Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Actualidad científica Cosmética al día LLORENÇ PONS CONSULTOR FARMACÉUTICO. MIEMBRO EXTERNO DEL COMITÉ EUROPEO DE COSMETOLOGÍA (BRUSELAS). Control de la inflamación actínica mediante derivados del tocoferol El papel del gamma-TDMG y alfa-TA En los últimos años, numerosos estudios han incidido en el posible uso de antioxidantes biológicos, adecuadamente formulados, para su aplicación tópica con fines protectores o reparadores. Los tocoferoles gamma-TDMG y alfa-TA impiden la expresión del ARNm que codifica la iNOS (inducible nitric oxide) y, por ello, bloquean simultáneamente la formación del radical monóxido de nitrógeno (NO). Investigaciones más recientes demuestran que estos dos ésteres del tocoferol reducen de forma evidente la peroxidación de los lípidos que la agresión UV causa en la piel. os seres humanos que se someten a una excesiva exposición a la radiación UV, en especial si su fototipo cutáneo es bajo, transcurridas unas 24 h manifiestan una respuesta de tipo inflamatorio que se observa a través de un eritema. Miller et al1, hace mas de 10 años, demostraron que la agresión del UVB a la piel humana incrementaba de forma evidente la síntesis de PGE2, utilizando para ello una vía metabólica que dependía de la actividad tirosina cinasa. Diversos autores, como Buckman et al2, comprobaron que la piel humana expuesta a la radiación UVB estimulaba la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COOX-2), y que esta enzima era responsable de la síntesis de la PGE2. Posteriormente, Chang et al3 también responsabilizaron a la radiación UVB de la expresión de la sintasa no inducible en la epidermis humana expuesta. Seguidamente, esta enzima causaba la síntesis del radical NO (monóxido de nitrógeno) en los queratinocitos humanos. Las investigaciones de Notoya et al4 han dado lugar a considerar que tanto PGE2 como NO actúan como segundos mesajeros de la agresión UVB al epitelio cutáneo humano, y son los principales responsables de L 86 O F F A R M que se desencadene un proceso inflamatorio implicado en la respuesta eritematógena de la piel. Es evidente que tanto el eritema como la mayoria de los daños solares que causa la radiación UVB en la piel humana son consecuencia de una verdadera cascada de procesos oxidativos, en la medida que superan el potencial antioxidante que posee el tejido cutáneo en la zona afectada por la agresión. Por tanto, numerosos estudios han investigado el posible uso de antioxidantes biológicos, adecuadamente formulados, para su aplicación tópica con fines protectores o reparadores. La opción de los tocoferoles Hace ya unos 15 años que Gensler et al5 demostraron que la vitamina E (en concreto, el alfatocoferol) era capaz de inhibir por vía tópica la proliferación celular de los tumores producidos a consecuencia de la radiación UVB. Según Trevithick et al6, también se conseguía disminuir el eritema, el edema y la peroxidación lipídica mediante la aplicación tópica de acetato de tocoferol. Este estudio se realizó en ratones sin pelo que previamente habían sido agredidos con radiación UVB. VOL 25 NÚM 11 DICIEMBRE 2006 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ros (gamma-TOC y alfa-TOC) de for ma muy Es bien sabido que la vitamina E se presenta en cuasimilar. Además, la inflamación-edema cutáneo tro formas isoméricas diferentes, conocidas como «alcausado por una exposición adecuada de radiafa», «beta», «gamma» y «delta», que en un entorno lipíción UV, cuantificada a las 24 h mediante la dedico poseen distintos niveles de actividad antioxidante. ter minación del incremento del espesor de la En la biología cutánea, el protagonismo antioxidante piel, podía anularse en la práctica si se aplicaba corresponde sobre todo al alfatocoferol, pero los res«previamente» una solución al 5% de gammatantes isómeros han sido estudiados in vitro e in vivo TDMG o de alfa-TA al 10%. Sin embargo, con la finalidad de conocer su posible uso terapéutico cuando se aplicaban estas soluciones «después» o cosmético. de la misma irradiación UV, sólo gammaDiversas investigaciones realizadas hace unos 10 años TDGM supr imía la inflamación, ya que la solupor Cooney et al7 y por Hoglen et al8 han demostrado ción al 10% de alfa-TA no mostraba esta activique gammatocoferol (gamma-TOC) es más eficaz que dad antiinflamator ia. alfatocoferol (alfa-TOC) en lograr el secuestro del raEste estudio se amplió para comprobar que gamdical NO. Jiang et al9 han ampliado nuestros conocima-TDMG era capaz de reducir drasticamente los mientos acerca de este isómero, ya que su trabajo ha niveles de PGE2 que desencadenaba la radiación UV. permitido identificar a gamma-TOC y a su principal También sirvió para comprobar que gamma-TDGM metabolito como capaces de desarrollar una actividad actúa como un antioxidante, ya que inhibe la activiinhibidora de PGE2. Debido a ello, se muestran condad COOX-2 que convierte al ácido araquidónico vencidos de que estas moléculas son capaces de actuar en PGE2. como antiinflamatorias. Para potenciar la eficacia del gamma-TOC se han sintetizaAlgunos investigadores defienden el uso tópico del éster de do diversos ésteres de esta mogamma-TOC para «prevenir» y «combatir» la inflamación que lécula. Se considera como más prometedor el denominado causa la radiación UV en el tejido cutáneo humano. Se trata, por gammatocoferil dimetil glicitanto, de una interesante propuesta que merece la atención de nato (gamma-TDMG), ya que los farmacéuticos formuladores destaca por su hidrosolubilidad y estabilidad. Ambos aspectos son importantes, ya que gamEn sucesivas investigaciones, Suschek et al12,13 han obma-TOC tiende a oxidarse de forma espontánea y su servado que el radical no interviene directamente en la biodisponibilidad es escasa. inflamación de la piel humana que causan las radiacioRecientemente, Yasuoka et al10 han comprobado que nes UVA y UVB. Este radical se forma a partir de la gamma-TDGM es capaz de bloquear por vía tópica el arginina por acción de la iNOS. Ambos tocoferoles eritema que la radiación UV causa en la piel de los ra(gamma-TDMG y alfa-TA) impiden la expresión del tones sin pelo. Los autores consideran que esta activiARNm que codifica la citada sintasa y, debido a ello, dad se debe, sin duda, a una consecuencia de la hidróbloquean simultáneamente la formación del radical lisis que causan estearasas en el propio tejido cutáneo. NO. La investigación más reciente11 demuestra, a su También valoran que este éster del gamma-TOC posee vez, que estos dos ésteres del tocoferol reducen de foruna elevada permeabilidad y sitúa a la molécula en el ma evidente la peroxidación de los lípidos que causa en interior del tejido cutáneo, donde la actividad estearasa la piel la agresión UV. libera al que hasta ahora se considera el isómero más Estos estudios, realizados in vitro e in vivo por las activo de la vitamina E. Facultades de Farmacia de Kioritsu (Departamento de La investigación realizada por Yoshida et al 11 Fisiología Molecular) y de Fukuoka, defienden el uso en ratones sin pelo demuestra que la aplicación tópico del éster de gamma-TOC para «prevenir» y tópica durante 1 h de dos ésteres del colesterol, «combatir» la inflamación que causa la radiación UV en en dos lotes de animales, per mitía incrementar el tejido cutáneo humano. Se trata, por tanto, de una en una 15 veces el nivel del tocoferol endógeno interesante propuesta que merece la atención de los farmetabolizado a partir de su precursor. También macéuticos formuladores, quienes deberán, no obstante, se observó que la aplicación tópica de una soluvalorar su nivel de eficacia tomando como referencia las ción que contenía un 5% de gamma-TDMG se numerosas moléculas antioxidantes que la investigación podía equiparar en per meabilidad a otra soluha identificado durante estos últimos años. ción que contenía un 10% de alfatocoferol acetato (afa-TA) y que en los correspondientes lo(continúa en pág. 89). tes de animales se incrementaban ambos isóme- VOL 25 NÚM 11 DICIEMBRE 2006 O F F A R M 87 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Actualidad científica Cosmética al día Bibliografía 1. Miller CC, Hale P, Pentland AP. Ultraviolet B injury increases prostaglandin synthesis through a tyrosine kinase-dependent pathway. Evidence for UVB -induced epidermal growth factor receptor activation. J Biol Chem. 1994;269:3529-33. 2. Buckman SY, Gresham A, Hale P, Hruza G, Anast J, Masferrer L, et al. COX-2 expression is induced by UVB exposure in human skin: implication for the development of skin cancer. Carcinogenesis. 1998;19:723-9. 3. Vhang HR, Tsao DA, Wang SR, Yu HS. Expression of nitric oxide synthases in keratinocytes after UVB irradiation. Arch Dermatol Res. 2003;295:293-6. 4. Notoya K, Jovanovic DV, Rebou P, MartelPelletier J, Mineau F, Pelletier JP. The induction of cell death in human osteoarthritis chondrocytes by nitric oxide is related to the production of prostaglandin E2 via the induction of cyclooxigenase-2. J Immunol. 2000;165:3402-10. 5. Gensler HL, Magdaleno M. Topical vitamin E inhibition of immunosuppression and tu morigenesis induced by ultraviolet irradiation. Nutr Cancer. 1991;15:97-106. 6. Trevithick JR, Xiong H, Lee S, Shum DT, Sanford SE, Karlick SJ, et al. Topical tocopherol acetate reduces post-UVB, sunburn-associated erythema, edema, and skin sensitivity in hairless mice. Arch Biochem Biophys. 1992;296:575-82. 7. Cooney RV, Harwood PJ, Franke AA, Narala K, Sunström AK, Berggren PO, et al. Products of gamma-tocopherol reaction with NO2 and their formation in rat insulinoma (RINm5F) cells. Free Radic Biol Med. 1995;29:259-69. 8. Hoglen NC, Waller SC, Sipes IG, Liebler DC. Reactions of peroxynitrate with gamma-tocopherol. Chem Res Toxicol. 1997;10:401-7. 9. Jiang Q, Elson-Schwab I, Courtemanche C, Ames BN. Tocopherol and its major metabolite, in contrast to alfa-tocopherol, inhibit cyclooxygenase activity in macrophages and epithelial cells. Proc Natl Acad Sci. (EE.UU.) 2000;97(21):11494-9. 10. Yasuoka TA, Takata J, Karube Y, Katoh E, Tsuzuki T, Kizu J, et al. Topical application of novel, water-soluble gamma-tocopherol derivative prevents UV-induced skin damage in mice. Photochem Photobiol. 2005;81:908-13. 11. Yoshida E, Watanabe T, Takata J, Yamazaki A, Karube Y, Kobayashi S. Topical application of a novel, hydrophilic gamma-tocopherol derivative reduces photo-inflammation in mice skin. J Invest Dermatol. 2006;126:1633-40. 12. Suschek CV, Bruch-Gerharz D, Klener H, Förstermann U, Kolb-Bachofen V. Ultraviolet A1 radiation induces nitric oxyde synthase-2 expression in human skin endothelial cells in the absence of proinflammatory cytokines. J Invest Dermatol. 2001;117: 1200-5. 13. Suscheck CV, Mahotka C, Schnorr O, Kolb-Bachofen V. UVB radiation-mediated expression of inducible nitric oxide synthase activity and the augmenting role of co-induced TNF-alfa in human skin andothelial cells. J Invest Dermatol. 2004;123:950-7.