HEMOSTASIA PRIMARIA

Anuncio
3er Congreso del Sur
Escuela de Tecnología Médica
Universidad Austral de Chile
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
Iván Palomo G.
Programa de Investigación en
Factores de Riesgo de Enf. Cardiovasculares
Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología
Facultad de Ciencias de la Salud
Noviembre, 2006
Figuras
Caps. 20, 24
Estructura de la Presentación
Trombofilias: aspectos generales
Síndrome antifosfolípido
Anticuerpos antifosfolípidos
Antígenos
Mecanismos pro-trombogénicos
Manifestaciones clínicas (aspectos generales)
Laboratorio
Criterios diagnósticos
Tratamiento (aspectos generales)
Trombofilias:
Aspectos generales
Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Trombosis
Factores que participan
• Vascular
• Celular
• Humoral
Factores de riesgo asociados a
Trombosis Arterial y/o Venosa
Venosa
Diabetes
Tabaquismo
Hipertensión
Hipercolesterolemia
Hipertrigliceridemia
Arterial
+
+
+
+
+
Postoperatorio
Traumatismo
Cáncer
Embarazo
Insuficiencia cardiaca
Síndrome nefrótico
+
+
+
+
+
+
Edad
Anticonceptivos orales
Obesidad
+
+
+
+
+
+
Trombofilia
Definición
Estados de mayor propensión a
desarrollar Trombosis,
sin factores de riesgo conocidos.
Trombofilias
Clasificación
Trombofilias hereditarias
Trombofilias adquiridas
Trombofilias por mecanismo mixto
Trombofilias hereditarias
Deficiencia de antitrombina III
Deficiencia de proteína C
Deficiencia de proteína S
Factor V Leiden y resistencia a la PC activada
Mutación G20210A del gen de la protrombina
Disfibrinogenemias hereditarias
Deficiencia hereditaria de factor XII
Trombofilias por mecanismo mixto
Hiperhomocisteinemia
Aumento de los niveles de factores
de la coagulación
Trombofilias adquiridas
Síndrome antifosfolípido
Cáncer
Síndromes mieloproliferativos
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Síndrome nefrótico
Síndrome
Antifosfolípido
(SAF)
Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Ac aFL en diferentes situaciones clínicas
SAF autoinmune
Ac aFL estimulados por infección
No asociados a trombosis
Sífilis, Enfermedad de Lyme, Virus Epstein Barr, Citomegalovirus
Posible asociación con trombosis
Varicela, VIH, hepatitis C
Ac aFL asociados a cancer
Síndromes linfoproliferativos
Ac aFL inducidos por medicamentos
Fenotiazinas, quinidinas, quinina, penicilinas sintéticas, hidralazina, IFNα
Ac aFL prevalentes en la población general
SAF autoinmune
• Primario
• Secundario
(LES y otras enfermedades del tejido conectivo)
145(5): 336-340
SAF
Asociaciones clínicas
• Trombosis (venosa y arterial)
• Abortos espontáneos a repetición
• Trombocitopenia
Ac Antifosfolípidos
(Ac aFL)
Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Autoanticuerpos
Mayor patogenicidad si:
• IgG (que IgM)
• Con mayor afinidad
• Monoespecíficos (que poliespecíficos)
• Mayor título
• Los que unen Complemento
• >1 autoAcs (ej: aCL + AL)
Ac aFL
Grupo heterogéneo de anticuerpos
• Especificidades
• Proteínas distintas
• Diferentes epítopos en una misma proteína
• Afinidad
• Isotipos
• IgG, IgM, IgA
• Actividad AL (algunos)
Ac aFL:
Especificidad antigénica
Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Antígenos
• Beta-2 Glicoproteína I (β2GPI)
• Protrombina (PT)
• Anticoagulantes naturales
• Sistema Proteína C
• Anexina A5
• Inhibidor de la vía extrínseca (TFPI)
• Sistema Fibrinolítico
• FXII, FXI, FVII, Precalicreína, KBPM, C4, …
β2GPI
1990
• Galli et al
• McNeil et al
• Matsuura et al
Patrón de PM
kDa
β2GPI
200
≈60aa
Glicoproteína
5 dominios
≈60aa
≈60aa
≈60aa
≈80aa
97
68
50
43
29
326 aa
12 Lis, 1 Arg, 1 His
Ac antiβ2GPI
Epítopos
*
**
*
*
Ac antiβ2GPI - β2GPI:
Baja afinidad en solución
Ausencia de CI séricos en SAF
β2GPI – Superficie FL: Baja afinidad
Aumenta con Ac antiβ2GPI
Complejos antiβ2GPI – β2GPI
Ac anti-β2GPI
(dominio I)
β2GPI
Reversible
Ac anti-β2GPI
(dominio II)
Irreversible
Similar en Ac antiPT - PT
Protrombina
• 72 kDa
• 579 aa
Dominios Gla
Complejo
Protrombinaa
Ac anti-Protrombina (aPT)
Epítopos
Fragmento 1.2
A
B
s-s
• Aumentan unión PT a superficie FL, sin interferir C. Protrombinasa.
• Inhiben acción de Antitrombina.
• Interfieren acción de la Plasmina.
Complejo
protrombinasa
Acción anticoagulante:
Interfiere acción C. Protrombinasa
Sistema de la Proteína C
Anticoagulante natural
TM, PC, PCR, PS
Anexina A5
35 KDa
Unión Ca2+ dependiente a FS
Anticoagulante
Alta expresión:
• Sincitiotrotrofoblasto
• Células endoteliales
Anexina A5
Anticoagulante
Anexina A5 y Ac aFL
FS
Anexina A5
Anexina V
Anexina V
Trombosis placentaria
Perdidas fetales a repetición
Inhibidor de la vía extrínseca
Inhibidor
de la vía extrínseca
(Tissue Factor Pathway Inhibitor)
(Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI)
Ac anti-TFPI
K1
K1
K1
K1
K2
K2
K2
K2
K3
K3
Ac anti-TFPI
FVII
FVII
FXa
FXa
TFPI
(IVE)
COOH
COOH
Sistema fibrinolítico
tPA
tPA
68 KDa
Cels. Endoteliales
Ac aFL:
Mecanismos pro-trombogénicos
Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Mecanismos protrombogénicos de los Ac aFL
• Inhibición de anticoagulantes naturales
• Sistema PC
• IVE (TFPI)
• Anexina V
• Inhibición del Sistema Fibrinolítico
• Activación del complemento
• Activación celular
Células endoteliales
Plaquetas
Monocitos
Activación de Células Endoteliales
IL-1
IL-6
C5a
anti-β2GPI
IL-8
β2GPI
C3a
MAC
Anexina A5
F. Tisular
P38 MAPK -P
TLR (Toll-Like
Receptor)
NF кβ
MG-132
iNOS
NO
ICAM-I
E-Selectina
VCAM-1
Pierangeli S, et al. Molecular Pathogenesis of Antiphospholipid Antibodies: Towards novel terapeutic target.
Capítulo de libro en edición.
Estructura y función plaquetaria
ADP
ATP
Serotonina
Calcio
P selectina
FvW, fibronectina
Vitronectina
Trombospondina
FV, HMWK
Fibrinógeno, FXI
Proteína S, PAI-I
PF4
PDGF, TGF β
PI
Anti-β 2G
I
II
ímero
II D
III
III
IV
V
β 2GPI
IV
V
ApoR2 ApoER2
P
P
CD62P
Ac aFL y Plaquetas
I
MAPp38
Kinasa
CD63
Activación
ADP
P2Y1
P2Y12
GPIIb-IIIa
TXA2
TXA2R
Ac AF y Monocitos
Aumento expresión de FT
Complejo
FVII-FT
Manifestaciones clínicas
(aspectos generales)
Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Manifestaciones clínicas
• Manifestaciones neurológicas
• Manifestaciones cardíacas
• Manifestaciones obstétricas
• Manifestaciones renales
• Manifestaciones pulmonares
• Manifestaciones oftálmicas
• Manifestaciones gastrointestinales
• Manifestaciones endocrinas
• Manifestaciones hematológicas
• Manifestaciones cutáneas
• SAF catastrófico
Trombosis Venosa en el SAF
• Trombosis venosa profunda
(Extremidades inferiores y superiores)
Trombosis v. femoral
Tromboembolismo pulmonar
• Otras localizaciones: Vena cava superior o inferior,
renal, mesentéricas, adrenal
hepática, retinal, cutáneas,
cerebrales
Trombosis Arterial en el SAF
• Accidente Cerebrovascular Oclusivo
• Crisis isquémica transitoria
• Arco aórtico
• Arterias coronarias, mesentéricas, renales
Trombosis cerebral
Trombosis Válvula aórtica
Trombosis
Arteria mesentérica
Trombosis Arteriola renal
Laboratorio
Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Laboratorio
Pruebas Diagnósticas
• ELISAs de fase sólida
• Anticoagulante Lúpico
• Citometría de flujo
ELISAs de fase sólida
• aCL
• aβ2GPI
• aFS
• aPT
Sustrato
E
Ac aIgG, IgM, IgA conjugado-FA
aFL IgG, IgM, IgA
Antígeno
(suero)
aCL
Unidad
aCL IgG
aCL IgM
Leve
Moderado
Alto
12-39
40-80
>80
GPL
MPL
Asociación clínica de aCL
• IgG moderado o alto
• IgM e IgA menos frecuente
• Persistente
Anticoagulante Lúpico (AL)
Prolongación de Pruebas de Coagulación
Pruebas para pesquisa
• dTTI
Inhibición de Tromboplastina Tisular diluida
• KCT
Tiempo de Coagulación con Kaolin
• dRVVT
Tiempo de Veneno de Vívora de Russell
Pesquisa de AL*
Normal
Normaliza
Prueba de
Coagulación
(dTTI, KCT,
dRVVT)
Anormal
Deficit de
factor(es)
Normal
Prueba
coagulación
AL
Paciente+Normal
No
normaliza
Prueba de
Neutralización
(con FL plaq.)
Anormal
* Subgrupo de aCL y aPT
Otro
Inhibidor
Anticuerpos aCL y AL en SAF
Ac aFL
%
Ambos
60
Ac aCL
25
AL
15
Criterios diagnósticos
Jardín Botánico, U. Austral de Chile
Diagnóstico del SAF
Saporo 1999, actualizado 2006
Criterios
Clínicos
Laboratorio
> : 1 criterio clínico + 1 criterio laboratorio
Diagnóstico del SAF (cont.)
Criterios Clínicos
Trombosis venosa, arterial o pequeños vasos
(Imagen, Doppler o Histopatología)
Complicaciones del embarazo:
≥1 muerte fetal espontánea >10 semanas
>3 abortos espontáneos de <10 semanas
≥1 pérdidas prematuras de neonatos ≤ 34 semanas debido a:
Preeclampsia severa o eclampsia, o Insuficiencia placentaria.
Diagnóstico del SAF (cont2)
Criterios de Laboratorio
• aCL IgG y/o IgM moderado o alto
≥ 2 veces (12 semanas). aCL dependiente deβ2-GPI
• AL (+)
≥ 2 veces (12 semanas)
• Ac anti-β2GPI IgG y/o IgM
≥ 2 veces (12 semanas)
≥ : 1 criterio clínico + 1 criterio laboratorio
Hipótesis diagnóstica de SAF
y especialidades médicas
• Reumatólogos
• Obstetras
• Cirujanos vasculares
• Neurólogos
• Hematólogos
• Oftalmólogos
• Nefrólogos
• ...
Estudio de Hipercoagulabilidad
AT-III
Antigénico Funcional
PC
Antigénico Funcional
PS
Total
RPCa
Coagulación y Estudio molecular
pHcy
Total
AL/aCL
Factores de riesgo se potencian
Combinaciones
Trombofilias hereditarias
adquiridas
mixtas
Factores de riesgo de trombosis clásicos
Tratamiento SAF
(aspectos generales)
Disminuir concentración de Ac aFL
Corticoides
Inmunosupresores
Plasmaféresis
Disminuir efectos trombogénicos de Ac aFL
Anticoagulantes
Heparina
ATIII; TTPA
Anticoagulantes orales
Factores Vit. K dependientes; T. Protrombina
Antiagregantes plaquetarios
Acido Acetilsalicílico
Ac aFL: Futuro
Década ‘90
• Conocimiento de Ac, blancos antigénicos
Futuro
• Conocimiento de Ac y Ag
• Fisiopatología de la trombosis por Ac aFL
• Defectos del SI asociados a Autoinmunidad
• Desarrollo de terapias mas adecuadas
3er Congreso del Sur
Escuela de Tecnología Médica
Universidad Austral de Chile
“Trueno” (Talca)
Sergio Castillo
“Alas al viento”
Marta Colvin
Torso”
Lily Garafulic
Parque de Esculturas, U. de Talca
“Manos”
Francisca Cerda
3er Congreso del Sur
Escuela de Tecnología Médica
Universidad Austral de Chile
Prograna de Investigación
Factores Riesgo Enfermedades Cardiovasculares
http://pifrecv.utalca.cl
Descargar