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Actualidad científica
Medicamentos de vanguardia
MARIÁN CARRETERO COLOMER
VOCAL DEL COF DE BARCELONA.
Posaconazol
Antifúngico de amplio espectro
Posaconazol es un nuevo fármaco
antifúngico indicado en infecciones fúngicas invasivas en adultos.
Su característica diferencial es su
amplio espectro y su utilidad
donde otros principios activos no
dan cobertura por la amplia aparición de resistencias establecidas o
emergentes.
osaconazol está indicado en las
infecciones fúngicas siguientes:
P
• Aspergilosis invasiva en pacientes
con enfermedad resistente a anfotericina B o itraconazol, o en pacientes que presetan intolerancia a
estos medicamentos.
• Fusariosis en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B
o en pacientes que presentan intolerancia a anfotericina B.
• Cromoblastomicosis y micetoma
en pacientes con enfermedad resistente a itraconazol o en pacientes que presentan intolerancia a
itraconazol.
• Coccidioidomicosis en pacientes
con enfermedad resistente a anfotericina B, itraconazol o fluconazol, o en pacientes que presentan
intolerancia a estos medicamentos.
La resistencia se define como la
progresión de la infección o la ausencia de mejoría tras un mínimo de
7 días de la dosis terapéutica previa
de tratamiento antifúngico eficaz.
O
F
F
O
CH3
N
N
OH
H3C
O
N
N
N
Mecanismo de acción
Posaconazol, al igual que otros
agentes antifúngicos triazoles, inhibe la enzima lanosterol 14α-desmetilasa que cataliza una etapa esencial
en la biosíntesis de ergosterol, principal esterol de la membrana celular
fúngica. Se cree que la depleción de
ergosterol junto con la acumulación
de precursores esterólicos metilados,
altera la integridad de la membrana
y el funcionamiento de las proteínas
a ella asociadas. El resultado es la inhibición del crecimiento de las células micóticas o muerte celular.
Posaconazol presenta un amplio espectro antifúngico y ha demostrado su
actividad in vitro frente a más de 50 especies de levaduras y más de 100 especies de hongos, entre los que se encuentran: Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A.
níger, A. ustus), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi y especies de Fusarium.
En general, la actividad antifúngica in vitro de posaconazol fue simi-
Nombre comercial
Laboratorio
Presentación
CN
Noxafil
Schering-Plough
200 mg/5 ml suspensión 105 ml
652433.6
O F F A R M
N
N
ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS AUTORIZADAS EN ESPAÑA
126
N
lar o mayor a la de otros antifúngicos con los que se comparó: itraconazol, fluconazol, voriconazol y anfotericina B.
La actividad de posaconazol resultó significativamente menor que la
del resto de comparadores, frente a
A. niger, A flavus y A. terreus. Fue el
único azol que mostró siempre actividad frente a los zigomicetos.
Posaconazol demostró una excelente actividad in vitro frente a una
amplia variedad de especies de Aspergillus, incluidas aquellas con una
resistencia intrínseca a anfotericina
B, como A. terreus.
También demostró actividad frente a hongos endémicos, incluidos
Coccidioides immitis y otros hongos
productores de cromoblastomicosis
y micetomas.
Por último, ha demostrado actividad en cepas resistentes a otros tratamientos antifúngicos.
Farmacocinética
Posaconazol se absorbe y alcanza la
Tmáx al cabo de 5 h. Tras la administración de dosis únicas y múltiples
de hasta 800 mg, la farmacocinética
es lineal cuando se toma con alimentos ricos en grasas. La adminis-
VOL 26 NÚM 4 ABRIL 2007
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VOL 26 NÚM 4 ABRIL 2007
Diferencias en la unión a la enzima de posaconazol y voriconazol relacionadas con la menor posibilidad de aparición de resistencias del primero
Posaconazol
Voriconazol
Gli54
Hemo
Respuesta global (tasas completa y parcial en la población ITM)
de los pacientes con aspergilosis
45
Respuestas (%)
Posaconazol (n=107)
42
40
Control externo (n=86)
35
30
26
25
20
p = 0,006
15
10
5
0
Tratamiento frente a control: OR: 4,06 (IC 95%, 1,5-11,04)
Respuesta global por patógeno al final del tratamiento con posaconazol
en pacientes con aspergilosis
70
50
Control externo
Posaconazol
60
Respuestas (%)
tración conjunta con alimentos reduce la variabilidad interpersonal
(26-43 frente a 31-75%, en ayunas)
de la absorción digestiva.
El área bajo la curva (ABC) de
posaconazol es aproximadamente
2,6 veces mayor cuando se administra con comida no grasa o suplemento alimenticio, y 4 veces mayor
cuando se administra con comida
rica en grasas.
Tras la administración oral, posaconazol no presenta un metabolismo
importante y sólo una pequeña proporción del fármaco circula en el
plasma en forma de metabolitos. Los
metabolitos son conjugados glucurónidos de posaconazol. Los que son
excretados en orina y heces suponen
aproximadamente el 17% de la dosis
radiomarcada administrada.
Posaconazol se absorbe lentamente, con un gran volumen de distribución aparente, lo que indica que
penetra en el sistema nervioso central y puede ser efectivo frente a levaduras y mohos. El fármaco se une
en alta proporción a proteínas plasmáticas (> 98%), especialmente a albúmina sérica. Las concentraciones
en estado de equilibrio se logran a
los 7-10 días después de iniciar el
tratamiento con varias dosis.
Posaconazol se elimina lentamente con una vida media de 35 h y
una aclaración corporal total de 32
l/h. Tras la administración de C14posaconazol, la radioactividad se recuperó predominantemente en las
heces (77% de la dosis radiomarcada), donde el fármaco parental es el
componente principal (66% de la
dosis radiomarcada). Hay otra eliminación menor por vía renal, con un
14% de la dosis radiomarcada excretada en la orina.
En niños menores de 18 años, no
se observan diferencias en las concentraciones plasmáticas. Tampoco el
sexo de los pacientes tuvo un efecto
significativo en los parámetros.
En personas ancianas, se observó
un aumento de la Cmáx y del ABC
sin que variase el perfil de seguridad.
60
53
45
41
40
30
35
29
28
20
19
29
15
10
0
Todas las especies A. fumigatus
Aspergillus
Uso clínico
Posaconazol se diferencia de otros
fármacos por su amplio espectro y su
efectividad donde otros fármacos no
A. flavus
A. terreus
A. niger
dan cobertura. Los resultados de estudios de imágenes en 3 dimensiones para evaluar la unión de los azoles a su lugar de recepción en el lanosterol 14α-desmetilasa indican
que la larga cadena lateral de posa-
O F F A R M
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Actualidad científica Medicamentos de vanguardia
Resultados comparativos de la actividad frente a hongos endémicos
de posaconazola, itraconazol y anfotericina B
Organismo
Todos los microorganismos
Scedosporium prolificans
Pseudallescheria spp
Scedosporium apiospermum
Aspergillus nidulans
Exophiala spp
Alternaria spp
Cladosporium spp
Bipolaris spp
Otras especiesb
Muestras
Posaconazol
(n)
CMI50
CMI90
241
80
41
26
20
14
13
11
10
26
0,25 16,0
16,0
32,0
0,25
1,0
0,25
1,0
0,063 0,5
0,25
0,25
0,125 0,25
0,063 15,0
0,063 0,125
0,125 0,25
Itraconazol
Anfotericina B
CMI50
CMI90
CMI50 CMI90
1,0
64,0
0,5
1,0
0,25
0,5
0,5
0,125
0,063
0,25
64,0
64,0
1,0
32,0
0,5
1,0
1,0
16,0
0,25
1,0
2,0 32,0
16,0 32,0
2,0
4,0
2,0
8,0
1,0
2,0
0,5
1,0
0,5
4,0
1,0
4,0
0,25 0,25
0,5
1,0
Posaconazol está indicado en el tratamiento de cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con infección refractaria
o con intolerancia a itraconazol.
Incluye cepas de Cladophialophora, Curvularia, Fonsecaea, Pithomyces, Ramichloridium, Ulocladium y Wangiella.
CMI: concentración mínima inhibitoria.
a
b
conazol puede ser la causa de la mayor intensidad y afinidad en la unión
a la zona diana de la enzima, frente
al resto de azoles con estructuras
moleculares más compactas. Las mutaciones que sólo afectan al grupo
hemo del lugar de unión para los
azoles en la enzima tienen mucho
menos impacto en la susceptibilidad
a posaconazol, en comparación con
otros azoles. Los modelos moleculares indican que la larga cadena lateral
de posaconazol ocupa un surco de
unión específico en lanosterol αdesmetilasa que los azoles con moléculas más compactas no pueden
abordar. Esta situación confiere a
posoconazol una mayor estabilidad
frente a las cepas resistentes a otros
azoles, por aparición de mutaciones
en los lugares comunes de unión, y
facilita la eficacia en las cepas que ya
presentan mutaciones en el resto de
localizaciones de habitual unión que
comparte con el resto de azoles.
Los mecanismos de resistencia a
los azoles habituales no se limitan a
las mutaciones en el lugar de unión
a la enzima. Hay una parte importante de las resistencias que está determinada por la efectividad mayor
de los mecanismos existentes en la
célula para la expulsión de sustancias
extrañas. Hay 2 categorías: las bombas mayores de eflujo y los transpor-
128
tadores de eflujo multidroga o bombas de eflujo menores dependientes
de adenosintrifosfato. Posaconazol
sólo interacciona con las bombas
menores de eflujo y, por ello, las
mutaciones en los genes reguladores
de sobreexpresión de los sistemas
mayores de eflujo no condicionan
un aumento relativo de sus concentraciones.
Efectos adversos
Las reacciones adversas más frecuentemente observadas en pacientes
con el tratamiento de posaconazol
(n = 1.770) son las siguientes: neutropenia, anorexia, insomnio, mareo, cefalea, parestesias, somnolencia, sofocos, dolor abdominal, diarrea, prurito, dolor de espalda,
astenia.
Las reacciones adversas más frecuentemente descritas fueron náuseas (6%) y cefalea (8%).
Los acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento,
observados en 428 pacientes con infecciones fúngicas invasivas, incluyeron concentraciones alteradas de
otros medicamentos, enzimas hepáticas aumentadas, náuseas, sarpullido
y vómitos. ■
Antimicótico de amplio espectro con acción fungicida.
\ Composición Cada 100 g de crema contienen:
Clotrimazol (d.c.i.) 1g. Excipientes: estearato de
sorbitano, polisorbato 60, cetilpalmitato, alcohol
cetoestearílico, octildodecanol, alcohol bencílico,
agua purificada. \ Forma farmacéutica y contenido
Crema al 1%.Tubo con 30 g. \ Actividad El clotrimazol
es un antifúngico de amplio espectro, con actividad
in vitro e in vivo frente a dermatofitos, levaduras y
algunos gérmenes grampositivos y gramnegativos.
\ Indicaciones Tratamiento tópico de las micosis
superficiales de la piel, tales como: a) Dermatomicosis:
pié de atleta, herpes circinado, eczema marginado
de hebra, tiña de los pies y de las manos, tiña del
cuerpo, tiña inguinal, tiña ungular. Micosis de la barba
y otomicosis. b) Eritrasma y pitiriasis versicolor. c)
Candidiasis, vulvitis y balanitis por cándida.
\ Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida al
clotrimazol, a imidazoles en general o a cualquiera
de los componentes de la especialidad. \
Precauciones La crema es inodora y no mancha la
ropa, por lo que no hay que tomar ninguna medida
a este respecto. Canestén Crema puede reducir la
protección proporcionada por preservativos y
diafragmas (productos que contienen látex). Este
efecto es temporal y sólo ocurre durante el
tratamiento. \ Interacciones No se han descrito.
\ Advertencias Embarazo y lactancia: durante los
tres primeros meses de embarazo se aconseja
consultar con el médico el beneficio de la utilización
de cualquier medicamento antes de ser administrado.
Efectos sobre la capacidad de conducción: no se han
descrito. \ Posología Salvo otra prescripción del
médico, se recomienda la aplicación de la crema 23 veces al día mediante fricción hasta su completa
absorción. La duración del tratamiento depende de
la localización y extensión del proceso. En general se
aconseja: Dermatomicosis: 3 a 4 semanas. Eritrasma
y pitiriasis versicolor: 3 semanas. Candidiasis, vulvitis
y balanitis por cándida: 1 a 2 semanas. Habida cuenta
de que las micosis cutáneas se muestran a veces muy
rebeldes, de no confirmarse la curación en el período
establecido, el tratamiento debe continuarse todavía
2 semanas después de remitidos todos los síntomas
clínicos. \ Instrucciones para la correcta
administración del preparado Antes de la aplicación
debe lavarse la zona afectada para eliminar las escamas
cutáneas y los eventuales restos del último
tratamiento. Después del lavado deben secarse a
fondo, sobre todo los espacios interdigitales.
\ Sobredosis Dada la concentración del principio
activo y la vía de aplicación no es posible la
intoxicación ni en el caso de ingestión accidental. En
caso de sobredosis o ingestión accidental, consultar
al Servicio de Información Toxicológica. Teléfono 91
562 04 20. \ Reacciones adversas En casos aislados
pueden presentarse reacciones locales pasajeras,
como por ejemplo irritación, sensación de quemazón
y picor, que no suelen determinar la supresión del
tratamiento y son más frecuentes durante los primeros
días del mismo. Si se observa cualquier otra reacción
adversa no descrita anteriormente, consulte a su
médico o farmacéutico. PVP IVA 2,70 Euros.
Otras presentaciones: Canesten® Polvo, frasco
espolveador con 30 g, PVP IVA 2,78 Euros, Canesten®
Solución, frasco atomizador con 30 ml, PVP IVA 2,83
Euros. TITULAR: QUÍMICA FARMACÉUTICA
BAYER, S.A. / Pau Claris, 196 / 08037 Barcelona
CON RECETA MÉDICA. LOS MEDICAMENTOS
DEBEN MANTENERSE FUERA DEL ALCANCE DE
LOS NIÑOS. Texto autorizado: julio 2004.
1. Liszkay, Mohr, C.P. Clinical experience with
clotrimazol in dermatomycosis: the past 25 years.
Soderdruck aus Haut, Band VI; Heft 7, November
95, 2.877-2886.
O F F A R M
Química Farmacéutica Bayer, S.A.
Pau Claris, 196. 08037 Barcelona