Boletín de Terapéutica. Julio 2007 - Hospital Universitario Marqués

Servicio Cántabro de Salud
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
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BOLETÍN DE TERAPÉUTICA
Boletín 31: Julio 2007
Vol. 4– N º 4
SUMARIO
1. PROBIÓTICOS. LA OTRA CARA EN PACIENTES DEBILITADOS: Saccharomyces boulardii E
INFECCIONES INVASIVAS
PROBIÓTICOS. LA OTRA CARA EN PACIENTES DEBILITADOS:
Saccharomyces boulardii E INFECCIONES INVASIVAS
El término “probiótico” se utilizó
inicialmente para describir un suplemento de
microorganismos vivos en número suficiente como
para alterar la microflora del huésped (por
implantación o colonización) y producir un efecto
beneficioso. El argumento para administrar
probióticos es reinocular cepas específicas que
normalicen un desequilibrio de la microflora
indígena [1].
Los primeros probióticos que se estudiaron
(Streptococcus thermophilus y Lactobacillus
bulgaricus) se utilizaron habitualmente en la
industria alimentaria. Posteriormente se han
investigado otros usos para estos agentes y en 1995,
con un mayor conocimiento de sus propiedades, se
propuso el término de “agentes bioterapéuticos”
para describir microorganismos con propiedades
terapéuticas específicas que también eran capaces
de inhibir el crecimiento de las bacterias patógenas
[2]. Con esta finalidad clínica, se han aislado y
estudiado un número de agentes considerable
(tabla 1).
Tabla 1. Probióticos [3]
Lactobacilli
L. acidophilus
L. reuteri
L. curvatus
L. casei
L. brevis
L. fermentum
L. plantarum
L. cellobiosus
Cocos gram-positivos
Lactococcus lactis
Streptococcus salivarius
Streptococcus diaacetylactis Streptococcus intermedius
Bifidobacterias
B. bifidum
B. Adolescentis
B. Animalis
B. infantis
B. longum
B. thermophilum
Saccharomyces
Saccharomyces boulardii
En España se encuentran probióticos
comercializados como especialidades farmacéuticas
(tabla 2) que no están financiadas por el Sistema
Nacional de Salud.
Tabla 2. Especialidades farmacéuticas de probióticos [4]
Nombre
Composición
Casenfilus
Lactobacillus acidophilus 240 x 106
Infloran
Lactobacillus acidophilus 109
Bifidubacterium bifidum 109
Lacteol Dr Boucard Lactobacillus acidophilus 6 x 106
Lactobacillus acidophilus 2 x 109
Lactofilus
Lactobacillus acidophilus 12 x 107
Salvacolon
Bacillus subtilis 0,83 mg + vitaminas
Ultra levura
Saccharomyces boulardii 109
La indicación autorizada para estas
especialidades es el tratamiento sintomático de las
diarreas inespecíficas y la prevención y
tratamiento de las diarreas asociadas al uso de
antibióticos [4]. Además, se está analizando su
posible utilidad protectora en la intolerancia a la
lactosa, la diarrea del viajero, el síndrome del
intestino irritable, la enfermedad intestinal
inflamatoria y el cáncer de colon, pero los
resultados no son todavía concluyentes.
I. EVIDENCIA
DE
EFICACIA:
DIARREA ASOCIADA A ANTIBIOTERAPIA
POBLACION ADULTA
En 2002 se publicaron dos metanálisis de
ensayos clínicos con probióticos en la prevención
de la diarrea asociada a antibioterapia en la
población general. Ambos metanálisis apoyaban la
utilidad de asociar probióticos con antibióticos
[5,6].
En el primero se incluyeron 9 ensayos
aleatorizados, doble ciego y controlados con
placebo. En 4, el probiótico utilizado fue
Saccharomyces boulardii, en otros cuatro
lactobacilli y en otro una cadena de enterococcus.
En todos los ensayos el probiótico se administró
junto con antibioterapia y los grupos control
recibieron placebo + antibioterapia. El probiótico
fue más eficaz que el placebo para prevenir la
diarrea asociada a antibióticos (OR: 0,39, IC95%:
0,25- 0,62, p<0,001 para Saccharomyces boulardii y
OR: 0,34, IC95%: 0,19-0,61, p<0,01 para
lactobacilli). La odds ratio combinada fue 0,37
(IC95%: 0,26-0,53; p<0,001) [5].
En el segundo metanálisis los autores
tuvieron en cuenta tan sólo 7 ensayos clínicos
homogéneos (881 pacientes) de los 22 ensayos
controlados con placebo identificados inicialmente.
El riesgo relativo combinado también apoyó la
eficacia de los probióticos (RR: 0.40, IC95%: 0,270,57) [6].
Aunque ambos meta-análisis sugerían que la
administración de probióticos era beneficiosa para
la prevención de la diarrea asociada a
antibioterapia, los dos coincidían en que esta
evidencia no era definitiva, debido especialmente al
diseño de algunos estudios y a las peculiaridades de
las poblaciones estudiadas [5,6].
En contra de estos resultados, una revisión
sistemática, publicada en 2005, no encontró
evidencia suficiente para el uso clínico rutinario de
los probióticos en la profilaxis o tratamiento de la
diarrea asociada a C. difficile en adultos. De 4
estudios seleccionados, el beneficio de los
probióticos se vio en dos y se restringió a grupos
con diarrea grave por C. diffícile y uso
incrementado de vancomicina. Los otros dos
estudios fueron considerados metodológicamente
inadecuados para tener en cuenta sus conclusiones
[7].
POBLACION INFANTIL
Entre la población infantil que recibe
antibioterapia de amplio espectro se ha descrito una
incidencia de diarrea del 11 al 62%. Sin embargo, la
información disponible sobre la eficacia de los
probióticos en la prevención de estos cuadros en
pediatría es escasa [8].
La Cochrane Library ha publicado este año
una revisión sistemática sobre el uso de probióticos
en pediatría [9], que incluyó diez ensayos clínicos
con un total de 1986 pacientes, de edades entre 0 y
18 años, que recibieron probióticos con antibióticos
para prevenir la diarrea asociada a antibioterapia.
Los sujetos recibieron probióticos (Lactobacilli
spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus spp., o
Saccharomyces boulardii sólo o en combinación),
placebo, otros tratamientos que se piensa pueden
prevenir la diarrea (diosmectine) o ningún
tratamiento. Los estudios fueron de curso recortado
con una duración entre 15 días y 3 meses.
En 9 de los 10 ensayos, el análisis por
protocolo encontró que la incidencia de diarrea era
significativamente menor en los grupos de los
probióticos que en los otros grupos (RR: 0,49,
IC95%: 0,32–0,74). Sin embargo el análisis por
intención de tratar no encontró resultados
significativos en este análisis global (RR: 0,90,
IC95%: 0,50–1,63) [9]. Los autores comentaron que
la dosis de 5,5 a 40 x 109 unidades formadoras de
colonias parecía eficaz, mientras que dosis de 1 x
109 o menores podrían ser insuficientes. Estas dosis
son mayores que la de algunas de las especialidades
comercializadas en España (tabla 2).
La conclusión de los autores fue que,
aunque los resultados eran prometedores, la
evidencia aún era insuficiente para recomendar
el uso de probióticos de manera rutinaria en la
prevención de diarrea asociada a antibióticos en
pediatría[9].
II. SEGURIDAD DE LOS PROBIÓTICOS:
EL
CASO
DEL
SACCHAROMYCES BOULARDII Y
LAS INFECCIONES INVASIVAS
La seguridad de los probióticos no parece
ser un problema especial en los individuos sanos.
Sin embargo, se han descrito infecciones
serias como bacteriemias y sepsis, endocarditis,
neumonía y abscesos intra-abdominales por
Lactobacillus,
así como meningitis por
Bifidobacteria, tanto en neonatos como en pacientes
inmunocomprometidos o seriamente debilitados [8].
Un ejemplo a destacar es el del
Saccharomyces spp. y las infecciones fúngicas
invasivas. El Saccharomyces cerevisiae es una
levadura ampliamente presente en la naturaleza e
incluida ahora en algunas dietas y comidas
“saludables”. El Saccharomyces boulardii es un
subtipo de S. cerevisiae que también se utiliza en
preparaciones probióticas [10].
En 2005 se publicó un brote de fungemia
por S. cerevisiae en una unidad de cuidados
intensivos de un hospital español [8]. Los tres
pacientes habían sido expuestos a un probiótico con
Saccharomyces boulardii. Ese mismo año se
revisaron en Clínical Infectious Diseases todos los
casos publicados hasta mayo de 2005 de infecciones
invasivas debidas a Saccharomyces spp y definidos
como fungemia, detección de la levadura en lugares
normalmente estériles como la cavidad pleural o la
sinovial, e infecciones profundas [11].
La edad de los pacientes en los 92 casos
documentados de infección invasiva por
Saccharomyces de esta revisión fue de 9 a 89 años.
Todos tenían factores predisponentes para las
infecciones
fúngicas
invasivas:
catéteres
intravenosos en 47 casos y terapia antibiótica en 45
casos.
En 37 de los 92 casos se consideró que el
Saccharomyces boulardii era el agente causal en
base al tipaje de la cepa y/o a una historia reciente
de tratamiento con Saccharomyces boulardii. En 23
de estos casos, se aisló Saccharomyces boulardii en
el laboratorio. El principal factor de riesgo fue la
toma de probióticos que contenían este hongo, y en
ellos el mecanismo más probable de adquisición de
la infección fue la traslocación intestinal. Cinco de
estos pacientes no estaban recibiendo productos
conteniendo Saccharomyces boulardii, cuando
ocurrió la infección invasiva, pero estaban
hospitalizados cerca de pacientes que si estaban
siendo tratados con este probiótico. En estos casos
se consideró que la puerta de entrada fue un catéter
venoso central. La transmisión seguramente ocurrió
por contacto a través de las manos de los
profesionales o bien por contaminación aérea al
manipular los envases del fármaco, ya que las
cápsulas se abren para administrar el contenido a
través de sonda nasogástrica.
El 58% de los pacientes infectados con
Saccharomyces boulardii presentaban alteraciones
gastrointestinales, el 84% eran portadores de
cateteres intravenosos, y el 32% estaban ingresados
en una unidad de cuidados intensivos. Sólo el 25%
estaban inmunosuprimidos.
Trece pacientes fueron tratados con
anfotericina B, 17 con fluconazol, uno con 5fluocitosina y uno con voriconazol. Nueve de estos
pacientes murieron, pero la responsabilidad de la
infección fúngica y su tratamiento en dicho
fallecimiento no se analizó.
Los autores creen que estos casos de
infección invasiva cambian el balance
riesgo/beneficio de los fármacos basados en el
Saccharomyces boulardii. Además, los pacientes
tuvieron que ser tratados con fármacos antifúngicos
que producen efectos adversos con frecuencia [11].
El fabricante ha incluido en 2006 una nota en la
información sobre Ultra levura del Diccionario
Vidal (el equivalente francés de nuestro
Vademécum Internacional), contraindicando su uso
en pacientes portadores de catéteres venosos
centrales.
En
la
sección
de
precauciones/advertencias se indica que S. boulardii
es un organismo vivo con riesgo de infección
sistémica
fúngica
mediante
translocación
gastrointestinal o transmisión a través de las manos
y que raros casos de fungemia se han observado en
pacientes hospitalizados, con catéter venoso central
y con enfermedad severa subyacente [12]. A juicio
de evaluadores independientes como los de la
revista Prescrire, estas contraindicaciones y
precauciones están plenamente justificadas [12]. Sin
embargo, dicha advertencia no se incluye en la
información sobre Ultra levura de nuestro
Vademécum Internacional.
III. CONCLUSIONES PRÁCTICAS
Los probióticos son suplementos de
microorganismos vivos que pueden prevenir las
diarreas provocadas por los antibióticos, pero que
no están exentos de riesgos. Salvo que los
probióticos a las dosis de nuestras especialidades
famacéuticas demuestren en ensayos clínicos
metodológicamente relevantes que son claramente
eficaces y seguros, puede ser preferible no
utilizarlos, especialmente en pacientes frágiles o
vulnerables (cuidados intensivos, nutrición
enteral, cateteres venosos centrales, etc) [12].
Bibliografía
1. Fuller RB. Probiotics in human medicine. Gut
1991; 32:439-42.
2. Mc Farland LV, Elmer GW. Biotherapeutic
agents: past, present and future. Microecol Ther
1995; 23: 46-73.
Información
3. http://www.euskadi.net/sanidad.
terapéutica de la Comarca. 2003; 11 (9).
4. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas.
2006.
5. D´Souza AL, Raijkumar C, Cooke J, et al.
Probiotics in the prevention of antibiotic
associated diarrhea: meta-analysis. BMJ 2002;
324:1361-6.
6. Cremonini F, Di Caro S, Nista EC, et al. Metaanalysis: the effect of probiotic administration
on antibiotic associated diarrhea. Aliment
Pharmacol Ther 2002; 16:1461-7.
7. Dendukuri N, Costa V, McGregor M, et al.
Probiotic therapy for the prevention and
treatment of Clostridium difficile-associated
diarrhea: a systematic review. CMAJ 2005;
173:167-70.
8. Johnston BC, Supina AL, Vohra S. Probiotics
for pediatric antibiotic-associated diarrhea: a
meta-analysis of randomized placebo-controlled
trials. CMAJ 2006; 175 (4): 377-83.
9. Johnston BC, Supina AL, Ospina M, et al.
Probiotics for the prevention of pediatric
antibiotic-associated
diarrhea.
Cochrane
Database of Systematic Reviews 2007; Issue 2.
Art. No.: CD004827. Last Sustantive update:
January 2007.
10. Muñoz P, Bouza E, Cuenca-Estrella M, et al.
Saccharomyces cerevisiae Fungemia: an
emergency infectious disease. CID 2005;
40:1625-34.
11. Enache-Angoulvant A, Hennequin C. Invasive
Saccharomyces Infection : A comprehensive
Review. CID 2005 ; 41 :1559-68.
12. Invasive infections due to Saccharomyces
boulardii (Ultra levure). Prescrire International
2007; 16:89.
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Comité de Redacción del Boletín: Dr: Javier Adín, Dr. Juan A. Armijo, Dra. Mª Angeles de Cos, Dra. Africa
Mediavilla y Dra. Blanca Sánchez del Servicio de Farmacología Clínica. En este número ha colaborado el Dr. Peralta.
Médico Adjunto del Servicio de Medicina Interna del Hospital Sierrallana.