Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Acta Otorrinolaringol Esp 2004; 55: 415-419 INVESTIGACIÓN CLÍNICA EFICACIA DE LA RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA EN LOS CARCINOMAS EPIDERMOIDES DE CABEZA Y CUELLO: RESULTADOS DE UN ENSAYO PROSPECTIVO ALEATORIZADO J. P. RODRIGO, E. MASEDA, M. MALDONADO, P. ALDAMA, M. PUENTE, J. L. LLORENTE, C. SUÁREZ SERVICIO DE DE OTORRINOLARINGOLOGÍA. HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL OVIEDO. INSTITUTO UNIVERSITARIO DE ONCOLOGÍA DEL PRINCIPADO DE DE ASTURIAS. UNIVERSIDAD ASTURIAS. OVIEDO. ASTURIAS. RESUMEN ntroducción: Diseñamos un estudio prospectivo aleatorizado con el fin de determinar la utilidad de la radioterapia (RT) postoperatoria, en términos de control loco-regional y de supervivencia, en el tratamiento de los pacientes con carcinoma epidermoide localmente avanzado (estadios III y IV) con bordes quirúrgicos libres y sin extensión extracapsular en los ganglios cervicales positivos. Material y métodos: Entre 1994 y 1995, 51 pacientes fueron incluidos en el estudio, de los cuales 42 fueron considerados evaluables (de los cuales 21 recibieron RT postoperatoria). Se requirió un seguimiento mínimo de 3 años para ser incluidos en el estudio. Resulta- I dos: La tasas de recidiva loco-regional fueron idénticas en el grupo de pacientes radiados y no radiados (15/21 casos -70%- en cada grupo), al igual que la supervivencia específica para la enfermedad a los 5 años (35% para ambos grupos). El único parámetro asociado significativamente con una menor supervivencia fue la presencia de metástasis ganglionares. Conclusión: Nuestros resultados sugieren que la RT postoperatoria no aumenta el control loco-regional ni la supervivencia en los pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello en estadios avanzados cuando ha sido totalmente resecado. PALABRAS CLAVE: Radioterapia postoperatoria. Carcinoma de cabeza y cuello. Pronóstico. ABSTRACT EFFICACY OF POSTOPERATIVE RADIATION THERAPY FOR SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK: RESULTS OF A PROSPECTIVE RANDOMISED CLINICAL TRIAL ntroduction: A prospective randomised clinical trial was designed to assess the usefulness of postoperative radiotherapy (RT) in terms of loco-regional control and survival in patients with surgically treated advanced (stages III to IV) head and neck squamous cell carcinoma with negative margins and without extracapsular extension in positive neck nodes. Materials and methods: Between 1994 and 1995, 51 patients were included in the study and 42 were considered evaluables (from which 21 received postoperative RT). A minimum follow- up of 3 I years was required. Results: The loco-regional recurrence rates were identical in irradiated and non-irradiated patients (15/21 cases -70%in each group), as was the 5-year disease-specific survival (35% for both groups). The only parameter that was associated with a reduced disease-specific survival was the presence of regional lymph node metastases. Conclusion: Our results suggest that postoperative RT does not increase loco-regional control or survival in patients with completely resected advanced head and neck squamous cell carcinoma. KEY WORDS: Postoperative radiotherapy. Head and neck cancer. Prognosis. Correspondencia: Juan Pablo Rodrigo Tapia. Servicio de Otorrinolaringología. Hospital Universitario Central de Asturias. C/ Celestino Villamil, s/n. 33006 Oviedo. Asturias. E-mail: juanpablo.rodrigo@sespa.princast.es Fecha de recepción: 16-8-2004 Fecha de aceptación: 20-9-2004 Acta Otorrinolaringol Esp 2004; 55: 415-419 415 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J. P. RODRIGO ET AL. RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA EN LOS CARCINOMAS EPIDERMOIDES INTRODUCCIÓN La combinación de cirugía y radioterapia (RT) postoperatoria ha sido, y es, ampliamente usada en el tratamiento de los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello, especialmente en estadios avanzados (estadios III y IV). En estos casos la RT postoperatoria se emplea con la esperanza de eliminar los depósitos microscópicos de células cancerosas, que hayan podido quedar tras la resección quirúrgica del tumor, y que podrían progresar y dar lugar a una recidiva loco-regional1. Sin embargo, el beneficio en el control loco-regional de la enfermedad cuando se administra la RT postoperatoria es controvertido. Así, algunos autores recomiendan su uso por observar una reducción en las recidivas loco-regionales2-6, mientras otros no han apreciado beneficios a la administración de este tratamiento adyuvante en cuanto al control loco-regional ni a la supervivencia 7-12. De acuerdo con los últimos autores, nosotros tampoco hallamos que la RT postoperatoria influenciase las tasas de control loco-regional ni la supervivencia en una serie de pacientes tratados quirúrgicamente de carcinoma supraglótico13. A pesar de esta controversia, no se han realizado estudios aleatorizados para establecer la eficacia de la RT postoperatoria en el tratamiento de los carcinomas de cabeza y cuello. Por tanto, los datos aportados por los estudios mencionados deben ser interpretados con cautela, pues en todos ellos los pacientes fueron estudiados retrospectivamente y un posible sesgo de selección en el caso de los pacientes que recibieron RT es incontrolable. En un intento de determinar la eficacia de la RT postoperatoria en el control loco-regional y en la supervivencia de los pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello en estadios avanzados (estadios III y IV), diseñamos un estudio preliminar, prospectivo y aleatorizado, comparando la cirugía sola con la cirugía más RT en un grupo de pacientes cuyos tumores fueron resecados completamente. MATERIAL Y MÉTODOS Se diseñó un estudio prospectivo de pacientes con carcinoma epidermoide primario de cabeza y cuello que fue aprobado por el comité de ética de nuestro hospital. Los pacientes elegibles para participar en el estudio fueron aquellos clasificados en estadios III y IV, que presentaban bordes quirúrgicos libres de tumor y sin extensión extracapsular 416 en los ganglios linfáticos cervicales afectados (independientemente del número de ellos que estuviesen afectados). Se obtuvo consentimiento informado de los pacientes y todos ellos fueron seguidos un mínimo de 3 años. Antes de la aleatorización, los pacientes fueron estratificados en dos grupos, según el estadio de la enfermedad (un grupo para los pacientes en estadio III y otro para los pacientes en estadio IV), para prevenir un sesgo en este aspecto en uno de los dos brazos de tratamiento debido al azar. El estadio de la enfermedad fue determinado tras la resección quirúrgica del tumor siguiendo el sistema TNM de la Unión Internacional Contra el Cáncer (5ª Edición)14. Los pacientes elegibles de cada grupo fueron posteriormente aleatorizados para recibir o no RT postoperatoria. La administración de la RT comenzó antes de 8 semanas desde el tratamiento quirúrgico, con cobalto y/o con un acelerador lineal. Los pacientes fueron tratados con 1,8 a 2 Gy por fracción, una fracción al día, y 5 días a la semana en un curso continuo. La dosis total varió de 50 a 60 Gy, dependiendo de la probabilidad de enfermedad residual (tamaño del tumor primario y número de ganglios linfáticos afectados). Campos coaxiales lineales fueron usados para irradiar el campo quirúrgico y el cuello. Se empleo reducción de campos y protección de la médula. Entre septiembre de 1994 y diciembre de 1995 un total de 51 pacientes consecutivos fueron incluidos en el estudio. En estos pacientes se incluyen 9 que se consideraron no evaluables: dos que presentaron complicaciones graves durante la administaración de la RT que requirieron la interrupción del tratamiento; dos en los que el inicio de la RT se demoró más de 8 semanas; y 5 que murieron de enfermedades no relacionadas con el tumor primario en los 3 primeros años desde el tratamiento. Por tanto, sólo se consideraron evaluables 42 pacientes. La edad media de estos pacientes era de 59,5 años (con un rango entre 32 y 86 años), de los cuales 41 eran hombres y uno mujer. Las características clinicopatológicas de los pacientes se muestran en la Tabla 1. Ninguno de los pacientes presentaban metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Los tratamientos quirúrgicos realizados fueron: comando de orofaringe en 5 pacientes (12%), glosectomía parcial en 5 (5%), faringectomía parcial en 6 (14%), laringectomía supraglótica en 8 (19%), laringectomía total en 3 (7%), y laringectomía total extendida a la faringe en 15 pacientes (36%). Los cuellos clínicamente negativos fueron tratados con intención profiláctica, y los clínicamente positivos Acta Otorrinolaringol Esp 2004; 55: 415-419 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ACTA OTORRINOLARINGOLÓGICA ESPAÑOLA con intención curativa. Se realizó vaciamiento funcional unilateral en 13 pacientes (31%), vaciamiento funcional bilateral en 25 (60%), y vaciamiento radical más funcional contralateral en 4 pacientes (9%). El análisis estadístico de los datos se realizó empleando el test de Chi-cuadrado y el test exacto de Fisher con la ayuda del programa informático SPSS/PC+. Las curvas de supervivencia fueron obtenidas con el método de Kaplan-Meier. Las diferencias entre las curvas de supervivencia fueron analizadas con el método de log-rank. Los valores de P<0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. RESULTADOS El estudio incluye 42 pacientes evaluables con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello en estadios III y IV, de los cuales 21 fueron tratados sólo con cirugía y los otros 21 recibieron además RT postoperatoria. Estos dos grupos de pacientes eran comparables en cuanto a localización del tumor, metástasis cervicales, estadio y grado de diferenciación (Tabla 1). Las diferencias observadas en la distribución según la clasificación T desaparecían tras agrupar los casos en T1-T2 vs. T3-T4 Tabla 1: Características clínico-patológicas de los pacientes radiados y no radiados Característica Número de No Radioterapia P pacientes radioterapia postoperatoria Localización Cavidad oral Orofaringe Supraglotis Hipofaringe Clasificación pT T1 T2 T3 T4 Clasificación pN N0 N1 N2 Estadio III IV Grado de diferenciación Bien diferenciadas Moderadamente diferenciadas Pobremente diferenciados (P=0,18). Esto sugiere que las diferencias en la evolución de los pacientes no pueden ser atribuidas a una diferente distribución de estas variables entre los dos grupos de tratamiento. En 30 (71%) pacientes ocurrió recidiva tumoral: 20 (48%) pacientes presentaron recidiva local, 6 (14%) recidiva cervical y 4 pacientes (95) recidiva local y cervical simultáneamente. La tasa de recidiva global fue idéntica (15/21 casos) en los pacientes radiados y no radiados (P=1). Las recidivas según localización del tumor y estadio tumoral en los pacientes radiados y no radiados se muestran en la tabla 2. Como se puede observar, las recidivas locales fueron más frecuentes en los pacientes no radiados. Sin embargo, las recidivas cervicales fueron más frecuentes en los pacientes radiados, resultando, como ya mencionamos, en una tasa global de recidivas idéntica para ambos grupos de pacientes. De forma similar, en los pacientes en estadio III, el control loco-regional de la enfermedad fue mejor en el grupo radiado, mientras que en los pacientes en estadio IV, el control loco-regional fue mejor en el grupo de pacientes no radiados, compensando el control loco-regional global para los pacientes radiados y no radiados. La supervivencia específica para la enfermedad a los 5 años del global de la serie fue del 35%. No se apreciaron diferencias significativas en la supervivencia específica para la enfermedad entre los pacientes radiados y los no radiados: ambos grupos de pacientes presentaron una supervivencia del 35% (P=0,39; Figura 1). De los parámetros analizados (RT postoperatoria, clasificación T, clasificación N, diferenciación histológica y estadio de 0,54 1 18 11 12 0 9 7 5 1 9 4 7 3 10 19 10 3 6 4 8 0 4 15 2 Tabla 2: Recidivas locales y regionales en función del estadio de la enfermedad y de la administración de radioterapia postoperatoria 0,04 No Radioterapia radioterapia postoperatoria Total de casos 0,94 4 13 25 2 6 13 2 7 12 13 29 5 16 8 13 0,5 0,47 19 19 4 11 9 1 8 10 3 Total 15/21 (71%) 15/21 (71%) 30/42 (71%) Estadio III Recidiva local Recidiva cervical Recidiva local y cervical Total de recidivas 4/5 (80%) 0/5 (0%) 0/5 (0%) 4/5 (80%) 2/8 (25%) 0/8 (0%) 2/8 (25%) 4/8 (50%) 6/13 (46%) 0/13 (0%) 2/13 (15%) 8/13 (61%) Estadio IV Recidiva local Recidiva cervical Recidiva local y cervical Total de recidivas 10/16 (62%) 0/16 (0%) 1/16 (6%) 11/16 (68%) 4/13 (31%) 6/13 (46%) 1/13 (8%) 11/13 (84%) 14/29 (48%) 6/29 (21%) 2/29 (7%) 22/29 (76%) Acta Otorrinolaringol Esp 2004; 55: 415-419 417 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J. P. RODRIGO ET AL. RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA EN LOS CARCINOMAS EPIDERMOIDES Figura 1. Supervivencia de los pacientes radiados (línea discontinua) y no radiados (línea continua) según el método de Kaplan-Meier. la enfermedad), el único que se asoció con una disminución de la supervivencia fue la presencia de metástasis ganglionares (supervivencia específica a los 5 años del 75% para los casos N0 frente a una supervivencia del 31% para los N1-N2), aunque las diferencias no fueron significativas, probablemente por el escaso número de pacientes N0 (P=0,23). DISCUSIÓN Nuestro objetivo era determinar si la administración de RT postoperatoria tras la resección quirúrgica completa de carcinomas epidermoides de cabeza y cuello suponía un beneficio en términos de control loco-regional de la enfermedad y de supervivencia. Para ello diseñamos este estudio prospectivo y aleatorizado con carácter preliminar, dado que no se había realizado previamente ningún estudio de estas características sobre esta cuestión. En la literatura científica no existen estudios aleatorizados que avalen la eficacia de la RT postoperatoria, sino sólo estudios retrospectivos que sugieren que mejora el pronóstico de los pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello2-6. Sin embargo, muchos especialistas recomiendan el uso de RT postoperatoria en los carcinomas en estadios avanzados (estadios III y IV). El fundamento de su uso es que la RT postoperatoria podría eliminar eventuales residuos microscópicos del tumor que, si persistiesen tras la cirugía, podrían progresar y dar lugar a una recidiva. Por ello la RT postoperatoria ha sido especialmente recomendada en los pacientes con factores pronósti- 418 cos adversos tras la cirugía: bordes quirúrgicos afectados o próximos, dos o más ganglios linfáticos positivos, extensión extracapsular, invasión de los tejidos blandos, invasión vascular, e invasión perineural1. El hecho de que, en algunos estudios, la supervivencia de los pacientes con estos factores adversos que recibieron RT postoperatoria sea similar a la de otros pacientes sin dichos factores adversos y que fueron tratados sólo con cirugía, sugiere que la RT podría controlar la enfermedad mínima residual 2,4. Por tanto, parece que en los pacientes que presentan factores de riesgo de recidiva loco-regional tras la cirugía, la RT postoperatoria mejoraría el control loco-regional y la supervivencia. Sin embargo, aquellos pacientes con carcinomas en estadios avanzados, pero que tras la cirugía no presentasen dichos factores pronósticos adversos, la RT postoperatoria sería innecesaria. De esta forma, se han publicado excelentes resultados en este grupo de pacientes con cirugía sola15. En el caso de nuestros pacientes, no existían factores pronósticos adversos (excepto el número de ganglios afectados) tras la resección quirúrgica de los tumores. En ellos no hemos podido apreciar ningún beneficio en la administración de RT postoperatoria en cuanto al control loco-regional y la supervivencia. Nuestros resultados muestran que la RT postoperatoria parece mejorar el control local, pero este beneficio se ve contrarrestado con un peor control cervical en los pacientes radiados. El reducido número de pacientes en cada grupo podría explicar estas discrepancias. Además la supervivencia específica para la enfermedad fue idéntica en los pacientes radiados y no radiados. Por tanto, nuestros resultados parecen confirmar que la administración de RT postoperatoria podría suprimirse en los pacientes con carcinomas epidermoides de cabeza y cuello en estadios avanzados, cuando la resección quirúrgica ha sido completa y no aparecen factores pronósticos adversos en el examen anatomopatológico. Otro aspecto a tener en cuenta cuando se considera la administración de RT postoperatoria son las complicaciones asociadas con este tratamiento. Las complicaciones más frecuentemente mencionadas incluyen: xerostomía, secreción mucosa espesa y excesiva, induración de la piel, disfagia, disfonía y edema mucoso 16. En particular, estas complicaciones representan un riesgo significativo en las técnicas quirúrgicas conservadoras de la laringe (laringectomías supraglóticas y supracricoideas, etc.), en las cuales las traqueostomías permanentes, las neumonías por aspiración, y las laringectomías totales por aspiración son más fre- Acta Otorrinolaringol Esp 2004; 55: 415-419 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ACTA OTORRINOLARINGOLÓGICA ESPAÑOLA cuentes en los pacientes radiados que en los no radiados16. Además estas complicaciones resultan en una peor calidad de vida en los pacientes que reciben RT postoperatoria 17. Por tanto, si la RT postoperatoria no aporta beneficios en cuanto a la supervivencia de los pacientes, debe ser evitada. En conclusión, aunque nuestros resultados deben ser interpretados con cautela debido a la natu- raleza preliminar de este trabajo, no hemos hallado beneficios a la administración de RT postoperatoria en cuanto al control loco-regional y a la supervivencia de los pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello en estadios avanzados cuando la resección quirúrgica ha sido completa. Estos resultados parecen justificar un estudio más amplio para confirmar estos hallazgos. REFERENCIAS 1.- Mendenhall WM, Amdur RJ, Hinerman RW, Villaret DB, Siemann DW. Postoperative radiation therapy for squamous cell carcinoma of the head and neck. Am J Otolaryngol 2003; 24: 41-50. 2.- De Stefani A, Magnano M, Cavalot A, Usai A, Lerda W, Mola P, et al. Adjuvant radiotherapy influences the survival of patients with squamous carcinoma of the head and neck who have poor prognoses. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 123: 630-636. 3.- Huang DT, Johnson CR Schmidt-Ullrich R, Grimes M. 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