997), que podrían
deberse a un aumento de las frecuencias de descarga de
GHRH. No obstante, este análisis se realizó utilizando el
algoritmo de Cluster que proporciona información limitada sobre los movimientos secretorios neuroendocrinos,
10
por que no tiene en cuenta la retirada de la GH
(Veldhuis y Johnson, 1986). Las técnicas nuevas, tales
como el análisis de deconvolución, que frena matemáticamente el impacto de cinética de la retirada-hormonal para dejar al descubierto los movimientos secretorios de la pituitaria GH todavía no se han aplicado a los
datos de los pacientes con AN.
La simulación farmacológica de la secreción de la
GH con la hormona de emisión-hormona de crecimiento tiene como resultado un aumento de la respuesta en
pacientes de AN (Rolla et al, 1990b; Lomeo et al.,
1989). Dada la cambiante inhibición somatoestacinérgica la respuesta a la estimulación de GHRH muestra
una variabilidad muy alta (Thorner et al., 1990). En
pacientes anoréxicos, se ha demostrado que el aumento
de actividad colinérgica hipotalámica lleva consigo una
consecuente disminución de la inhibición atostinérgica
(Rolla et al., 1990a, 1991)
La influencia de la somatoestatina puede minimizarse combinando la GHRH con un inhibidor acetilcolines-terase, la pyridostigmina (Mazza et al.,
1989). Los datos de esta combinación de tests sugieren que la hipersecre-ción de GH en la AN se debe
más a una disminución de la inhibición somatoestacinérgica que al aumento de estimulación de GHRH
(Ghigo et al., 1994). Los experimentos de estimulación con clonidina indican, con unas pocas excepciones (Nussbaum et al., 1990) un control normal a
través de receptor de -2 de emisión de la GH
(Brambilla et al., 1987). La estimulación con agentes dopaminérgicos una respuesta de la GH embotada (Bando et al, 1989), compatible con la hipótesis
de que la actividad dopami-nérgica se aumenta y
que los receptores están menos regulados. En
pacientes anoréxicos la GH puede ser estimulada
mediante la TRH (Kiriike et al., 1987; Maeda et al.,
1976) y por la GnRH (Maeda et al., 1987) lo cual
indica que las células somatotrópicas expresan los
receptores TRH y GnRH. No obstante se desconoce la importancia de esta anormalidad. Si se sigue
una estimulación indirecta de la GH con arginina o
una hipoglicemia causada por insulina, se observa
un debilitamiento en la emisión de la GH, y se
considera que está causado por un alto nivel de
cortisol y una disminución del serum triodotironina
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000
(T3) (Brauman y Gregoire, 1975; Nakagawa et al,
1985). La concentración de serum de GH y cortisol
puede, en sujetos normales, suprimirse con una descarga de glucosa, pero en pacientes con AN, se observa un
incremento paradójico (Blickle et al, 1984; Tamai et al.,
1991). Hay quienes han sugerido que la respuesta anormal a la glucosa puede reflejar una regulación del apetito hipotalámico cambiada (Tamai et al., 1991). Ocho
días de tratamiento oral con T3 en pacientes con AN
redujeron el nivel de la GH (Valcavi et al., 1990) lo cual
indica que la baja concentración de T3 por sí misma
puede facilitar una secreción anormal de la GH.
Una de las acciones primarias de la GH es estimular la síntesis de IGF-I. La concentración total de IGFI en la AN es baja, pese a la elevada concentración de
la GH (Rappaport et al., 1990). Esto es coherente con
la hipótesis de la demacración causa un estado de resistencia de la GH. La hipótesis de la resistencia de la GH
se apoya también en el descubrimiento de un menor
nivel de una proteína-vinculante circulante de la GH
(GHPB) en la AN (Counts et al., 1992; Argente et al.,
1997), pues la GHPB representa el dominio extracelular del receptor GH, y se cree que refleja la sensibilidad
de la GH (Herington et al., 1986), La resistencia a la
acción de la GH también se conoce en otras formas de
malnutrición (Solimán et al., 1986) especialmente en
enfermedades críticas (Ross et al., 1991; Voerman et
al., 1992; Bentham et al., 1993). El IGF-I interviene
en alguno de los efectos metabólicos de la GH. La
hipersecreción de GH en anoréxicos no tiene como
resultado unas manifestaciones acromegálicas, probablemente por que la concentración de serum de
IGF-I está constantemente baja. Sin embargo, se ha
demostrado que la sensibilidad del IGF-I aumenta
con una mayor regulación de los receptores del IGF-I
(Hochberg et al., 1992). El IGF-I circulante está casi
totalmente ligado a unas proteínas vinculantes específicas (IGFBPs), de las cuales la IGFBP-3 es la más
importante. Por analogía con muchas otras hormonas,
se cree que la fracción sin ligar del IGF-I es la forma
biológicamente activa. Sorprendentemente, hace poco
tiempo se declaró que era normal el nivel libre de IGFI en la AN (Argente et al., 1997). Pero este descubrimiento todavía no lo han confirmado otros investigadoRET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000
res, y hay problemas metodológicos para medir la fracción libre de IGF-I (Frystyk et al., 1995). En una enfermedad crítica en condiciones catabólicas diferentes, se
ha demostrado la presencia de proteasas circulantes de
IGFBP (Davies et al., 1991; Davenport et al., 1992). Se
cree que el aumento de proteolisis de IGFBP aumenta
la biodispo-nibilidad de IGF-I (Baxter, 1997). En test
de radioinmuni-dad, el IGFBP fragmentado no se distingue de los IGFBPs nativos (Baxter, 1996). Se ha
propuesto recientemente que el nivel de IGF-I bajo en
el serum de pacientes con AN no estaba asociado con
un aumento de la proteolisis de IGFBP (St0ving et
al.,1998). Así pues, la biodisponibili-dad de IGF-I en
AN podría ser diferente de otros síndromes de resistencia de la GH catabólica en otras enfermedades críticas.
Se piensa que las consecuencias de la resistencia
de la GH con un nivel inapropiadamente bajo del IGFI son protectoras, puesto que reforzar los efectos metabólicos directos de la GH a favor de los efectos dependientes indirectos del IGF-I conduce probablemente a
la movilización de energía más que al crecimiento. Sin
embargo, cuando se alimenta intensivamente a un
paciente enfermo grave, el catabolismo de proteínas
continúa y aumenta la lipogené-sis (Streat et al, 1987,
Benthan et al, 1993). En esta situación, la resistencia de
la GH se puede considerar como una reacción de estrés
estereotipada, como el llamado auto-canibalismo que
es auto-destructivo y con recuperación tardía. En los
últimos 10 años, numerosas pruebas de control placebo
han demostrado que recombinando la GH humana (rh)
y/o el rhIGF-I en dosis farmacológicas se puede prevenir la pérdida de proteínas en pacientes graves malnutridos (Ziegler et al., 1990,1992; Byrne et al., 1993;
Cioffi et al., 1994). No obstante, hay que recalcar
que los estudios de población son pequeños y heterogéneos. Y además, los efectos beneficiosos se han
evaluado siguiendo unos cuantos parámetros metabólicos, mientras la mayoría de los estudios presentados hasta ahora tienen escasas o carecen de conclusiones finales. En un pequeño estudio de control
placebo, la administración de rhGHRH aumentaba el
consumo de alimentos en pacientes anoréxi-cos
(Vaccarino er al., 1994). Recientemente, se ha presentado el primer estudio sobre tratamiento con rhGH en
11
pacientes con AN. Durante 28 días, 12 pacientes estuvieron en tratamiento en una prueba doblemente a ciegas, y se llegó a la conclusión de que el tratamiento con
rhGH aceleraba la recuperación y acortaba la hospitalización (Hill et al., 1997). Obviamente la rhGHR , la
rhGH, o la rhIGF-I pueden tener un potencial de estimulación anabólica en el tratamiento inicial de pacientes con demacración grave.
no tiene efectos estimulantes en sujetos normales o en
otros sujetos con síndromes de T3 bajo (Mori er al.,
1990). En las mujeres con pérdida de peso simple asociada a la amenorrea, ha quedado claro recientemente
que las inyecciones de TRH causaban un incremento en
la secreción de gonadotropina (Morishita et al., 1991) lo
cual sugiere que una secreción debilitada de TRH forma
parte de la patogénesis de la amenorrea hipotalámica.
7. Axis tiroideo-pituitario-hipotalámico
8. Conclusiones y perspectivas
El 'síndrome de baja T3' caracterizado por un descenso notable de la triodotironina (T3), la tiroxina normal o debajo de lo normal (T4) y el nivel de tirotropina basal normal (TSH) es una constante en la AN
(Kiyohara et al., 1989; Bannai et al., 1988; Croxson e
Ibbertson, 1977), y es un estado que se conoce bien en
otras formas de nutrición deficiente(Turkay et al.,
1995). Se ha observado una hipotireosis inducida por
yodido en casos de AN (Haraguchi et al.,1986), pero es
infrecuente. El hipotrio-dotiroidismo se atribuye en
primer lugar a una de-yodiza-ción periférica disminuida del T4, y un aumento de formación simultáneo del
metabolito inactivo inverso T3(rT3). No obstante, el
nivel de T3 alto no va siempre acompañado de un rT3
elevado, lo cual sugiere que debe de haber otros mecanismos involucrados. Hay evidencia de que un nivel
bajo de IGF-I (Jorgensen et al., 1994) al igual que la
hipercortisolemia (Bannai et al., 1988; Hangaard et al.,
1996) contribuyen a ese estado. Aunque el triodotiroidismo es reversible (Tamai et al., 1986) y probablemente adaptativo, no se puede excluir la presencia de
una desregulación simultánea del TRH central. En
varios estudios de AN se ha observado una respuesta
embotada y atrasada de TSH al TRH administrado
exógenamente (Matsubayashi et al., 1988; Kiriike et
al., 1987; Bandi et ak.,1989) así como en pacientes de
peso normal con buli-mia (Gwirtsman et al., 1983) o
con enfermedades de depresión (Loosen, 1985). Así
pues, el bajo nivel de T3 puede deberse tambión a la
disminución de secreción tiroi-dal en respuesta al
TSH, que es indicativo de una perturbación hipotalámica-pituitaria-tiroidal. Esta hipótesis se apoya además en el descubrimiento de que en la AN, la TSH
puede ser estimulada por una prohormona TRH que
Únicamente en el margen de una semana se añaden nuevos e interesantes datos al gran conjunto de
literatura sobre trastornos endocrinos en la AN.
Obviamente, existen aún muchos problemas metodológicos a considerar a la hora de interpretar las observaciones endocrinológicas. Los modelos de anorexia
en animales, el aumento de la actividad motora, y la
disminución en la receptividad sexual no tienen necesariamente que ser modelos adecuados para la AN.
Las concentraciones de serum de monoa-minas y péptidos reflejan la secreción pituitaria, pero pueden ser
un mal indicador de lo que ocurre en las fisuras sinápticas. El valor de los parámetros de CSF está limitado
tanto como que no puede conocerse la contribución de
la médula espinal. En pacientes con AN las variaciones pequeñas de peso van unidas a respuestas relevantes en las catecolaminas de serum (Lessem et al.,
1989), en la lepti-na (Hebebrand et al., 1997), el cortisol (Fitcher et al, 1982), la gonadotropina (Katz et
al., 1977), y la GH (Argente et al., 1997) lo cual indica que el tiempo en que se realizaron las respectivas
investigaciones es de una importancia crítica y puede
ser la causa de discrepancias en algunos trabajos. Y
por último, aunque igual de importante, la mayoría de
los modelos describen sólo uno o dos sistemas específicos entre todos los que hay, con lo que tenemos un
conocimiento limitado sobre las interacciones entre
estos sistemas. Anteriormente, hemos tratado algunos
sistemas interactivos, pero parece ser un problema
casi irresoluble trazar el mapa de la suma de las numerosas vías interactivas.
Las dos preguntas más importantes son:
1) ¿desempeñan algún papel las anormalidades
endocrinas en la etiología?,
12
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000
Reacción de estrés
Disfunción
hipotalámica
1998). Las drogas antipsicóticas y los antidepresivos se
han utilizado por lo general sin éxito, así también, la terapéutica potencial de los agentes anabólicos adjuntivos en
combinación con apoyo nutricional y régimenes de comportamiento necesitan todavía una mayor investigación.
Reconocimientos
Factores genéticos, sociales
y psicológicos
Anorexia y
cambios metabólicos
secundarios
Círculo vicioso patogenésico hipotético en la anorexia nerviosa
y 2) ¿qué mejoras terapéuticas pueden extraerse de
esos descubrimientos?
La AN puede comenzar por una combinación compleja de factores genéticos, sociales y psicológicos.
Una vez iniciada, la pérdida de peso, la reacción de
estrés y la disfunción hipotalámica interactúan mutuamente unas con otras. Por ejemplo, el hambre y la pérdida de peso ponen en marcha unos mecanismos de
adaptación que pueden causar daños en los órganos, y
que pueden también afectar la función hipotalámica. La
hipersecreción de CRH y de POMC puede ser el resultado de una pérdida de peso, una perturbación hipotalámica y así mismo de unos trastornos psicopatológicos
subyacentes. No obstante, existen evidencias de que la
activación del CRH-POMC puede intensificar y mantener la anorexia, la hiperactividad motora y la amenorrea (Krahn y Gosnell,1989), y en condiciones apropiadas, puede llevar a desarrollar una AN. El sistema
CRH-POMC, que podría ser sólo un ejemplo de
muchos que encajan en este modelo, aparece ilustrado
en la fig. 1. Este hipotético círculo vicioso puede interrumpirse terapéuticamente a nivel tanto psicológico como
somático. Sin embargo sólo se ha logrado un pequeño
progreso en el tratamiento de la AN (Bergh y Sodersten,
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 24 - 2000
La realización de este estudio ha sido gracias a la
Fundación Health Insurance "danmark" Copenhagen,
Dinamarca. Nuestro agradecimiento a Janne Dyhr y
Chris Harris por su corrección lingüística.
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