53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Denver, CO., September 10-13, 2013. Glòria Molas y Montse Tuset. Servicio de Farmacia. Hospital Clinic Resumen. • En la administración secuencial de una pauta antirretroviral con nevirapina seguida de una pauta con rilpivirina, nevirapina presenta un efecto inductor limitado sobre el metabolismo de rilpivirina. El cambio de nevirapina a rilpivirina se considera seguro en pacientes con supresión virológica. • En la administración secuencial de una pauta antirretroviral con efavirenz seguida de una pauta con elvitegravir/cobicistat, efavirenz no produce una disminución importante de la exposición a elvitegravir. • El nuevo antidiarreico no absorbible aprobado por la FDA, crofelemer, no presenta interacción significativa con ritonavir, tenofovir, emtricitabina, lamivudina, lopinavir o efavirenz. • Según un estudio en voluntarios sanos, no se requiere ajuste de dosis cuando se administra elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir junto a telaprevir. • En voluntarios sanos, no se observó interacción entre lopinavir/ritonavir y fenofibrato. • En voluntarios sanos, no se detectó interacción significativa entre darunavir/ritonavir y pitavastatina, ni entre efavirenz y pitavastatina. • Las concentraciones plasmáticas de lopinavir y ritonavir no se modifican si se administra concomitantemente con el producto natural Panax ginseng. • Las concentraciones de MK-1439, un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido metabolizado por CYP3A4, se elevan durante la administración concomitante con ritonavir. En cambio, no se modifican en presencia de tenofovir. • Dolutegravir no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal grave. 1 RESUMEN DE LAS PRINCIPALES COMUNICACIONES SOBRE INTERACCIONES Resumen de interacciones de los antirretrovirales entre sí y/o con nuevos potenciadores farmacocinéticos • Nevirapina – Rilpivirina (administración secuencial) C. Allavena, E. Dailly, V. Reliquet, A. Rodallec, E. André-Garnier, B. Bonnet, et al. Switching from Tenofovir Disoproxil Fumarate/Emtricitabine (TDF/FTC) + Nevirapine (NVP) to TDF/FTC/Rilpivirine Single Tablet Regimen (STR) in Virologically Suppressed, HIV-1 Infected Subjects [Abstract H-657]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013. Resumen: Allavena et al. evaluaron la farmacocinética e implicaciones virológicas del cambio de un tratamiento con emtricitabina/tenofovir + nevirapina a la combinación en un solo comprimido de emtricitabina/tenofovir/rilpivirina en pacientes con carga viral indetectable. Concluyeron que nevirapina presenta un efecto inductor limitado sobre el metabolismo de rilpivirina, ya que todos los sujetos se mantuvieron con carga viral indetectable durante 12 semanas. Se trata de un estudio abierto unicéntrico que incluyó 32 pacientes (26 hombres, 6 mujeres) VIH+ con carga viral indetectable durante mínimo los últimos 6 meses, en tratamiento estable con emtricitabina/tenofovir + nevirapina, y que aceptaron cambiar a emtricitabina/tenofovir/rilpivirina. En la semana 12 tras el cambio, todos los sujetos mantenían el RNA del virus <50 copias/ml. Sólo un sujeto abandonó el estudio por insomnio relacionado con rilpivirina en la semana 1. La Cmin media de rilpivirina fue de 82ng/ml en la semana 1, 113ng/ml en la semana 2, 131ng/ml en la semana 4 y 150ng/ml en la semana 12. La Cmin de rilpivirina fue <50ng/ml en el 16.1% de los pacientes en la semana 1, 3,2% en la semana 4 y 0% en la semana 12. Veintisiete pacientes presentaban concentraciones indetectables de nevirapina tras 2 semanas del cambio de tratamiento. • Efavirenz – Elvitegravir/Cobicistat (administración secuencial) C. Cohen, R. Elion, P. Ruane, D. Shamblaw, E. DeJesus, B. Rashbaum, et al. Switch from Elvitegravir/Cobicistat Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir /Emtricitabine/Tenofovir DF: DF Efficacy to and 2 Pharmacokinetics [Abstract H-658]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 1013, 2013. Resumen: Cohen et al. evaluaron la farmacocinética (en voluntarios sanos) y eficacia (en pacientes con infección por el VIH) de Stribild® (elvitegravir 150mg, cobicistat 150mg, emtricitabina 200mg y tenofovir disoproxil fumarato 300mg) tras el cambio de tratamiento desde Atripla® (emtricitabina 200mg, tenofovir disoproxil fumarato 300mg y efavirenz 600mg) a Stribild®. Los sujetos mantuvieron altas tasas de supresión virológica y la exposición a efavirenz y elvitegravir fue correcta. La eficacia se evaluó en 14 pacientes VIH que cambiaron el tratamiento de Atripla® a Stribild®. A las dos semanas tras el cambio, todos los pacientes presentaban carga viral indetectable. Tras 24 semanas, 12 de 14 pacientes mantenían la supresión virológica, un paciente había sido perdido durante el seguimiento y el restante presentaba una carga viral de 54 copias/ml. La farmacocinética se estudió en 32 voluntarios sanos que recibieron: Stribild® durante 1 semana, una semana de lavado, Atripla® durante las 2 semanas siguientes y luego cambio a Stribild® durante 5 semanas. La exposición a elvitegravir dos semanas tras el cambio de tratamiento era menor a la exposición durante la primera fase de tratamiento con Stribild®. Sin embargo, en la semana 1 y 2 la Cmin media de elvitegravir todavía era 3-5 veces mayor a la concentración inhibitoria del 95% (IC95) ajustada por unión a proteínas plasmáticas. La Cmin de efavirenz era >20 veces mayor a la IC90 en la semana 1 y 2. Resumen de interacciones de los antirretrovirales con otros grupos de fármacos Antidiarreicos • Crofelemer – ritonavir, tenofovir, emtricitabina, lamivudina, lopinavir y efavirenz P. L. Golden, A. Mathis, H-M. Chu, E. Ette, P. Clay, C. Paterson, et al. Population Pharmacokinetic (PK) Analysis Demonstrates No Drug-Drug Interactions between Crofelemer, a Novel Treatment for Noninfectious Diarrhea in HIV+ Individuals, and Antiretroviral Therapy [Abstract A-1577]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013. 3 Resumen: Crofelemer es un nuevo antidiarreico no absorbible aprobado por la FDA para la diarrea no infecciosa en pacientes VIH+ en tratamiento antirretroviral. No se encuentra comercializado en España a Octubre de 2013. Golden et al. evaluaron las interacciones entre crofelemer y los fármacos antirretrovirales más utilizados y concluyeron que no existe alteración ni de la farmacocinética ni de la eficacia de estos fármacos cuando se administran junto a crofelemer. En un estudio fase III con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de crofelemer, se evaluó la farmacocinética de los fármacos antirretrovirales (ritonavir, tenofovir, emtricitabina, lamivudina, lopinavir y efavirenz) y de crofelemer en pacientes VIH+ que recibían crofelemer (125, 250 ó 500 mg c/12h) o placebo. Para todas las dosis, crofelemer no produjo un efecto significativo en la farmacocinética de ritonavir, tenofovir, emtricitabina, lamivudina, lopinavir o efavirenz. Tampoco se observó efecto sobre el recuento de CD4 ni en la carga viral. En >96% de sujetos, las concentraciones plasmáticas de crofelemer estaban por debajo del límite de cuantificación. Antivirales • Telaprevir – Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir J. M. Custodio, S. Guo, E. Lawson, H. Cao, A. Silva, B. P. Kearney, et al. Lack of Clinically Relevant Drug Interactions Between Elvitegravir/Cobicistat /Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate and Telaprevir [Abstract A1576]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013. Resumen: Custodio et al. evaluaron la farmacocinética y las potenciales interacciones entre Stribild® (elvitegravir 150mg/cobicistat 150mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir 300mg) y telaprevir en voluntarios sanos y concluyeron que no se requiere ajuste de dosis. Se incluyeron 16 voluntarios sanos que recibieron los siguientes tratamientos, en régimen abierto, secuencialmente: telaprevir 750mg c/8h + Stribild® una vez al día durante 10 días; Stribild® una vez al día durante 10 días; y telaprevir 750 mg c/8h durante 10 días. Tras el tratamiento combinado Stribild® + telaprevir, no se observaron cambios en la farmacocinética de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir ni telaprevir, comparado con Stribild® o telaprevir solos. La Cmin de 4 elvitegravir, el parámetro mejor relacionado con la actividad antirretroviral, fue más de 10 veces superior al IC95 ajustado por unión a proteínas plasmáticas. Hipolipemiantes • Fenofibrato – Lopinavir/ritonavir L. A. Gordon, C. Y. Malati, C. Hadigan, M. McLaughlin, R. M. Alfaro, M. M. Calderon, et al. Influence of Lopinavir/ritonavir and Ritonavir Alone on the Pharmacokinetics of Fenofibric Acid in Healthy Volunteers [Abstract A1575]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013. Resumen: Gordon et al. evaluaron la influencia de lopinavir/ritonavir y ritonavir solo en la farmacocinética del ácido fenofíbrico (AFF) (metabolito activo del fenofibrato) en voluntarios sanos. El ácido fenofíbrico se elimina por vía renal. Concluyeron que no había interacción entre estos fármacos. Se trata de un estudio abierto en que los sujetos recibieron una dosis única de 145 mg de ácido fenofíbrico solo (fase 1). En la fase 2, recibieron una segunda dosis única de AFF después de 2 semanas de ritonavir 100mg c/12h. En la fase 3, recibieron la dosis única de AFF después de 2 semanas de lopinavir/ritonavir 400/100mg c/12h. No se observaron cambios significativos entre fase 1 y 2 y entre fase 1 y 3. La razón de medias geométricas para AUC, Cmax y tiempo de semivida de FFA fueron de 0,89, 0,99 y 1,00 (comparando fase 1 y 2) y 0,86, 0,97 y 0,94 (comparando fase 1 y fase 3). • Pitavastatina – Darunavir/ritonavir y efavirenz C. D. Malvestutto, Q. Ma, G. D. Morse, C. Sturm-Reganato, J. A. Underberg, J. A. Aberg. Pharmacokinetic Study Assessing Drug interactions of Pitavastatin with Darunavir/Ritonavir and Pitavastatin with Efavirenz in Healthy Volunteers [Abstract A-1577c]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013. Resumen: Malvestutto Pitavastatina et al. se metaboliza investigaron las principalmente interacciones por glucuronidación. farmacocinéticas entre darunavir/ritonavir y efavirenz con pitavastatina, y no encontraron interacción 5 clínicamente relevante. Las concentraciones de pitavastatina, darunavir y efavirenz no se modificaron significativamente. En este estudio abierto se incluyeron 28 voluntarios sanos, que recibieron 2mg de pitavastatina c/24h (días 1-4 y 15-18). En los días 5-18, 14 sujetos recibieron darunavir/ritonavir 800/100mg c/24h y otros 14 sujetos recibieron efavirenz 600 mg c/24h. La razón de medias geométricas para pitavastatina + darunavir/ritonavir respecto a pitavastatina sola fue de 0,91 (0,78 – 1,06) para AUC de pitavastatina y 0,93 (0,72-1,19) para Cmax de pitavastatina. La razón de medias geométricas para pitavastatina + darunavir/ritonavir respecto a darunavir/ritonavir solo fue de 1,08 (0,96 – 1,22) para AUC de darunavir y 1,03 (0,91-1,15) para Cmax de darunavir. La razón de medias geométricas para pitavastatina + efavirenz respecto a pitavastatina sola fue de 0,89 (0,73 – 1,09) para AUC de pitavastatina y 1,20 (0,79-1,83) para Cmax de pitavastatina. La razón de medias geométricas para pitavastatina + efavirenz respecto a efavirenz solo fue de 0,90 (0,75 – 1,06) para AUC de efavirenz y 0,90 (0,66-1,22) para Cmax de efavirenz. Dos sujetos abandonaron el estudio a causa de un rash maculopapular en el grupo de darunavir/ritonavir. Tres sujetos en tratamiento con efavirenz abandonaron el estudio a causa de náuseas y mareo. Productos naturales • Panax ginseng – Lopinavir/ritonavir M. Calderon, C. Chairez, L. Gordon, R. Alfaro, J. Kovacs, S. Penzak. The Influence of Panax ginseng on the Steady State Pharmacokinetic Profile of Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) in Healthy Volunteers [Abstract A-1574]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013. Resumen: Calderon et al. evaluaron la influencia de Panax ginseng en la farmacocinética de lopinavir/ritonavir en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas de lopinavir y ritonavir no se vieron modificadas por la administración de Panax ginseng. En este estudio abierto se incluyeron 13 voluntarios sanos que recibieron lopinavir/ritonavir 400/100mg c/12h durante 30 días. El día 16 se añadió Panax ginseng al tratamiento, a una dosis de 500mg c/12h, durante 2 semanas. Se extrajeron muestras para análisis el día 15 y 30. La razón de medias geométricas para lopinavir/ritonavir + Panax ginseng respecto a lopinavir/ritonavir solos fue de 6 0,95 (0,85 – 1,05) para AUC de lopinavir, 0,94 (0,84-1,04) para Cmax de lopinavir, 1,19 (0,92 – 1,46) para tiempo de semivida de lopinavir, 0,95 (0,80 – 1,09) para AUC de ritonavir, 0,92 (0,70 – 1,14) para Cmax de ritonavir y 1,02 (0,60 – 1,44) para tiempo de semivida de ritonavir. No existen diferencias significativas para ninguno de los parámetros. Resumen de interacciones de los antirretrovirales en investigación • MK-1439 – Ritonavir y Tenofovir M. S. Anderson, J. Gilmartin, A. Mitselos, T. Laethem, L. Van Bortel, W. K. Kraft, et al. Effect of Ritonavir (RTV) and Tenofovir (TDF) on the Pharmacokinetics of MK-1439, a Novel HIV-1 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI) [Abstract H-1462]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013. Resumen: MK-1439 es un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido, metabolizado por CYP3A4. Anderson et al. evaluaron el efecto de ritonavir y tenofovir en la farmacocinética de MK-1439. Ritonavir aumentó las concentraciones plasmáticas de MK-1439: aumentó 3,5 veces el AUC, 2,9 veces C24h y el 30% la Cmax. No se ha establecido el ajuste de dosis que permita compensar esta interacción. Tenofovir no modificó los niveles de MK-1439. Se trata de dos estudios abiertos y de dos periodos que incluyeron 8 voluntarios sanos (hombres) cada uno. En el periodo 1, los sujetos recibieron una dosis única de 50 o 100 mg MK-1439 en los estudios con ritonavir y tenofovir, respectivamente. Tras 7 días de lavado, en el periodo 2, los sujetos recibieron ritonavir 100 mg c/12h durante 20 días o tenofovir 300mg c/24h durante 18 días, junto con una dosis única de 50 o 100 mg MK-1439 el día 14. La razón de medias geométricas para MK-1439 + ritonavir respecto a MK-1439 solo fue de 3,54 (3,05 – 4,12) para AUC, 1,31 (1,17-1,46) para Cmax y 2,91 (2,33-3,62) para C24h. La razón de medias geométricas para MK-1439 + tenofovir respecto a MK-1439 solo fue de 0,97 (0,82 – 1,15) para AUC, 0,82 (0,66-1,02) para Cmax y 0,95 (0,811,13) para C24h. 7 AJUSTE DE DOSIS DE LOS ANTIRRETROVIRALES EN INSUFICIENCIA RENAL Y HEPÁTICA • Dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal S. Weller, J. Borland, S. Chen, M. Johnson, P. Savina, B. Wynne, et al. Pharmacokinetics (PK) and Safety of Dolutegravir (DTG) in Subjects with Severe Renal Impairment and Healthy Controls [Abstract A-1571]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013. Resumen: Dolutegravir se metaboliza por UGT1A1 y secundariamente por CYP3A. La eliminación renal del fármaco inalterado es de <1%. Weller et al. investigaron si la insuficiencia renal afecta a la farmacocinética de dolutegravir. Concluyeron que no se requiere ajuste de dosis. En este estudio abierto 8 sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) y 8 voluntarios sanos (aclaramiento de creatinina >90ml/min) recibieron 50mg de dolutegravir oral. La razón de medias geométricas para los sujetos con insuficiencia renal respecto a los voluntarios sanos fue de 0,774 (0,532 – 1,13) para la Cmax, 0,601 (0,370 – 0,975) para AUC y 0,818 (0,639 – 1,05) para el tiempo de semivida de dolutegravir. Respecto al metabolito por glucuronidación de dolutegravir, la razón de medias geométricas fue de 3,07 (1,60 – 5,89) para la Cmax, 4,30 (2,11 – 8,76) para AUC y 0,989 (0,724 – 1,35) para el tiempo de semivida. La insuficiencia renal no afectó a la fracción de dolutegravir no unida a proteínas plasmáticas. Aunque no hay datos en pacientes en diálisis, se espera que debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas, la farmacocinética de dolutegravir no se modifique. • Fosamprenavir en pacientes con insuficiencia hepática P. Nasta, D. Salmon, A. D'Arminio Monforte, J. Pimenta, C. Cerini, E. Chiari, et al. Fosamprenavir/Ritonavir (FPV/r) in Hepatically Impaired Subjects: an Observational Multi-Cohort Study [Abstract H-660]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013. Resumen: Nasta et al. presentan un análisis retrospectivo multicohorte con el objetivo de evaluar la seguridad de fosamprenavir/ritonavir (FPV/r) en pacientes VIH con insuficiencia hepática. No se observó que el riesgo de elevación de alanin- 8 transaminasa (ALT) fuera diferente entre los pacientes en tratamiento con FPV/r y los pacientes con lopinavir/ritonavir (LPV/r). Se recogieron datos de 3 cohortes europeas (MASTER. ICONA, HEPAVIH). Los sujetos en tratamiento con FPV/r se clasificaron en 5 grupos según la dosis de FPV/r y la escala APRI (ASP to platelet ratio). Se incluyeron 1096 pacientes en tratamiento con FPV/r y 1941 pacientes en tratamiento con LPV/r. No se observaron diferencias entre los grupos con FPV/r y el grupo de LPV/r en cuanto a elevación de ALT. En general, los pacientes con FPV/r presentaban mayor riesgo de abandono del tratamiento que los pacientes con LPV/r. OTROS ESTUDIOS • Tenofovir en pacientes de bajo peso D. Mizushima, J. Tanuma, F. Kanaya, H. Gatanaga, Y. Kikuchi, N. V. Kinh, et al. WHO antiretroviral therapy guidelines 2010 and impact of tenofovir on chronic kidney disease In Vietnamese Hiv-infected patients [Abstract H667]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013. Tras la publicación en 2010 de las guías de la OMS, el uso de tenofovir ha aumentado. Mizushima et al. evaluaron la toxicidad renal de tenofovir en pacientes vietnamitas VIH+ de 55kg de media de peso corporal. Se midió la creatinina sérica de 771 pacientes en octubre de 2011 y en abril de 2012 y se definió enfermedad renal crónica (ERC) como una tasa de filtración glomerular estimada <60ml/min en las dos determinaciones. El uso de tenofovir se incrementó desde 11,9% en abril 2011 a 40,3% en abril 2012. Los factores de riesgo para ERC en octubre de 2011 fueron la edad, el peso y la exposición a tenofovir. La incidencia de ERC se incrementó desde 9,6% en octubre de 2011 a 14,4% en abril 2012. Los factores de riesgo del descenso del 25% en la tasa de filtración glomerular estimada fueron el peso y el inicio de tenofovir después de octubre 2011. Es importante tener en cuenta el riesgo de ERC relacionada con tenofovir en pacientes de bajo peso. 9 • Antirretrovirales en pacientes con cáncer H. A. Torres, V. Rallapalli, A. Saxena, B. Granwehr, G. Viola, E. Ariza, et al. Efficacy and Safety of Antiretrovirals in HIV-Infected Patients with Cancer [Abstract H-1255]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013. Torres et al. describen los regímenes antirretrovirales de los pacientes con VIH y cáncer de los últimos 10 años en un hospital. Incluyeron 134 pacientes, la mayoría hombres (81%) y caucásicos (52%). Principalmente presentaban neoplasias hematológicas. Aparte de los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (ITIAN), los inhibidores no nucleosídicos (ITINN) eran los fármacos más empleados en los pacientes hematológicos y aquellos en tratamiento con esteroides, inhibidores de la topoisomerasa o antimetabolitos. La eficacia antirretroviral fue similar entre ITINN e inhibidores de la integrasa (IInt) (100% vs 96%), pero era significativamente superior respecto a los inhibidores de la proteasa (IP) (62%). Sólo se observaron interacciones clínicamente relevantes en los pacientes con IP (7%). Aparecieron reacciones adversas en el 32% de los pacientes con IP, 16% de los con ITINN y 5% de los con IInt. El tratamiento antirretroviral con IInt parece el de elección en pacientes con cáncer, sobretodo hematológico. 10