BASES HISTOPATOGÉNICAS DE LA ENDOMETRIOSIS Dra Mª Teresa Gómez, Junio 2006 Servicio de Obstetricia y Ginecología TEORÍAS ETIOPATOGÉNICAS DISEMINACIÓN O TRASPLANTE DE CÉLULAS ENDOMETRIALES * * * * * * Teoría Teoría Teoría Teoría Teoría Teoría de la implantación (Sampson,1921) de trasplante mecánico de las metástasis linfáticas y vasculares de la extensión directa uterotubárica compuesta TEORÍAS DE METAPLASIA * Teoría de la metaplasia celómica (Meyer,1919) * Teoría de la inducción * Teoría de los restos embrionarios ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS Y ENDOMETRIOSIS -Defecto en la actividad NK en sangre periférica. Correlación entre el descenso de la actividad y la severidad de la enfermedad ( Vigano, Oosterlynck 1991) -Incremento de la celularidad del líquido peritoneal a expensas del número de macrófagos. Hiperreactividad (Hill,1988) -Descenso de la inmunidad celular mediada por céls T (Starseva, 1980) -Hiperreactividad de células B (Starseva, Weed y Arquembourg 1980) Presencia de autoanticuerpos antiendometriales (Mathur, 1982, 1995) -Alteración en la expresión de integrinas, factores de crecimiento y otras moléculas protéicas (Gebel, 1995) COMPLEJIDAD ETIOPATOGÉNICA NO EXISTE CRITERIO UNIVERSAL QUE JUSTIFIQUE LA HISTOGENÉSIS DE LA ENFERMEDAD TEORÍA DE LA IMPLANTACIÓN (SAMPSON,1921) Diseminación de células endometriales de forma retrógada, a través de las trompas durante la menstruación ESTUDIOS QUE SUSTENTAN ESTA HIPÓTESIS: .- Novak E, 1926. Presencia de células endometriales en la luz tubárica .- Cramer DW ,1985. Datos epidemiológicos y distribución anatómica. .- Gueist SH, 1933. Células endometriales vivas en la cavidad peritoneal .- Te Linde y Scott, 1950. Capacidad de implantación en modelo experimental .- Ridley y Edwards,1958. Capacidad de implantación en modelo humano TEORÍA DE LA IMPLANTACIÓN (SAMPSON,1921) ARGUMENTOS EN CONTRA: ....- Oliker AJ, 1971. Endometriosis en el varón Clark AH, 1948. Endometriosis en la prepúber Colcock BP, 1950. Endometriosis en la postmenopausia El-Mahgoub S, 1980. Endometriosis en amenorrea 1ª Uterine peristaltic activity and the develpment of endometriosis Leyendecker G et al. Ann N Y Acad Sci 2004; 1034: 338-55 -Actividad peristáltica uterina. Reproducción (espermatozoide y embrión) y menstruación retrógada -Hiperperistaltismo se asocia estadísticamente con la endometriosis: Aumento de fragmentos de endometrio basal a cavidad Endometrio funcionante. Producción estrogénica, implantación Adenomiosis TEORÍA DE TRASPLANTE MECÁNICO - Sostiene que las células endometriales se diseminan de forma mecánica por IATROGENIA A FAVOR: - Episiotomías (Hambrick E, 1979) - Cicatrices postquirúrgicas (Ridley JH, 1968) - Postcesarea (Stroup PE, 1976) - Vaginales posthisterectomía (Schmid HH, 1961) EN CONTRA: - Endometriosis en pacientes sin antecedentes quirúrgicos TEORÍA DE LAS METÁSTASIS LINFÁTICAS Y VASCULARES -Halban, 1921.Diseminación de células endometriales vía hematógena y/o linfática hasta localizaciones ectópicas del huésped, donde se implantan y proliferan. A FAVOR: - Sampson, 1921. Presencia de células endometriales en la red vascular venosa de pacientes con endometriosis. - Sampson, 1918. Peristaltismo uterino durante la menstruación podría causar el paso de células endometriales a las venas uterinas. - Halban, 1924. Endometriosis de localización extraginecológica - Hobbs, 1940. Endometriosis pulmonar tras inyección IV de tejido endometrial en conejas. - Javert, 1949. Presencia de células endometriales en ganglios linfáticos. - Jabanyik, 1997. Pleura, pulmón, hueso, biceps, nervio periférico y cerebro TEORÍA DE LA EXTENSIÓN DIRECTA - Trasplante celular directo a través de la muscular uterina (Cullen, 1908) A FAVOR: ?????? EN CONTRA: No existe relación directa entre adenomiosis y endometriosis Sin datos objetivos, pese a su tendencia invasiva TEORÍA UTEROTUBÁRICA Mecanismo mixto: - Diseminación retrógada por las tubas. - Extensión directa a través de la pared tubárica. A FAVOR: - McCauslan A, 1982. Postsalpinguectomía. - Gomel V, 1980. Post ligadura tubárica EN CONTRA: - Los indicados previamente para sus teorías de base TEORÍA COMPUESTA -Javert, 1949. Unión de: TEORÍA DE LA EXTENSIÓN DIRECTA MENSTRUACIÓN RETRÓGADA METÁSTASIS VASCULARES Y/O LINFÁTICAS HISTOGÉNESIS MULTIFACTORIAL PROGESIÓN LOCAL DE LA ENFERMEDAD TEORIA DE LA METAPLASIA CELÓMICA -Iwanoff y Meyer, 1919. El mesotelio celómico, ante procesos infecciosos, hormonales y otros estímulos, podría diferenciarse en el sentido de tejido endometrial. A FAVOR: - Gruenwald 1940 y Kerner 1981. El epitelio germinativo del ovario, los conductos de Muller y el peritoneo pélvico tienen un precursor común y sus células son capaces de diferenciarse a tejido endometrial. - Oliker, 1971. Endometriosis en el varón - Clark, 1948. Etapa prepuberal. - Colcock, 1950. Postmenopausia. - El Mahgoub, 1980. Amenorrea primaria TEORIA DE LA INDUCCIÓN -Levander y Norman, 1955. Copia de la anterior tan sólo con una diferencia. El propio endometrio necrótico o desnaturalizado sería el responsable de Liberar sustancias que activarían el proceso de la metaplasia celómica. A FAVOR: - Merrill, 1966. Estudio experimental con conejas. Implantó cámaras peritoneales con endometrio, miometrio, tejido adiposo y controles. Estudios histológicos posteriores evidenciaron células similares a las endometriales alrededor de los reservorios de tejido endometrial TEORÍA DE LOS RESTOS EMBRIONARIOS -Von Recklinghausen (1896) y Russell (1899). La endometriosis se origina a partir de restos embrionarios, que ante estímulos específicos, se diferenciarían a endometrio funcional. Los propios autores ante evidencias embriológicas, desestimaron su teoría. NINGUNA TEORÍA ES CAPAZ DE JUSTIFICAR LA ENFERMEDAD PROCESO MULTIFACTORIAL ESTUDIO DEL SISTEMA INMUNITARIO Y GENÉTICO EL SISTEMA INMUNITARIO -Inmunidad innata o inespecifica. CELULAS NK. LGL con CD propios Ataque directo celular, no indiscriminado Forman un conjugado con su cl diana y la lisan -INMUNIDAD ESPECÍFICA O ADAPTATIVA. CPA (Monocito-Macrófago): Endocitosis del Ag y presentación del epítope. Activación de la cascada inmunitaria Inmunidad humoral (linfocitos B): Maduración independiente de Ag Activación dependiente de Ag Síntesis de IG. Unión específica con Ag y activación de mecanismos de lisis Inmunidad celular (linfocitos T): Maduración independiente de Ag CD4. Linfocito T helper o colaborador. Activa las cl B CD8 citotóxico. Destrucción celular directa. CD8 supresor. Sistema de control SISTEMA DEL COMPLEMENTO Proteínas plasmáticas responsables de 1) producción de inflamación, 2) Facilitar la fagocitosis de Ag y 3) citotoxicidad directa. Circulan inactivos y se activan en presencia de inmunocomplejos Lisis celular por lesión osmótica en su membrana COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD En la especie humana, moleculas HLA Conjunto génico localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (I, II, III) Codifica la funcionalidad de los linfocitos T CITOCINAS Proteínas de baja peso molecular (linfocinas, IL, interferons....) Regulan la intensidad y duración de la cascada inmunitaria CELULAS CITOTÓXICAS NATURALES (NK) .- Vigano y Oosterlynck (1991). In vitro, son capaces de lisas cl endometriales .- Oosterlynck (1991). Defecto en la actividad NK en sangre periférica que se correlaciona con la severidad de la enfermedad .- Oosterlynck (1992). Defecto en la actividad NK en líquido peritoneal que se correlaciona con la severidad de la enfermedad LAS CÉLULAS ENDOMETRIALES ECTÓPICAS ESCAPAN A LA DESTRUCCIÓN POR LAS NK MACRÓFAGOS, INMUNIDAD CELULAR Y HUMORAL .- Halme, 1984. Incremento numérico de los macrófagos peritoneales y de su estado de activación. .- Keenan, 1994. Sintesis aumentada de citocinas. .- Starseva, 1980. Disminución mediada por las celulas T. ¿Alteración cualítativa, cuantitativa? .- Starseva, Weed y Arquembourg, 1980. Hiperreactividad de células B con presencia de autoanticuerpos. LOS MACROFAGOS, RESPONSABLES DEL SISTEMA DE BARRIDO Y ANULACIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOMETRIALES, INCREMENTAN SU NUMERO Y SE HIPERACTIVAN CON EL INTENTO DE IMPEDIR LA PROLIFERACIÓN DE IMPLANTACIÓN DE ESAS CELULAS ENDOMETRIALES LOS LINFOCITOS T NO SON CAPACES DE DESTRUIR LAS CL DIANA LOS LINFOCITOS B HIPERACTÚAN DE FORMA INEFICAZ POR FALTA DE COLABORACIÓN DE LOS LINFOCITOS T ADHESIÓN E INVASIÓN CELULAR .- Integrinas: Proteínas que actúan como moléculas de adhesión. Moleculas VLA, leucoadhesinas, citoadhesinas .- Witz, 1994. Las células endometriales ectópicas expresan VLA 1 .- Ulukus, 2005. Hiperadhesividad de cl endometriales ectópicas. INVASIÓN CELULAR: Entorno vascular favorable y factores mitógenos. .- Fenómeno angiogénico dependiente (Rogers, 2006) .- Aumento de la metaloproteinasa peritoneal (Hudelist, 2005) LAS CÉLULAS ENDOMETRIALES QUE HAN ESCAPADO A LA CASCADA INMUNITARIA SON CAPACES DE ADHERIRSE E INVADIR EL TEJIDO DE SOPORTE DE LA ENDOMETRIOSIS, DANDO LUGAR A LAS LESIONES CONOCIDAS TRAS SU PROLIFERACIÓN. EL AMBIENTE HORMONAL ESTRÓGENICO SERÍA EL RESPONSABLE DEL MANTENIMIENTO DE LA ENFERMEDAD FACTORES GENÉTICOS -Goodal, 1943. Tendencia familiar y posible influencia genética. -Simpons, 1980. Herencia poligénica o multifactorial. El riesgo de paceder E es 7 veces más alto si existen familiares de 1ª orden afectos. -Ota, 1993. Expresión aberrante de HLA-DR como desencadente de las alteraciones inmunológicas. MAYORITARIAMENTE, LOS ESTUDIOS ACTUALES ESTAN CENTRADOS EN LOS AVANCES DE BIOLOGÍA MOLECULAR SOBRE EL SISTEMA HLA PARA ESCLARECER COMO GENÉTICAMENTE ACONTECEN ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS. - Bischoff F. Genetics basis of endometriosis. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1034:284-99 Herencia poligénica multifactorial, con implicaciones directa de algunos locus y posible genes candidatos. CONCLUSIONES • LA HISTOGÉNESIS DE LA ENDOMETRIOSIS SIGUE SIENDO DESCONOCIDA EN LA ACTUALIDAD • LAS ANTIGUAS TEORIAS DE DISEMINACIÓN Y METAPLASIA CONSERVAN SU CREDIBILIDAD • IMPORTANCIA DE LAS ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS PERO SIN EL RESPALDO UNIVERSAL CON QUE FUERON PRESENTADAS • EL FUTURO PARECER ESTAR ORIENTADO HACIA EL ESTUDIO DEL SISTEMA GENÉTICO.