Implicación de los glucocorticoides en la consolidación de la memoria

REVISIONES EN NEUROCIENCIA. EDITOR: J.V. SÁNCHEZ-ANDRÉSGLUCOCORTICOIDES Y MEMORIA
Implicación de los glucocorticoides en la consolidación de la memoria
C. Sandi
GLUCOCORTICOID INVOLVEMENT IN MEMORY CONSOLIDATION
Summary. Glucocorticoids, hormones secreted by the adrenal cortex, can get access to the brain, where they induce a variety of
cellular, molecular, and functional actions. Recent evidence showed that glucocorticoids are potent modulators of cognitive
processes, such as learning, memory, and retrieval. In particular, the stress response induced by learning a new task, together with
the consequent release of glucocorticoids, have been critically involved in memory consolidation processes. In general, these
hormones induce facilitating effects on the strength at which newly acquired information is stored into a long-term memory, mainly
by activating intracellular glucocorticoid receptors. Such receptors belong to the family of nuclear hormone receptors and exert
their actions by modulating the transcription of a variety of genes and, therefore, by critically regulating the synthesis of a wide
number of proteins. Since protein synthesis appears to be a requirement of almost all forms of long-term memory, glucocorticoids
might induce their cognitive effects by affecting gene expression. This review focus on the involvement of glucocorticoids and their
receptors in a variety of animal models for learning and memory. [REV NEUROL 2003; 37: 843-8]
Key words. Animal models. Glucocorticoid receptor. Glucocorticoids. Learning. Memory. Mineralocorticoid receptor. Stress.
INTRODUCCIÓN
 2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA
(HHA), un circuito neuroendocrino implicado de forma crítica
en la respuesta al estrés y las emociones, así como en el mantenimiento de la homeostasis del organismo (Fig. 1). Las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo constituyen un centro de integración de influencias
procedentes de diversos sistemas neurotransmisores originados
en diversas áreas cerebrales, entre las que se incluyen la corteza
prefrontal, el hipocampo y el septo. Estas neuronas secretan la
hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP), dos hormonas peptídicas capaces de estimular la
liberación de ACTH en la hipófisis.
Así pues, los glucocorticoides –el cortisol es el principal glucocorticoide endógeno en humanos, y la corticosterona en diversas especies animales, como la rata, el ratón y el pollo– son los
productos finales del eje HPA, un sistema que, en condiciones
basales, presenta patrones de secreción pulsátil y circadiana de las
diferentes hormonas que lo componen. En situaciones de estrés
físico o psicológico, las estructuras cerebrales implicadas en la
regulación de este circuito estimulan el PVN, que, a su vez, pasa
a activar la cadena de respuestas endocrinas en los distintos componentes del eje. Tan importante como es la activación de esta
respuesta de estrés para la adaptación y supervivencia del organismo, lo es la terminación de la misma, ya que el mantenimiento
prolongado de altos niveles de estas hormonas –particularmente
de glucocorticoides– es altamente dañino, y puede incluso llegar
a ser letal. En este contexto, los glucocorticoides desempeñan un
papel crítico en la terminación de su propia secreción. Dicha
retroalimentación negativa la realizan mediante la inhibición de
la secreción de CRH y ACTH en el hipotálamo y la hipófisis,
respectivamente, así como al interaccionar con mecanismos específicos en el hipocampo y otras regiones cerebrales [3].
Además de ejercer un amplio número de acciones en distintos
sistemas del organismo –entre las que se incluyen la regulación
de los niveles de glucosa, de la presión sanguínea y de la respuesta
inmunológica– debido a su naturaleza lipofílica, los glucocorticoides pueden penetrar en el cerebro y actuar en distintas áreas
cerebrales mediante la activación de dos tipos de receptores intracelulares, el MR y el GR, cuyo principal mecanismo de acción es
genómico. Aunque existen pruebas crecientes de que los glucocorticoides también pueden ejercer acciones rápidas, no genómi-
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Son numerosas las evidencias –tanto clínicas, como experimentales– indicativas de que las experiencias emocionales tienden a
recordarse con una viveza e intensidad particular, y se mantienen
en la memoria durante largos períodos [1,2]. Las hormonas adrenales –catecolaminas y glucocorticoides– que participan como
elementos clave en la respuesta de estrés del organismo, desempeñan un importante papel en la facilitación de la memoria asociada a las vivencias emocionales y estresantes. A diferencia de
las catecolaminas, que desde la circulación sanguínea presentan
un acceso restringido al cerebro, debido a su naturaleza lipofílica,
los glucocorticoides atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica (BHE), y son capaces de llegar a amplias zonas del
cerebro en breves instantes desde su secreción por las glándulas
adrenales. En el cerebro, los glucocorticoides ejercen diversas
acciones, fundamentalmente mediante la activación de receptores específicos, el receptor mineralocorticoide (MR) y el receptor
glucocorticoide (GR). En este artículo, tras una breve descripción
de estas hormonas y sus receptores, revisaremos la bibliografía
científica, en donde se cuestiona tanto el papel, como los mecanismos de acción implicados en las acciones de los glucocorticoides en la consolidación de la memoria.
HORMONAS GLUCOCORTICOIDES
Y SUS RECEPTORES
Glucocorticoides y el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA)
Los glucocorticoides son un importante subgrupo de hormonas
esteroideas, producidas en la corteza adrenal bajo la influencia
reguladora de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). Son importantes elementos del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal
Recibido: 04.09.03. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 26.09.03.
Brain and Mind Institute. Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne. Lausana, Suiza.
Correspondencia: Dra. Carmen Sandi. Brain and Mind Institute. Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne. CH-1015 Lausanne, Switzerland. Fax: +41
21693 5350. E-mail: carmen.sandi@epfl.ch
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Figura 1. Representación esquemática del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA). La hormona liberadora de corticotropina (CRH), liberada por el
hipotálamo, actúa en la hipófisis, donde activa la secreción de la hormona
adrenocorticotropa (ACTH). Cuando la ACTH estimula la corteza adrenal,
tiene como efecto la secreción y producción de glucocorticoides. Los
glucocorticoides circulantes en el torrente sanguíneo ejercen efectos inhibitorios sobre el eje HHA, y frenan la secreción de ACTH de la hipófisis
y de CRH del hipotálamo. Además, los glucocorticoides pueden acceder
al cerebro donde, entre otras acciones, también ejercen acciones inhibitorias sobre el eje HHA mediante la unión a receptores específicos de tipo
mineralocorticoide (MR) y glucocorticoide (GR) en diferentes áreas cerebrales, con una participación particular de los receptores GR en el hipocampo
y la corteza frontal.
cas, mediante la interacción con diferentes proteínas de la membrana celular –incluidos receptores para neurotransmisores y
presuntos receptores no genómicos específicos para los glucocorticoides– [4,5], este mecanismo de acción se conoce poco
todavía. Nos centraremos, por tanto, en las clásicas acciones genómicas ejercidas por los corticosteroides a través de los receptores intracelulares.
Receptores corticosteroides en el cerebro
Los receptores corticosteroides intracelulares pertenecen a la
superfamilia de receptores hormonales nucleares. Estos receptores forman parte de un complejo plasmático multiproteico que,
además del receptor, incluye toda otra serie de moléculas. Cuando una hormona corticosteroide se une a un receptor y lo activa,
éste experimenta un cambio conformativo, que, a su vez, desencadena una cascada de sucesos que induce la translocación del
complejo hormona-receptor al núcleo, donde dicho complejo
puede modular la transcripción génica (Fig. 2). Según diversos
factores –como el contexto celular, las condiciones fisiológicas
específicas, o el gen de que se trate–, la expresión de determinados genes puede activarse o inhibirse, un efecto que los receptores
de corticosteroides (MR o GR) activados pueden ejercer, bien a
través de una interacción indirecta con secuencias de ADN específicas, o mediante la interacción con otros factores de transcripción, como AP-1, NFκB, o CREB [6].
Los MR y GR difieren en su afinidad para unirse a diferentes ligandos. En particular, la afinidad de los MR para unir
corticosterona es aproximadamente 10 veces más alta que la
afinidad de los GR. En consecuencia, mientras que los MR se
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Figura 2. Mecanismos genómicos de acción de los receptores mineralocorticoide (MR) y glucocorticoide (GR). Debido a su naturaleza lipofílica, los
corticosteroides pueden atravesar las membranas celulares con facilidad.
Cuando un ligando agonista (como, p. ej., la aldosterona o la corticosterona) se une a los receptores corticosteroides intracelulares, se dispara una
cadena de sucesos intracelulares, entre los que se incluye la translocación
del complejo hormona-receptor al núcleo. En el núcleo, estos receptores
pueden modular la transcripción génica, bien directa o indirectamente –a
través de la interacción con otros factores de transcripción, como AP1– y,
de este modo, modular (facilitando o inhibiendo), finalmente, la síntesis de
un amplio número de proteínas específicas. Cort: corticosterona; Aldo:
aldosterona; GR: receptor glucocorticoide; MR: receptor mineralocorticoide; 11-HSD: 11-beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa.
encuentran ampliamente ocupados (en torno al 70-80%) en
condiciones fisiológicas en las que los niveles circulantes de
corticosteroides son bajos –como, p. ej., en el ‘valle’ circadiano en circunstancias de descanso–, en dichos casos los GR
sólo muestran una baja ocupación (en torno al 10%). Sin
embargo, en los momentos en que los niveles de corticosteroides se elevan –como, p. ej., en situaciones de estrés–, la activación de los GR incrementa considerablemente.
Ambos tipos de receptores también difieren en su distribución cerebral respectiva. Aunque se colocalizan en diversas estructuras cerebrales implicadas en procesos emocionales y cognitivos, como el hipocampo, el septo y la amígdala, los GR
presentan una distribución mucho más amplia a lo largo del
cerebro, y se observan sus mayores niveles de expresión en
áreas implicadas en la retroalimentación negativa del eje HHA,
como el hipocampo, el PVN del hipotálamo y la hipófisis. En el
contexto de esta revisión, es importante señalar que el hipocampo presenta una elevada densidad de ambos tipos de receptores,
MR y GR [7,8].
Los receptores hipocampales MR se implican en el control
del tono inhibitorio que el hipocampo ejerce sobre el eje HHA
[9], así como en el mantenimiento de la excitabilidad neuronal
en el área CA1 [10]. La expresión de MR en el hipocampo se
puede modular al alza rápidamente por situaciones de estrés
agudo, un efecto que parece potenciar el tono inhibitorio que
estos receptores ejercen sobre la actividad del eje HHA [9]. Por
el contrario, los efectos de los GR parecen regularse por los
niveles circulantes de glucocorticoides. Cuando los niveles de
glucocorticoides se elevan, la activación consecuente de los GR
–además de los MR– se ha relacionado con una facilitación del
eje HHA y una reducción de la actividad neuronal en el hipocampo. Es importante señalar una propuesta, que se ha avalado
experimentalmente, según la cual el balance de las acciones
corticoides mediadas por los MR y GR sería particularmente
crítico para el control de la homeostasis [6].
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GLUCOCORTICOIDES Y MEMORIA
PAPEL DE LOS GLUCOCORTICOIDES
EN LA CONSOLIDACION DE LA MEMORIA
Las razones para estudiar las acciones de los glucocorticoides en
los procesos cognitivos son múltiples. Como indicamos anteriormente, aunque los glucocorticoides son hormonas –y, por tanto,
liberadas en el organismo periférico–, su naturaleza lipofílica les
permite atravesar la BHE y acceder al cerebro. En segundo lugar,
la alta densidad de receptores para corticosteroides expresados en
áreas cerebrales implicadas en los procesos de aprendizaje y
memoria, como el hipocampo, el septo, la corteza cerebral y la
amígdala, denota su localización clave para afectar funciones
cognitivas. En tercer lugar, es amplia la evidencia de que la consolidación de la memoria a largo plazo depende de procesos de
síntesis de proteínas. Dado que el clásico mecanismo de acción de
los glucocorticoides es la modulación de la transcripción génica
–con efectos inmediatos sobre la síntesis de un amplio número de
proteínas–, esta regulación funcional podría tener importantes
consecuencias en las características funcionales y estructurales
del sistema nervioso, y se incluyen en las mismas los procesos
neurobiológicos implicados en la formación de la memoria.
Además, en los últimos años, se ha demostrado que los glucocorticoides afectan numerosos procesos celulares y moleculares en
las células cerebrales [6,11], el principal substrato de la conducta
y la función cognitiva.
Relación entre el grado de estrés asociado
al entrenamiento y la consolidación de la memoria
Diversos estudios han evaluado si la fuerza con la que se establece
la información en una memoria a largo plazo, podría depender del
grado de estrés implícito en la situación de entrenamiento [1215]. Un modo de abordar esta pregunta consiste en manipular la
intensidad del estresor utilizado como estímulo incondicionado
(EI) en una prueba determinada y, a continuación, evaluar si se
observa alguna relación entre los niveles de corticosterona en el
período postentrenamiento y el nivel de recuerdo mostrado por
los animales en tests posteriores.
En pruebas de entrenamiento en las que el EI es un choque
eléctrico, generalmente se manipula la intensidad de dicho choque cuando se persiguen los fines arriba expuestos. En una serie
de experimentos llevados a cabo en la prueba del condicionamiento del miedo al contexto, y en los que distintos grupos de
ratas se sometieron a diversas intensidades de choque eléctrico en
un intervalo entre 0,2 y 1 mA, se observó una relación directa
entre la intensidad del estresor en el entrenamiento y el nivel de
inmovilización –respuesta utilizada como la variable dependiente indicativa de ‘miedo’ condicionado– observado posteriormente en las pruebas de retención. Además, los niveles circulantes de
corticosterona correlacionaron positivamente con la fuerza con la
que el condicionamiento del miedo al contexto se establece en la
memoria [15]. Sin embargo, en la prueba de aprendizaje de evitación pasiva, se ha descrito que la utilización de intensidades de
choque eléctrico elevadas, en lugar de producir una potenciación
de la memoria, induce el efecto opuesto: inhiben la formación de
la memoria [16]. Es interesante señalar, que este tipo de efectos
se parece a las amnesias que se producen frecuentemente en personas que han experimentado situaciones traumáticas.
En la prueba del laberinto acuático, se ha descrito un fenómeno similar al anteriormente descrito, como resultado de la manipulación de la temperatura del agua de la piscina durante la fase
de adquisición. En esta prueba, los animales tienen que aprender
a encontrar una plataforma sumergida, y, por tanto, no visible, y
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se ayudan de claves espaciales ubicadas en el exterior de la piscina. Dicho aprendizaje depende del funcionamiento íntegro del
hipocampo [17] y de la temperatura del agua [18]. Así, si se
entrena a los animales a una temperatura de 19 ºC, 24 horas después de la primera sesión de entrenamiento, presentan una mejor
ejecución de la tarea que ratas entrenadas a 25 ºC. De nuevo, los
niveles postentrenamiento de corticosterona plasmática se relacionan con la fuerza con la que el aprendizaje espacial se establece en la memoria en estas dos condiciones experimentales, y las
ratas entrenadas a 19 ºC presentan niveles hormonales más elevados que las entrenadas a 25 ºC. En realidad, cuando las ratas se
entrenan a 25 ºC, se produce un fenómeno interesante. Se observan claras diferencias individuales en el nivel de ejecución de las
ratas en la tarea. En términos generales, se puede distinguir entre
ratas que aprenden con gran facilidad y a niveles comparables a
la ejecución presentada por las ratas entrenadas a 19 ºC, frente a
otro subgrupo de animales que presentan una curva de aprendizaje más lenta. Es interesante señalar que los niveles de corticosterona muestran una correlación con la conducta en estas ratas
[19]. Además, los mecanismos neurobiológicos implicados en la
formación de la memoria a largo plazo parecen presentar notables
diferencias entre las ‘buenas’ y las ‘malas’ aprendices en un entrenamiento a 25 ºC. Por ejemplo, dichas ratas difieren en la
densidad sináptica observada 24 horas después del aprendizaje en
el área CA3 del hipocampo; en concreto, en el stratum lucidum,
de las sinapsis excitatorias establecidas entre los terminales de las
fibras musgosas y las dendritas apicales y proximales de las células piramidales [20]. Por otra parte, estudios recientes indican
que dichas diferencias en el aprendizaje podrían relacionarse tanto con el nivel de ansiedad de los animales, como con diferencias
en la expresión de moléculas críticamente implicadas en la remodelación de los circuitos neurales [21].
Implicación de los glucocorticoides
secretados en la consolidación de la memoria
Como hemos visto, los estudios anteriores indican la existencia
de una correlación entre la secreción de glucocorticoides en el
entrenamiento y la fuerza con la que se almacena la información
en una memoria a largo plazo. En estrecha relación con los mismos se encuentra una línea de investigación dirigida a evaluar si
existe una relación funcional entre dicha liberación de corticosterona inducida por el entrenamiento y el nivel de ejecución
mostrado posteriormente por los animales en pruebas de retención de la memoria.
Una de las aproximaciones experimentales realizadas con
dicho fin consiste en la inhibición de la secreción de corticosterona asociada al aprendizaje. Para ello, los métodos más utilizados son la adrenalectomía quirúrgica y la inyección de inhibidores de la síntesis o la secreción de los glucocorticoides,
como la metirapona o la aminoglutatimida. Cuando se adrenalectomiza a los animales, se eliminan totalmente los niveles
circulantes de corticosterona. Diversos estudios han mostrado
que el entrenamiento de ratas en dichas condiciones interfiere
con la formación de la memoria en distintas pruebas de aprendizaje, incluido el condicionamiento del miedo al contexto [22]
y el laberinto acuático [23,24].
Los inhibidores de la síntesis de corticosteroides inducen una
adrenalectomía química parcial, e inducen una reducción de los
niveles circulantes de los glucocorticoides dosisdependiente. Los
resultados disponibles muestran que su inyección preentrenamiento induce una inhibición, dosisdependiente, de la fuerza y
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C. SANDI
Figura 3. Relación entre los niveles de glucocorticoides y la formación de
la memoria y la potenciación sináptica. Un amplio número de evidencias
experimentales ha sugerido que dicha relación presenta una forma en U
invertida. Es decir, cuando se presentan niveles circulantes de glucocorticoides bien nulos o muy bajos –como los que se encuentran, p. ej., en
animales adrenalectomizados–, o bien muy altos –como se observan, p. ej.,
en circunstancias estresantes–, los mecanismos de formación de la
memoria o de potenciación sináptica –como, p. ej., en la potenciación a
largo plazo, LTP– se interfieren e impiden. Por el contrario, tanto el almacenamiento de información en la memoria, como la fuerza sináptica parecen facilitarse cuando concurren condiciones de estrés suave o niveles de
glucocorticoides intermedios y, por tanto, capaces de activar parcialmente
los GR, además de la mayor parte de los MR.
duración con que se almacenan las nuevas memorias [25,26]. Por
el contrario, situaciones en las que concurren niveles muy elevados de glucocorticoides pueden llegar a inducir un efecto amnésico [14], por lo que se ha propuesto que los efectos de los glucocorticoides sobre la formación de la memoria y la potenciación
sináptica podrían seguir una forma de U invertida (Fig. 3).
Figura 4. Representación esquemática de la prueba de evitación pasiva en
el pollo de un día de edad, así como de los efectos inducidos por la
administración de antagonistas específicos de los receptores mineralocorticoide (MR) y glucocorticoide (GR) en la formación de la memoria para
esta prueba. En la sesión de entrenamiento, debido a la tendencia innata
de los pollos neonatos a picotear cualquier objeto brillante y llamativo de
su entorno, se les presenta una cuenta brillante impregnada en una sustancia de sabor aversivo, que los pollos picotean. Como consecuencia de
esta conducta, los pollos muestran una respuesta ‘de asco’ y, cuando en
un futuro se les somete a una prueba de recuerdo o retención, generalmente evitan picotear cuentas brillantes de características similares a la
utilizada en el entrenamiento, si bien no impregnadas ya con ninguna
sustancia aversiva. Así pues, la evitación de picotear la cuenta en el test
de retención, se considera un índice de la memoria retenida de la prueba.
Cuando se inyecta a los pollos intracerebralmente con un antagonista MR
antes del entrenamiento, además de reducir su evitación en la prueba de
retención, en la sesión de entrenamiento muestran una alteración en sus
respuestas conductuales de picoteo y generales. Sin embargo, cuando se
les administra un antagonista GR, únicamente se afecta el recuerdo o
retención de la prueba. Estas y otras evidencias experimentales obtenidas
en roedores han llevado a sugerir que, mientras que los MR se implican
en la selección de respuestas durante la adquisición de la información, los
GR participan de forma crucial en los mecanismos facilitadores de la consolidación de la memoria inducidos por los glucocorticoides. Ilustración
basada en la bibliografía [12-14].
Implicación de una acción cerebral de los
glucocorticoides en la consolidación de la memoria
A partir de los hallazgos anteriores, una pregunta clave es si los
efectos observados de los glucocorticoides se deben a una acción
de estos esteroides a través de receptores específicos en el cerebro
o, por el contrario, si dicha acción acontece periféricamente. Varios
trabajos han acometido su estudio mediante la administración
intracerebroventricular de antagonistas específicos para los MR
y GR. Por ejemplo, en el laberinto acuático, el antagonismo de los
GR, tanto antes, como después del entrenamiento, indujo una
reducción en la memoria [23,27]. Sin embargo, el antagonismo de
los MR, aunque altera el patrón de navegación y búsqueda en el
entrenamiento, no parece afectar los procesos de consolidación de
la memoria [23]. También se han obtenido efectos similares mediante la inyección de antagonistas para ambos tipos de receptores en el aprendizaje de evitación pasiva en el pollo [13] (Fig. 4)
y en el condicionamiento del miedo en ratas [28].
Así pues, los datos disponibles indican que los dos receptores
intracelulares para corticosteroides desempeñan papeles diferentes en su implicación en procesos cognitivos [29]. Por una parte,
la activación de los MR parece ser esencial para la integración
sensorial y la selección de respuesta y, por otra parte, la activación
de los GR desempeña un papel facilitador sobre los procesos de
consolidación de la memoria. Es importante señalar que la manipulación genética de estos receptores ha permitido obtener más
datos en apoyo de dicha hipótesis [30].
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MECANISMOS NEUROBIOLÓGICOS IMPLICADOS
EN LAS ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES
EN LA CONSOLIDACION DE LA MEMORIA
En los últimos años, se ha producido un interés creciente en la
investigación de los mecanismos neurobiológicos implicados en
las acciones cognitivas de los glucocorticoides. A continuación,
revisaremos la bibliografía científica en la que se abordan las
estructuras cerebrales implicadas en las acciones de los glucocorticoides, así como los mecanismos celulares y moleculares que
podrían actuar como potenciales mediadores de sus efectos.
Áreas cerebrales implicadas en los efectos de los
glucocorticoides en la consolidación de la memoria
Como apuntamos anteriormente, el hipocampo presenta una elevada densidad de GR. Dado el papel que desempeña en los procesos
de aprendizaje, no sorprende que se haya implicado en las acciones
facilitadoras de los GR en la consolidación. Mientras que la administración intrahipocampal de corticosterona o de agonistas sintéticos de los GR potencia la consolidación de la memoria en diversas
pruebas, las infusiones de antagonistas para los GR inducen el
efecto contrario, es decir, impiden el almacenamiento del aprendizaje en la memoria a largo plazo [31,32]. Aunque los glucocorticoides pueden inducir estos efectos y activar directamente a GR en el
hipocampo, una serie de estudios han implicado a la amígdala –en
REV NEUROL 2003; 37 (9): 843-848
GLUCOCORTICOIDES Y MEMORIA
Mecanismos celulares y moleculares implicados en los efectos
de los glucocorticoides en la consolidación de la memoria
Figura 5. Representación esquemática del efecto de la exposición sostenida a situaciones de estrés crónico o de niveles elevados de glucocorticoides en las neuronas piramidales del área CA3 del hipocampo. Diversos
estudios animales han mostrado que dichas neuronas sufren un proceso
de neurodegeneración dependiente del tiempo de exposición a niveles
excesivos de glucocorticoides o de estrés. Cuando tales condiciones se
mantienen por períodos de 3-4 semanas, se observa una típica atrofia de
las dendritas apicales de estas neuronas, de carácter reversible. Sin
embargo, si la duración de estas condiciones es mayor u ocurren conjuntamente con otras agresiones (como, p. ej., anoxia o hipoxia), las células
piramidales del hipocampo pueden llegar a morir, y producirse, por tanto,
un daño irreversible en esta estructura. Ilustración basada en las referencias citadas en la bibliografía [11].
concreto el núcleo basolateral– en los procesos de consolidación de
la memoria inducidos por los glucocorticoides en el hipocampo
[16,33]. Más concretamente, el funcionamiento íntegro del sistema
ß-adrenérgico en la amígdala parece ser un requisito necesario para
que tengan lugar las descritas acciones facilitadoras de los glucocorticoides sobre la función cognitiva [33].
En un amplísimo número de modelos de aprendizaje se ha mostrado que la transferencia de la información a una memoria a largo
plazo requiere que se produzca síntesis de proteínas de novo.
Dado que los glucocorticoides pueden regular –bien al facilitar o
inhibir– la síntesis de un amplio número de proteínas, con la
inclusión entre ellas de diversos tipos que se han implicado críticamente en procesos de plasticidad neural [34], la posibilidad de
que los glucocorticoides ejerzan sus efectos cognitivos con la
regulación de la expresión de determinadas proteínas, recibe una
atención creciente [35].
Estudios realizados en el pollo de un día de edad, mediante la
administración de inhibidores de la síntesis de proteínas, han
aportado evidencias indicativas de que la síntesis de proteínas,
ciertamente, se implica en dichos efectos de los glucocorticoides
[36]. En concreto, un tipo de glicoproteínas de la superfamilia de
las inmunoglobulinas, la moléculas de adhesión celular neural
NCAM, su forma polisializada (PSA-NCAM) y la L1, se han
implicado de forma crítica en la formación de memorias emocionales y estresantes [37-40], así como en la facilitación de la consolidación de la memoria inducida por los glucocorticoides [4143]. En particular, la polisialización de NCAM –un mecanismo
molecular implicado en procesos de neuritogénesis y sinaptogénesis– se ha implicado recientemente en los mecanismos neurobiológicos que, de forma diferencial, acontecen durante la formación de memorias traumáticas [39,40].
Por otra parte, es interesante señalar que estas mismas moléculas también se afectan de forma crítica en el hipocampo, y otras
áreas cerebrales, tras la exposición a estrés crónico [44-46], una
experiencia que, por lo general, afecta negativamente los procesos cognitivos de aprendizaje y memoria [47-49], así como las
propiedades estructurales y funcionales de las células piramidales del hipocampo [20,50] (Fig. 5).
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IMPLICACIÓN DE LOS GLUCOCORTICOIDES
EN LA CONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA
Resumen. Los glucocorticoides, hormonas secretadas por la corteza de las glándulas adrenales, pueden acceder al cerebro, donde
ejercen diversas acciones celulares, moleculares y funcionales.
Evidencias recientes han mostrado que los glucocorticoides son
potentes moduladores de los procesos cognitivos de aprendizaje,
memoria y recuerdo. En particular, la respuesta de estrés inducida
por el aprendizaje de una tarea, y la consiguiente liberación de
glucocorticoides asociada a la misma, se han implicado de forma
crítica en los procesos de consolidación de la memoria. En términos
generales, dichas hormonas ejercen efectos facilitadores sobre la
fuerza con la que se almacena la información recientemente adquirida en una memoria a largo plazo, fundamentalmente a través de
la activación de receptores intracelulares del tipo glucocorticoide.
Dichos receptores pertenecen a la familia de receptores nucleares
hormonales y ejercen sus acciones al modular la transcripción de
diversos genes y, por tanto, inducen una importante regulación
sobre la síntesis de un amplio número de proteínas. Dado que la
síntesis de proteínas es un requisito prácticamente general para la
formación de las memorias a largo plazo, los glucocorticoides
podrían ejercer sus efectos cognitivos a través de sus acciones
génicas. Esta revisión se centra en la implicación de los glucocorticoides y sus receptores en diversos modelos animales de aprendizaje y memoria. [REV NEUROL 2003; 37: 843-8]
Palabras clave. Aprendizaje. Estrés. Glucocorticoides. Memoria.
Modelos animales. Receptor glucocorticoide. Receptor mineralocorticoide.
ENVOLVIMENTO DOS GLICOCORTICÓIDES
NA CONSOLIDAÇÃO DA MEMÓRIA
Resumo. Os glicocorticóides, hormonas segregadas pelo córtex
das glândulas supra-renais, podem aceder ao cérebro onde exercem diversas acções celulares, moleculares e funcionais. Evidências recentes mostraram que os glicocorticóides são potentes moduladores dos processos cognitivos de aprendizagem, memória e
recordação. Em particular, a resposta de stress induzida pela
aprendizagem de uma tarefa, e a consequente libertação de glicocorticóides associada à mesma, envolveram-se de forma crítica
nos processos de consolidação da memória. Em termos gerais, as
referidas hormonas exercem efeitos facilitadores sobre a força
com que se armazena a informação recentemente adquirida numa
memória a longo prazo, fundamentalmente através da activação
de receptores intercelulares do tipo glicocorticóide. Tais receptores pertencem à família de receptores nucleares hormonais e exercem as suas acções ao modular a transcrição de diversos genes e,
portanto, induzem uma importante regulação sobre a síntese de
um amplo número de proteínas. Dado que a síntese de proteínas
é um requisito praticamente geral para a formação da memória a
longo prazo, os glicocorticóides poderiam exercer os seus efeitos
cognitivos através das suas acções genicas. Esta revisão centrase no envolvimento dos glicocorticóides e seus receptores em diversos modelos animais de aprendizagem e memória. [REV NEUROL 2003; 37: 843-8]
Palavras chave. Aprendizagem. Glicocorticóides. Memória. Modelos animais. Receptor glicocorticóide. Receptor mineralocorticóide.
Stress.
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REV NEUROL 2003; 37 (9): 843-848