TRATAMIENTO IHAG • Medidas generales • Tratamientos específicos (si procede) • Tratamiento de las complicaciones extrahepáticas • Medidas de soporte hepático artificial/bioartificial • Trasplante hepático IHAG.- MEDIDAS GENERALES • Ingreso en una unidad para pacientes que requieran vigilancia estricta • Medidas terapéuticas inmediatas y únicas (STOP ANY DRUG!!): – Aporte de glucosa hipertónica e.v. – NAC si encefalopatía grado I-II – Tratamiento encefalopatía estándar (no enemas). No estudios que demuestren su eficacia • Traslado urgente a un centro que disponga de trasplante hepático • Cómo debe realizarse el traslado? – Vehículo medicalizado – Mantener glucosa hipertónica e.v. (y NAC si procede) Por qué es tan importante enviar al paciente a un centro de trasplante hepático? Existen medios para establecer el diagnóstico etiológico Permite la aplicación de tratamientos específicos dirigidos al hígado Permite evaluar e iniciar un posible TOH Benhamou: En la IHAG, el hígado falla antes de que aparezca la encefalopatía. Wendon: Debe considerarse la encefalopatía como un síntoma tardio de la IHAG. Intravenous NAC Improves Spontaneous Survival in Early Stage Non-Acetaminophen ALF AASLD 2007 % 100 Supervivencia Global 75 NS 50 70% 66% 25 0 Supervivencia Espontánea (sin trasplante) 40% Serie Global n=173 NAC Controles p=0.02 NS 27% Serie Global n=173 52% 30% EH I-II n=114 NS 9% 22% EH III-IV n=59 CRITERIA FOR IMMEDIATE TRANSFER TO A LIVER UNIT WITH OLT FACILITIES IN PATIENTS WIH ACUTE LIVER DISEASE (NON-P) AND COAGULOPATHY WITHOUT HE PT 30-50 % - Children < 15 years - Adults > 40 years and unfavorable etiology - Fever > 38 ºC or uncommon etiology - Postoperative - Pregnancy - ALD superimposed on chronic liver disease - Comorbidities: diabetes mellitus, HIV infection, previous cured cancer, malaria, severe ARF - Hyperbilurrubinemia > 250 umol/L PT < 30 % - Any patient (especially if age > 40 years or unfavorable etiology) Bernuau et al, J Hepatol, 2009 IHAG.- MEDIDAS GENERALES • Monitorización: dependiendo de estado del paciente (ECG, T. Art no invasiva, Saturación O2, diuresis...). • Instrumentalización: id. (catéter central, catéter arterial, sonda vesical, sonda gástrica, catéter a. Pulmonar,..) • Dieta: oral si encefalopatía I-II, enteral/parenteral si encefalopatía más profunda. • Profilaxis sangrado por LAMG estándar TRATAMIENTO ETIOLÓGICO DE LA IHAG Parar cualquier fármaco !!! N-acetilcisteína (sobredosis de paracetamol) Provocar el parto (esteatosis aguda del embarazo) Corticoides (hepatitis autoinmune) Antídotos en la intoxicación por Amanita Phalloides Aciclovir si se sospecha infección por herpes virus Antivirales orales en la reactivación de una infección crónica por VHB (e incluso en la primoinfección) D-penicilamina y recambio plasmático en la enfermedad de Wilson ¡¡¡PRECOCIDAD FUNDAMENTAL !!! TRATAMIENTO ETIOLÓGICO DE LA IHAG Conseguir la estabilidad hemodinámica en el shock (como causa de IHAG). QTA en caso de infiltración neoplásica masiva. TIPS precoz en el síndrome de Budd-Chiari agudo. Restauración del drenaje hepático TIPS Wilson’s disease with severe hepatic insufficiency: beneficial effectes of EARLY administration od D-penicillamine • 17 casos analizados en París (1969-1999) • Hasta 1979 no tratamiento con penicilamina; no EH al ingreso. Todos exitus por IHAG • Los 13 restantes: – 2 ingresaron con EH y fueron trasplantados – 11 sin EH. Todos recibieron D-penicilamina • 10/11 sobrevieron sin trasplante, con una hepatopatía compensada sin signos de insuf. hepática These results suggest the importance of early diagnosis of this form of WD, and favour EARLY admnistration of D-Penicillamine which could avoid the need for transplantation in most cases CORTICOSTEROIDES EN LA IHAG POR HEPATITIS AUTOINMUNE? • 16 pacientes, edad 36.6 años, 14 mujeres • AH tipo I = 13, tipo II= 3 • En 12 corticoterapia (en 4 no se inició por curso muy rápido) • Trasplante urgente en 13 (10 tratados con esteroides). En los no trasplantados que recibieron corticosteroides mejoría en uno. • COMPLICACIONES SÉPTICAS GRAVES: 2 sepsis por gram -, aspegilosis en 1 • Mortalidad: no diferente entre tratados y no tratados( 9/13 vs. 3/4) ‘Corticoid therapy is of litle benefit in severe and fulminant forms of AIH; it may favor septic complications and should not delay LT’ LAMIVUDINA EN LA IHAG POR VHB. ESTUDIO JAPONÉS • Estudio retrospectivo • 33 casos con IHAG, no trasplantados • Lamivudina (LAM) en 10 casos. • Supervivencia 70 % (LAM) vs 26 % (cont.) • Muerte relacionada con edad > 45 a, SIRS y no LAM Miyake et al, Inter Med 2008 LAMIVUDINA EN LA IHAG POR VHB. ESTUDIO EUROPEO • Estudio multicéntrico • 17 casos con ‘severe acute’ or FHF • Lamivudina 100-150 mg/dia • Comparación con controles históricos • 14/17 (82.4 %) sobrevivieron sin trasplante (20 % en controles) Tillmann HL et al, J Viral Hepatitis 2006 MANAGEMENT OF SEVERE ACUTE TO FULMINANT HEPATITIS B: TO TREAT OR NOT TO TREAT OR WHEN TO TREAT? Tillmann HL et al, Liver Int, 2012 ..... Thus, in the absence of solid evidence based data, the hepatologists could treat their patients with severe acute hepatitis B with lamivudine or the most potent antivirals entecavir or tenofovir COMPLICACIONES EXTRAHEPÁTICAS DE LA IHAG Insuficiencia renal aguda Insuficiencia circulatoria Alteraciones metabólicas Coagulopatía SIRS / Sepsis (bacteriana y/o fúngica) Hipertensión intracraneana IHAG. INSUFICIENCIA RENAL • Renal failure is a prevalent complication in ALF and is associated with poor prognosis. • Diagnosis is established on the basis of serum creatinine levels. • CCVHDF as the main treatment. • Potential role of IV terlipresin (infusion) to improve systemic hemodynamics. SIRS / SEPSIS EN LA IHAG SIRS ± infección mal pronóstico (Rolando, Vaquero). Se relaciona con la inmunoparesia (por desequilibrio de citoquinas pro y anti-inflamatorias), y otros mecanismos. Los microorganismos responsables suelen ser: • de 0 a 4 días: Gram positivos • 1ª semana: Gram negativos • > 2ª semana: Hongos Estrategias de prevención: • 1º: Buscar la colonización por patógenos resistentes • 2º: Revisar todos los cultivos previos • 3º: Decontaminación intestinal? • 4º: Iniciar profilaxis antibiótica ± tratamiento específico Fracaso circulatorio: • Circulación hiperdinámica por vasodilatación • Etiología multifactorial : ON? Insuficiencia suprarenal? • Tratamiento: fármacos vasoactivos, hidrocortisona, NAC? Alteraciones metabólicas: • Control estricto de la glucemia (no sueros hipotónicos) • Nutrir al paciente • Corregir sodio, fosfato, magnesio, potasio Coagulopatía: • La corrección de las anomalías debe RESTRINGIRSE a pacientes con hemorragia masiva o maniobras invasivas. • Evitar tratamientos innecesarios (riesgo de hipervolemia, CID o errores en la decisión del trasplante) EDEMA CEREBRAL EN LA IHAG OBJETIVOS: PIC<20 mmHg; PPC50 mmHg; SaO2>95% Permeabilidad Barrera HE Presión osmótica Evitar hiperglicemia, hiponatremia, fiebre Reducir la amoniemia Terapia hiperosmolar Fenitoína?? Presión hidrostática NAC i.v.?? Indometacina ? Cabezal incorporado 30º Sedación / Analgesia Normotensión Hipotermia moderada Hiperventilación MONITORIZACIÓN DE LA PIC Eficacia y complicaciones Supervivencia post TOH Sin sensor de PIC Maniobras terapéuticas Con sensor de PIC Complicaciones: Hemorragias en 10% de los casos (6/58). 5/6 con sensores subdurales o intraparenquimatosos. Vaquero, Liver Transpl 2005 Efectos de la hipotermia moderada (32ºC) sobre la PIC en pacientes con hipertensión intracraneal no controlada Jalan, Gastroenterology 2004 Mecanismos de actuación de la hipotermia sobre la HI Vaquero, J Hepatol 2007 Soporte hepático extracorpóreo Sistemas detoxificación Hemodiálisis Hemofiltración Plasmaféresis Perfusión resinas Perfusión carbón Diálisis con albúmina Sistemas de soporte bioartificial CLÍNIC BARCELONA RECAMBIO PLASMÁTICO DE ALTO VOLUMEN EN LA IHAG Sistema MARS Bomba sangre Dializador bajo flujo Dializado con bicarbonato Columnas adsorción módulo MARS bomba albúmina circuito sanguíneo circuito albúmina diálisis CLÍNIC BARCELONA Diálisis con Albúmina en la IHAG (Hepatitis Fulminante) • Existen numerosos estudios no controlados realizados en pacientes con IHAG que muestran que el tratamiento con MARS®: Mejoría de la encefalopatía hepática Aumento de la presión arterial media Reducción del edema cerebral y de la hipertensión endocraneana Aumento de la perfusión sanguínea cerebral Reducción de ciertas citoquinas que aumentan en la IHAG: TNF-alfa, Interleukina 6, interleukina ß • Mejoría de la supervivencia en casos de IHAG por Amanita Phalloides o por otros tóxicos Schmidt LE et al, Scand J Gastroenterol. 2004;39(10):974-80. Schmidt LE et al, Liver Transpl 2003;9(3):290-7. Auth MKet al, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;40(1):54-9. Abraham RB etal, Transplant Proc 2001;33(6):2897-9. Awad SS et a l, ASAI O J 1999;45(1):47-9. Schmidt LE et al, Liver Transpl 2001 ;7(8):709-12. Diálisis con Albúmina en la IHAG. Experiencia finlandesa • 113 casos tratados (2001-2007). Comparados con serie histórica (47 pacientes, 1995-2001) • Supervivencia con Tx: 94 % vs. 77 % (p= 0.06) • Supervivencia sin Tx: 66 % vs. 40 % (p= 0.03) • Claras diferencias según etiología: 36 % pacientes de etiología desconocida del grupo MARS requirieron Tx urgente, en contraste con el 100 % del grupo control • El tratamiento con MARS posibilita ganar tiempo extra de espera para el Tx urgente Kantola et al, Tranpl. Int. 2008 Koivusalo et al. Ther. Apher. Dial. 2009 MARS in Hyperacute ALF MAP 15 600 p < 0.0001 MAP change in mmHg SVRI change in dyn s/cmE5/mE2 SVRI 400 200 p = 0.004 0 -200 p < 0.0001 10 5 N.S. 0 -5 0 1 2 3 4 5 6 7 0 Time in hours Hypothermia 1 2 3 4 Time in hours MARS Schmidt et al., Liver Transplantation 2003;9:290-297 5 6 7 MARS in Hyperacute ALF Cardiac index Heart rate 10 Heart rate change in beats/min CI change in L/min/mE2 0,2 0 p = 0.03 -0,2 -0,4 -0,6 p = 0.0007 -0,8 -1 0 1 2 3 4 5 6 5 N.S. 0 -5 -10 -15 -20 -25 7 0 Time in hours Hypothermia p < 0.0001 1 2 3 4 Time in hours MARS Schmidt et al., Liver Transplantation 2003;9:290-297 5 6 7 Results of CoPrimary endpoint Transplant free survival / Etiology (ITT analysis) Non Paracetamol Paracetamol 85.0% 68.5% Saliba 2008 Predictive factors of survival free of transplantation Results of the multivariate analysis RR IC95 p MELD score < 40 7.6 2.2 - 26.2 0.001 Treatment with MARS® ≥ 3 sessions 6.3 1.4 - 27.4 0.01 3.2 1.3 - 8.2 0.01 Fibrinogen (normal or high) Saliba 2009 MARS EN LA IHAG. EXPERIENCIAS RECIENTES • El 38 % de pacientes con indicación de trasplante urgente tratados con MARS se recuperaron sin trasplante (información Dra. Laura Cisneros, Monterrey, México) (t. espera medio: 7 d) • Experiencia en París (Saliba et al, AASLD 2013) – – – – – – 72 pacientes con indicación de trasplante 64 % tratados con MARS Trasplante realizado en sólo el 44 % Supervivencia con trasplante 87.5 %, sin trasplante 70 % Factor predictivo de trasplante: lactato sérico más elevado Con MARS descendieron significativamente los niveles de amonio y bilirrubina. Aumentó el Factor V. Plaquetopenia, único efecrto secundario. – Tiempo de espera hasta disponer del nuevo órgano: 1.42 días -High lactates level at admission was the main predictive factor of severity of ALF and the need for LT. -Optimal medical management combining MARS® treatment reduced the need for LT with an optimal survival. Meta-analysis in acute liver failure ELS: Extracorporeal Liver Support SMT: Standard Medical Treatment Stutchfield B et al, British Journal of Surgery, 2011 MARS EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE CON CON CONTRAINDICACIONES PARA EL TRASPLANTE EXPERIENCIA HOSPITAL CLÍNIC Característica Sexo (H/M) Edad (años) (mediana y límites) Etiología: • VHB • Tóxica • Farmacológica • Disfunción primaria postTOH • Post-hepatectomía Contraindicaciones al TOH*: • Enfermedades concomitantes • Necrosis tubular aguda • Infecciones activas n=10 9/1 54 (32-66) 2 2 2 1 3 5 2 3 Característica Edad* Tipo (fulminante/subaguda) (n) Bilirrubina máxima (mg/dL)* INR máximo* Encefalopatía al ingreso (si/no) (n) Etiología (n): • Vírica • Tóxica • Farmacológica • Posthepatectomía • Otros Tipo contraindicación (n): • Enfermedad concomitante • Situación actual Sesiones de MARS* Vivos (n=5) Muertos (n=5) p 60±7 44±10 0.02 3/2 4/1 0.49 27.4±22.5 24.6±7.6 0.80 2.5±1.4 4.2±1.9 0.19 0/5 4/1 0.01 0.25 0 0 1 2 0 2 2 1 1 1 0.53 3 2 5±1.4 2 3 2.8±1.1 0.02 Soporte hepático extracorpóreo modular Necesidades Síntesis, Regulación, Desintoxicación Concepto Sistema con tres módulos distintos Celular: células hepáticas Desintoxicador: adsorbentes Dializador Síntesis Regulación Desintoxicación CLÍNIC BARCELONA Tratamiento de la hepatitis fulminante Ingreso en UCI en centro con trasplante hepático Medidas generales •Monitorización intensiva hemodinámica, neurológica, renal, respiratoria, metabólica y del grado de coagulopatía •Supresión de todos los fármacos de base •NAC en encefalopatía hepática grado I-II •Profilaxis antibiótica y antifúngica Medidas específicas según etiología •NAC en intoxicación por paracetamol •Penicilina G y silibinina en intoxicación por A. phalloides •Inducción del parto en esteatosis aguda del embarazo •TIPS en Budd-Chiari hiperagudo •Esteroides en hepatitis autoinmune •Recambio plasmático en enfermedad de Wilson Tratamiento complicaciones extrahepáticas •Edema cerebral: intubación en encefalopatía grado III-IV. Valorar sensor de PIC •Noradrenalina si inestabilidad hemodinámica •Técnicas continuas de soporte renal si fracaso renal •Ventilación mecánica con PEEP bajas en paciente intubado •Β-lactámico+azol E.V. si sospecha de infección •Glucosado hipertónico Si Indicación de trasplante hepático urgente y ausencia de contraindicaciones? Alerta cero Inclusión en lista de trasplante urgente No Tratamiento convencional Técnicas de soporte hepático artificial? In ALF, -Work quickly -Stay paranoid -Expect the worst Lee, Postgraduate Course, AASLD 2009