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© 2011 Ergon
C/ Arboleda, 1. 28221 Majadahonda (Madrid).
Pza. Josep Pallach, 12. 08035 Barcelona.
ISBN: 978-84-8473-962-3
Depósito Legal: M-30355-2011
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ÍNDICE
1. DATOS DE LA ESPECIALIDAD ........................................................................................
• Nombre de la especialidad farmacéutica (nombre registrado) ..........................................
• Principio activo: DCI, sinónimos ..................................................................................
• Si varios principios activos: DCI de todos .....................................................................
• Código nacional de la especialidad. Número de registro de Dirección General
de Farmacia y Productos Sanitarios. Fecha de registro en España .....................................
• Fecha de registro en UE. Nombre de la especialidad en otros países ................................
• Nombre químico y fórmula desarrollada .......................................................................
• Principios activos farmacológicamente similares .............................................................
• Grupo terapéutico ....................................................................................................
• Tipo de especialidad (original, licenciataria, EFT, etc.) ....................................................
• Código de barras ....................................................................................................
• Presentaciones .........................................................................................................
• Estabilidad. Conservación, soluciones diluidas, compatibilidad e incompatibilidad
con material de envasado. Tiempo máximo de almacenamiento. Caducidad y t90 ..............
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2. ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Y FARMACODINÁMICA ................................................. 2
• Mecanismo y lugar de acción .................................................................................... 2
3. TOXICIDAD ................................................................................................................
• Toxicidad aguda y DL50 ...........................................................................................
• Toxicidad crónica .....................................................................................................
• Teratogenicidad .......................................................................................................
• Sobredosificación: síntomas generales. Medidas y tratamiento de la sobredosificación .........
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5
4. FARMACOCINÉTICA .................................................................................................. 6
5. USOS CLÍNICOS ....................................................................................................... 7
• Indicaciones terapéuticas aprobadas ........................................................................... 7
- Profilaxis y tratamiento de la diarrea asociada a antibióticos ......................................... 7
- Prevención de la enfermedad recurrente asociada a Clostridium difficile .......................... 8
- Diarrea aguda .................................................................................................... 10
- Niños................................................................................................................. 10
- Adultos ............................................................................................................... 11
- Diarrea del viajero ............................................................................................... 12
• Indicaciones terapéuticas en investigación ................................................................... 12
- Diarrea asociada a nutrición enteral ........................................................................ 12
- Enteropatía asociada al SIDA ................................................................................ 13
- Infección por Helicobacter pylori ............................................................................ 13
- Enfermedad inflamatoria intestinal crónica ................................................................ 14
- Síndrome de intestino irritable ................................................................................ 15
- Amebiasis intestinal aguda .................................................................................... 15
- Giardiasis ........................................................................................................... 15
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• Ventajas y desventajas terapéuticas respecto a productos similares .................................. 15
• Dosificación. Pediatría e insuficiencias renal y hepática. Embarazo y lactancia .................. 16
• Administración .......................................................................................................
• Contraindicaciones y precauciones ...........................................................................
• Efectos adversos. Prevención de los mismos .................................................................
• Interacciones con medicamentos y alimentos ...............................................................
• Interacciones con pruebas funcionales y analíticas ........................................................
17
17
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18
18
6. PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS ........................................................................... 19
• Aspecto, pureza, estabilidad del principio activo, solubilidad del mismo, pKa ................... 19
7. CARACTERÍSTICAS GALÉNICAS .................................................................................
• Forma galénica ......................................................................................................
• Pruebas realizadas sobre liberación y absorción, biodisponibilidad .................................
• Excipientes utilizados. Edulcorantes, colorantes, aromatizantes, otros.
Excipientes de declaración obligatoria .......................................................................
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8. CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS Y MICROBIOLÓGICAS DE LA FORMA GALÉNICA ....
• Peso y dimensiones de la unidad. Forma, color, olor, sabor ............................................
• Contenido en humedad. Higroscopicidad. Viscosidad ..................................................
• Contenido iónico en peso y mEq ...............................................................................
21
21
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21
9. DESCRIPCIÓN DEL ENVASE .......................................................................................
• Descripción del envase de dosis múltiples. Posibilidad y condiciones de reenvasado
en dosis unitarias ....................................................................................................
• Descripción del envase unitario. Dosis unitaria. Identificación de la dosis unitaria.
Material utilizado en el envase .................................................................................
• Embalaje externo y otras características de interés ........................................................
22
10.SERVICIOS ..............................................................................................................
• Laboratorio titular ....................................................................................................
• Dirección postal .....................................................................................................
• Dirección electrónica, nº teléfono y fax .......................................................................
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11. BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................... 24
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DATOS DE LA ESPECIALIDAD
NOMBRE DE LA ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA
(NOMBRE REGISTRADO)
Ultra-Levura cápsulas
PRINCIPIOS ACTIVOS
FARMACOLÓGICAMENTE SIMILARES
Otros probióticos bacterianos
PRINCIPIO ACTIVO: DCI, SINÓNIMOS
Saccharomyces boulardii
GRUPO TERAPÉUTICO
A07FA02 – Saccharomyces boulardii
SI VARIOS PRINCIPIOS ACTIVOS: DCI DE TODOS
No procede
TIPO DE ESPECIALIDAD
(ORIGINAL, LICENCIATARIA, EFT, ETC.)
Licencia del laboratorio original: Biocodex (Francia)
CÓDIGO NACIONAL DE LA ESPECIALIDAD.
NÚMERO DE REGISTRO DE DIRECCIÓN GENERAL
DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS.
FECHA DE REGISTRO EN ESPAÑA
ULTRA LEVURA 20 cápsulas C.N 841627.1
ULTRA LEVURA 50 cápsulas C.N 936872.2
Nº registro AEMPS 46035
FECHA DE REGISTRO EN UE. NOMBRE
DE LA ESPECIALIDAD EN OTROS PAÍSES
• Francia: Ultra-Levure 50 mg capsule, Junio 1961
• Alemania: Perenterol 50 mg capsule, Mayo 1964
• Grecia: Ultra-Levure 50 mg capsule, Octubre 1968
• Bélgica: Perenterol 50 mg capsule, Julio 1970
• España: Ultra-Levura 50 mg cápsulas, Febrero 1974
• Dinamarca: Ultra-Levura 50 mg capsule, Diciembre
1995
NOMBRE QUÍMICO Y FÓRMULA DESARROLLADA
Levadura Saccharomyces boulardii, en polvo liofilizado
CÓDIGO DE BARRAS
ULTRA LEVURA 20 cápsulas – EAN13 - 8470008416271
ULTRA LEVURA 50 cápsulas – EAN13 - 8470009368722
PRESENTACIONES
ULTRA LEVURA 20 cápsulas
ULTRA LEVURA 50 cápsulas
ESTABILIDAD. CONSERVACIÓN, SOLUCIONES
DILUIDAS, COMPATIBILIDAD E INCOMPATIBILIDAD
CON MATERIAL DE ENVASADO. TIEMPO MÁXIMO
DE ALMACENAMIENTO. CADUCIDAD Y T90
Las cápsulas de Ultra-Levura deben mantenerse en su envase original, bien cerrado, para protegerlas de la luz y
de la humedad.
La caducidad del medicamento es de 3 años.
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ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA
Y FARMACODINÁMICA
MECANISMO Y LUGAR DE ACCIÓN
Saccharomyces boulardii (S. boulardii) es una levadura natural no modificada genéticamente aislada de la
corteza del árbol del litchi en Indochina. A efectos terapéuticos, es la forma liofilizada de S. boulardii la que se
emplea como principio activo y se constituye como un
medicamento probiótico puesto que se trata de un microorganismo vivo resistente a la digestión que alcanza vivo
el colon y que, cuando se ingiere en cantidades adecuadas, tiene un efecto beneficioso para la salud.
El mecanismo de acción mediante el cual ejerce sus
efectos farmacológicos es múltiple e incluye modificación
en la célula huésped de las vías de señalización implicadas en la respuesta proinflamatoria y en la secreción
hidroelectrolítica, estimulación de las defensas inmunitarias del huésped, neutralización de las toxinas bacterianas, disminución de la adherencia de las bacterias a las
células epiteliales intestinales, mantenimiento de la permeabilidad de la membrana e inhibición de la traslocación de los patógenos.
A continuación, se detallan someramente las principales características de los estudios experimentales que acreditan estos efectos farmacológicos
(Fig. 1).
FIGURA 1. Resumen del mecanismo de acción S. boulardii1.
Actividad frente a microorganismos
patógenos u oportunistas entéricos
En diferentes modelos experimentales S. boulardii ha
demostrado que produce factores que neutralizan las toxi-
nas bacterianas y modulan la vía de señalización de la
célula huésped implicada en la respuesta proinflamatoria
durante la infección bacteriana. En el caso de Clostridium
difficile la acción de S. boulardii se basa en la liberación
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de una serina proteasa de 54 kDa que puede proteolizar directa y específicamente las toxinas A y B y destruir,
al menos en parte, el sitio del receptor a nivel de las membranas microvellositarias intestinales2,3, además de estimular la respuesta inmunitaria frente a la toxina A, reducir la secreción de interleucina-8 (IL-8) en colonocitos
humanos, activar las cinasas reguladas por señales extracelulares 1 y 2 (ERK1/2) tanto en colonocitos humanos
como en íleo murino4 y presentar capacidad para inhibir
la adherencia de C. difficile a los enterocitos5.
Frente a Vibrio cholerae, S. boulardii produce una proteína de 120 kDa que compite específicamente con la
hipersecreción causada por las toxinas del Vibrio cholera, reduciendo el AMPc en las células intestinales y, por
lo tanto, reduciendo los cambios metabólicos de la mucosa intestinal originados por la toxina colérica6.
En el caso de E. coli enteropatógeno (EPEC) y E. coli
enterohemorrágico (EHEC), la exposición de las células a
S. boulardii antes de la adición de estas bacterias ejerce un efecto preventivo al impedir la disminución de la
resistencia transepitelial inducida por EPEC y EHEC y la
secreción de IL-87-9; también se ha demostrado que S. boulardii retrasa la apoptosis inducida por EHEC10.
Otros estudios experimentales han puesto de manifiesto
que S. boulardii puede inhibir directa o indirectamente el
crecimiento de patógenos intestinales como Candida albicans, Salmonella typhimurum, Yersinia enterocoliticum y
Aeromonas aeruginosa11-13. Por otro lado, S boulardii ejerce un efecto protector en términos de mortalidad (Shigella
flexneri) o de severidad de las lesiones intestinales (Salmonella typhimurium) provocadas por estos agentes enteropatógenos14, reduce de forma significativa el número de
hematíes adheridos a Entamoeba histolytica y el número de
Entamoeba histolytica en los cuales se encontraron hematíes15, y tiene una acción curativa y preventiva frente a Candida albicans, efecto que también se ha descrito para Candida krusei y Candida pseudotropicalis, pero no para
Candida tropicalis11. Debido a la elevada concentración
de manosa en la superficie de S. boulardii, bacterias como
S. typhimuriuo o E. coli se adhieren fuertemente a la superficie de la levadura mediante adhesinas y se evita su adhesión al epitelio intestinal16.
FIGURA 2. Actividad antiinflamatoria de S. boulardii17.
Actividad antiinflamatoria
S. boulardii ha demostrado tanto experimental como
clínicamente su efectividad en enfermedades gastrointestinales con un componente inflamatorio predominante, indicativo de que este probiótico puede interferir con las vías
de señalización celular comunes a muchos estados inflamatorios17 (Fig. 2).
Se han identificado varios mecanismos de acción. S.
boulardii. Las proteínas secretadas por S. boulardii inhiben
la producción de citocinas proinflamatorias a través de su
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interferencia con el mediador global de la inflamación, el
factor nuclear kB9,18 y modulan la actividad de la vía de
señalización MAPK a través de las cinasas reguladas por
señales extracelulares (o ERK1/2, extracelular signal-regulated kinases) y p38, enzimas pertenecientes a la familia
de MAPK8. S. boulardii activa la expresión del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas gamma (PPARγ) que protegen de la inflamación intestinal y la enfermedad
inflamatoria intestinal19. S. boulardii también suprime el sobrecrecimiento bacteriano y la adherencia a la célula huésped5,20, y libera una proteasa que escinde la toxina A de
C. difficile y su receptor intestinal, y estimula la producción de anticuerpos contra la toxina A2,3,21. Asimismo, hay
estudios que indican que S. boulardii puede interferir con
la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal, atrapando las células T en los nódulos linfáticos mesentéricos10.
Actividad inmunomoduladora
Varios estudios han demostrado que S. boulardii puede inducir un efecto protector en la inmunomodulación del
huésped, tanto natural o innata como adaptativa o adquirida para responder frente a la infección22. S. boulardii
estimula el sistema inmunitario innato al activar el complemento y la migración de monocitos y granulocitos23,
y aumentar el número de células de Kupffer14. Por otro
lado, estimula la secreción intestinal de factores de inmunidad intestinal, tales como la IgA secretora (IgA-s) y los
componentes secretores de las inmunoglobulinas21,24,25.
S. boulardii también se ha encontrado asociado a elevados niveles de IgG sérica a las toxinas A y B de C. difficile26. Del mismo modo, S. boulardii favorece la captura de linfocitos T-heplers en los nódulos linfáticos
mesentéricos reduciendo de este modo la inflamación27.
Efecto trófico sobre la mucosa intestinal
La administración oral de la preparación liofilizada de
S. boulardii provoca una estimulación de las enzimas de
la membrana del borde en cepillo intestinal (BBM) incluyendo las enzimas lactasa, sacarasa-isomaltasa, glucoamilasa maltasa y, α,α-trehalasa como consecuencia de la
liberación por parte de S. boulardii de poliaminas como
la espermina y la espermidina, que estimulan la maduración de los enterocitos24,28,29 (Fig. 3). Además, mejora
la síntesis intestinal de los receptores de inmunoglobulinas
poliméricas (pIgR) y la secreción de IgA-s30 y de transportadores, tales como, el cotransportador intestinal
sodio/glucosa (SGLT1), con un aumento de la captación
de glucosa por las vesículas de la BBM31.
LACTASA
SACARASA
8
6
*
+60%
4
2
0
Actividad (μmoles.min-1–g proteina-1)
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Actividad (μmoles.min-1–g proteina-1)
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8
*
6
+61%
4
2
0
Control
S. boulardii
*P<0,05 vs control
FIGURA 3. Incremento de la liberación enzimática intestinal tras la administración de S. boulardii31.
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TOXICIDAD
TOXICIDAD AGUDA Y DL50
En ratón y rata, por vía oral, la dosis letal cincuenta
(DL50) del componente activo (liofilizado S. boulardii) no
se pudo determinar con dosis de hasta 3 g/kg32.
TERATOGENICIDAD
No hay evidencia de que S. boulardii posea efectos
mutagénicos o teratogénicos, sin embargo, se carece
de datos acerca del uso de S. boulardii en el embarazo
y la lactancia33.
TOXICIDAD CRÓNICA
En perros, dosis de 1 g diario por vía oral de componente activo (liofilizado S. boulardii) durante 6 semanas,
no dieron lugar a ningún efecto tóxico. En ratas y conejos, por vía oral, dosis de 300 mg/kg/día durante 6
meses, tampoco dio lugar a ningún efecto tóxico32.
SOBREDOSIFICACIÓN:
SÍNTOMAS GENERALES. MEDIDAS
Y TRATAMIENTO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN
S. boulardii no se absorbe y, por lo tanto, no alcanza
la circulación sistémica; cualquier sobredosis del producto
es excretada a través del tracto gastrointestinal por las heces.
No hay descrito ningún caso de sobredosis.
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FARMACOCINÉTICA
S. boulardii resiste la acidez gástrica y la proteinólisis
y alcanza rápidamente concentraciones elevadas en el
tracto gastrointestinal que se mantienen en niveles constantes. En ratones gnotobióticos (flora controlada y conocida), S. boulardii se elimina rápidamente en unos cuantos días, indicando que, en caso de que exista flora normal,
no se instala en el tracto gastrointestinal34. En animales agénicos (estériles), una dosis única de S. boulardii se establece y persiste en el tubo digestivo pero con concentraciones inferiores (5x107 células/g de heces) a las de los
microorganismos autóctonos de la flora dominante (109
a 1010), demostrando su capacidad de adaptación a las
condiciones fisicoquímicas del medio intestinal35.
En voluntarios sanos, con una dosis única oral de
1 g de S. boulardii , el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en heces fue de 36-60 horas, y el
tiempo necesario hasta que las concentraciones estuvieran por debajo de los niveles detectables fue de 25 días. En estos voluntarios, la recuperación media (determinada como células viables de la levadura en heces)
de S. boulardii , tras dosis única oral, fue de 0,12 ±
0,04%. Cuando los voluntarios recibieron entre 100 mg
y 1 g de S. boulardii, dos veces al día, las concentraciones observadas se situaron entre 3,6x107 y 8,6x108
ufc (unidades formadoras de colonias)36. Cuando S. bou-
lardii se administró diariamente a ratas (0,8 g/kg por
vía oral), el estado de equilibrio de eliminación se alcanzó a las 72-120 h.
Al igual que en ratas, en los seres humanos la tasa
media de recuperación en heces (células vivas) fue el 0,2%
de la dosis ingerida. Curiosamente, la concentración en
heces de S. boulardii y la tasa de recuperación fueron significativamente mayores si se administraban conjuntamente
con S. boulardii, antibióticos activos frente a anaerobios.
Cuando los voluntarios sanos recibieron 0,5 g de ampicilina dos veces al día durante 8 días, junto con 1-3 g/día
de S. boulardii, se produjo un aumento de células vivas
de S. boulardii y la tasa media de recuperación en heces
aumentó del 0,2% (sin ampicilina) al 0,43%36.
En un ensayo clínico llevado a cabo con pacientes afectos de una infección recurrente asociada a Clostridium difficile y tratados con el régimen antibiótico estándar (10
días) más S. boulardii (1 g/día), durante 28 días, se
demostró que en los pacientes que no presentaron recaídas posteriores al tratamiento la concentración fecal media
de células viables de la levadura fue superior (1x106 células/g) a la observada en pacientes que sí presentaron
recaída (2,5x104/g). Esta diferencia sugiere una relación
entre la concentración en heces de S. boulardii y la actividad terapéutica del medicamento37.
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USOS CLÍNICOS
INDICACIONES TERAPÉUTICAS APROBADAS
En la actualidad, el prospecto de Ultra Levura, (único
medicamento en España que contiene la forma liofilizada
del S. boulardii), presenta como indicaciones terapéuticas
la profilaxis y tratamiento de los trastornos de la antibioterapia por destrucción de la flora intestinal, las afecciones intestinales, diarreas de fermentación y de putrefacción las candidiasis (bucales, muguet, esofágicas, gástricas,
intestinales, anorrectales).
Se trata de unas indicaciones terapéuticas poco específicas que se encuentra en proceso de modificación, especialmente en el caso de las diarreas de fermentación y
putrefacción que hacen referencia a las características que
presentan las heces, pero no al cuadro clínico que las produce. La indicación “profilaxis y tratamiento de los trastornos de la antibioterapia por destrucción de la flora intestinal”, en la actualidad incluye dos cuadros clínicos bien
definidos: “diarrea asociada a antibióticos” y “enfermedad recurrente asociada a Clostridium difficile”, que es la
que utilizaremos para exponer la evidencia científica disponible. La indicación “afecciones intestinales, diarreas
de fermentación y de putrefacción”, a efectos de evaluar
la evidencia científica que existe con el empleo de S. boulardii puede establecerse para los cuadros clínicos siguientes: “diarrea aguda“ y “diarrea del viajero”.
Profilaxis y tratamiento
de la diarrea asociada a antibióticos
La diarrea asociada a antibióticos (DAA) se define como
aquella diarrea que no tiene otra explicación y que se produce en asociación con la administración de antibióticos38. La infección por Clostridium difficile causa el 1020% de la DAA y el 95% de las colitis pseudomembranosa.
Otros organismos infecciosos que pueden causar DAA
incluyen Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus,
Klebsiella oxytoca, algunas especies de Candida y especies de Salmonella. Son múltiples los factores de riesgo
para desarrollar DAA, tales como factores del huésped,
antibioterapia y exposición a patógenos nosocomiales22.
Entre las medidas para prevenir la DAA se encuentra el
empleo de probióticos.
Existen varios ensayos clínicos que evalúan la eficacia
preventiva de S. boulardii en la DAA y varios metaanálisis llevados a cabo, bien con S. boulardii únicamente,
bien con todos los probióticos en general, que concluyen
que S. boulardii es eficaz en la prevención de la DAA tanto en niños como en adultos.
Szajewska & Mrukowicz realizaron un metaanálisis
con el objetivo de evaluar la eficacia de S. boulardii en
la prevención de la DAA en niños y adultos. Los criterios
de selección establecieron que sólo se recogieran aquellos ensayos clínicos controlados y con asignación aleatoria; éstos criterios fueron cumplidos únicamente por
cinco39-43 de los 16 ensayos identificados. El análisis de
los resultados puso de manifiesto que el tratamiento con
S. boulardii en comparación con placebo reduce el riesgo relativo de DAA en un 57% (riesgo relativo [RR]: 0,43,
intervalo de confianza [IC] 95%: 0,23-0,78) (Fig. 4). El
número necesario de pacientes a tratar (NNT) para prevenir un caso de diarrea asociada a antibióticos fue
de 10 (IC 95%: 7-16). No se comunicaron efectos secundarios44.
Existe otro metaanálisis posterior, con el mismo objetivo, pero llevado a cabo con varios probióticos (S. boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG y mezcla de probióticos) que, en el caso de S. boulardii seleccionó los mismos
ensayos clínicos que los utilizados en el metaanálisis anterior39-43, y otro metaanálisis con probióticos en profilaxis
de DAA45. Los resultados obtenidos con los probióticos,
en conjunto, muestran una reducción del riesgo del 57%
(RR: 0,43, IC 95% 0,31-0,58, p < 0,001) mientras que,
para los 6 ensayos clínicos seleccionados con S. boulardii como tratamiento, la reducción del riesgo fue del 63%
(RR: 0,37, IC 95% 0,26-0,52; p < 0,0001)46.
El grupo Cochrane realizó una revisión sistemática de
los probióticos para su uso en la prevención de la DAA en
niños. Diez estudios (tres de ellos con S. boulardii) cumplieron
los criterios de inclusión. Los ensayos incluían tratamiento
con Lactobacilli spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus
spp., o S. boulardii, solos o en combinación. El análisis por
protocolo sobre la incidencia de diarrea reveló resultados
estadísticamente significativos a favor de los probióticos
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Adam39
0.26 (0.13.0.52)
Surawicz40
0.43(0.21.0.89)
McFarland41
0.49(0.21.1.14)
Lewis42
1.53(0.56.4.20)
Kotowska43
0.19(0.07.0.52)
Combinado [aleatorio]
0.43(0.23.0.78)
0,01
0,1
0,2
0,5
1
2
5
Riesgo relativo (IC 95%)
FIGURA 4. Representación gráfica del riesgo relativo de diarrea asociada a antibióticos en pacientes tratados con S. boulardii
en comparación con placebo44.
sobre los controles activos/no activos (RR = 0,49; 95%:
0,32–0,74). En cuanto a S. boulardii, los tres ensayos incluidos (n = 1.328)43,47,48 mostraron un RR de 0,45, pero no
se alcanzó la significación estadística (IC 95%: 0,14-1,48)49.
En el año 2010, Mc Farland y cols. publicaron una revisión del uso de S. boulardii que incluía un metanaálisis de la
eficacia de la levadura en la prevención de la DAA en adultos. Se incluyeron 10 ensayos clínicos realizados en población adulta aleatorizados y controlados y su análisis encontró a S. boulardii protector de manera significativa de la DAA,
con una reducción del riego relativo del 57% (intervalo de
confianza del 95% 0,35-0,63, p < 0,001) (Fig. 5)1.
Prevención de la enfermedad recurrente
asociada a Clostridium difficile
Clostridium difficile es un bacilo grampositivo anaerobio,
capaz de producir exotoxinas (dos grandes toxinas proteicas, denominadas A y B), que con frecuencia se comporta como un saprofito del colon. Por otro lado, puede ser el
agente causal de cuadros diarreicos, de intensidad variable, relacionados con la administración de antimicrobianos.
En el colon, las alteraciones morfológicas que produce varían desde una apariencia normal hasta imágenes de colitis
inespecífica o, en sus formas más extremas, lesiones pseudomembranosas consideradas patognomónicas de esta entidad. En el tratamiento de la enfermedad por C. difficile,
el 80% de los pacientes responden bien a vancomicina o
metronidazol, aunque el 20% restante desarrollan episodios
sucesivos de infección por C. difficile los cuales pueden persistir durante años50.
En un estudio preliminar, abierto y no controlado de trece pacientes con múltiples recurrencias de colitis pseudomembranosa por Clostridium diffjcile que recibieron 1
g/día durante un mes de S. boulardii asociado a vancomicina, se consiguió evitar nuevas recaídas en once de
los trece pacientes51. Otro estudio abierto y no controlado, en 19 niños (media de edad de 8 meses), a los que
se administró S. boulardii (entre 500 y 1.000 mg/día,
según edad, durante 15 días) obtuvo como resultados la
desaparición rápida de la sintomatología clínica en 18
niños y a la negatividad de la toxina B en 16 de ellos52.
En un ensayo clínico controlado con placebo, los 124
pacientes tratados con antibióticos y S. boulardii (500
mg, dos veces al día) tuvieron una reducción en la aparición de diarrea o colitis (34,6% versus 64,7% las recaídas en el grupo placebo, p = 0,04)53.
Otro estudio realizado en 170 pacientes demostró la
eficacia de S. boulardii (1 g/día durante 28 días) combinado con un tratamiento estándar de antibióticos en la
disminución de la recurrencia (16,7% versus 50% en el
grupo placebo, p = 0,05); este resultado fue significativo
sólo en pacientes tratados con dosis altas de vancomicina (2 g/día) y no con dosis más bajas (500 mg/día) o
metronidazol (1 g/día)54 (Fig. 6).
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Estudio
RR (95% CI)
Peso (%)
Adam 1976
0,26 (0,13-0,53)
12,96
Monteiro 1981
0,57 (0,34-0,94)
21,28
Surawicz 1989
0,43 (0,21-0,90)
12,43
McFarland 1996
0,49 (0,21-1,17)
9,41
Lewis 1998
1,53 (0,54-4,35)
6,72
Cremonini 2002
0,16 (0,02-1,21)
1,94
Duman 2005
0,44 (0,24-0,81)
16,35
Can 2006
0,15 (0,02-1,21)
1,87
Cindoruk 2007
0,47 (0,23-0,96)
12,93
Bravo 2008
0,66 (0,17-2,58)
4,12
General (l2 = 16,5%, P= 0,291)
0,47 (0,35-0,63)
100,00
Nota: Peso de análisis efectos aleatorios
0,0192
1
A favor de probiótico
52
Riesgo relativo
A favor de placebo
FIGURA 5. Representación gráfica del riesgo relativo de diarrea asociada a antibióticos en adultos tratados con S. boulardii en
comparación con el grupo control1.
% de pacientes con recurrencias de C. difficile
Separata
% de recurrencias de enfermedad por C. difficile
en el grupo tratado con altas dosis de vancomicina
60%
50%
50%
67%
*p=0,05
40%
30%
16,7%
20%
10%
0%
Placebo + antibiótico
Saccharomyces boulardii + antibiótico
FIGURA 6. Porcentaje de recurrencias de enfermedad por C. difficile en el grupo tratado con dosis altas de vancomicina y S.
boulardii frente a placebo54.
En un metaanálisis comentado en el apartado anterior46 comparativo de la eficacia de los probióticos (S. boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG y mezcla de probióticos) en la prevención de la DAA, y el tratamiento de la enfermedad por C.
difficile, los autores concluyeron que los tres tipos de probióticos reducían significativamente la DAA pero sólo S. boulardii
demostró ser eficaz en la enfermedad asociada a C. difficile.
En una revisión sistemática del grupo Cochrane se evaluó la eficacia de los probióticos en el tratamiento de la
colitis asociada a C. difficile, para lo cual se efectuó una
búsqueda de aquellos estudios aleatorios prospectivos que
utilizaran probióticos solos o junto con antibióticos convencionales para el tratamiento de la colitis por C. difficile documentada. Sólo cuatro estudios cumplieron los criterios de inclusión y estos fueron de pequeño tamaño y
con problemas metodológicos. Se observó un beneficio
estadísticamente significativo para S. boulardii combinado con antibióticos en el estudio de McFarland y cols.53;
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los pacientes que recibieron S. boulardii tuvieron significativamente menos probabilidad que los pacientes que
recibieron placebo de experimentar recurrencia de diarrea por C. difficile (RR 0,59; IC 95%: 0,35-0,98)55.
Diarrea aguda
La diarrea aguda es un cambio en el hábito intestinal
del individuo que se define, en general, como una disminución de la consistencia de las heces (sueltas o líquidas) o un aumento de la frecuencia de las deposiciones
(normalmente ≥ 3 en 24 horas). En general expresa una
inflamación gastrointestinal aguda, sobre todo durante
la infancia, de causa infecciosa. Se trata de un problema
extremadamente frecuente en la infancia, sobre todo en
los tres primeros años de vida cuya intensidad guarda relación con la etiología más que con la edad y siendo el rotavirus el responsable de la mayoría de los casos graves.
Generalmente no son necesarios estudios microbiológicos
y, la rehidratación es el tratamiento fundamental debiendo aplicarse lo antes posible. No hay que interrumpir la
alimentación habitual y los fármacos no suelen ser necesarios; sin embargo, algunos probióticos disminuyen la
duración y la intensidad de los síntomas56.
Niños
Desde mediados de los años ochenta, varias series de
casos, estudios prospectivos y ensayos controlados y aleatorizados han evaluado la eficacia de S. boulardii en el
tratamiento de la diarrea aguda asociada a la gastroen-
Estudio
Kurugol53
Htwe56
Villarruel51
Billoo52
Hafeez50
Vandenplas58
Canani54
Experimental
Media DE Total
2
3,08
4,7
3,56
3,6
2,24
4,59
1,1 100
0,95 50
1,94 35
1,01 50
1,6 51
1,6 93
1,35 91
Control
Media DE Total
3,8
4,68
6,16
4,82
4,5
2,8
4,7
1,4 100
1,23 50
3,2 37
1,38 50
1,6 50
2,19 65
1,17 92
teritis en niños57. En 2007, Szajewska y cols.58 llevaron a
cabo un metaanálisis para evaluar la eficacia de S. boulardii (250 a 600 mg/día durante 4-6 días) en el tratamiento de la diarrea aguda infecciosa en el niño; se incluyeron cinco ensayos clínicos59-63 aleatorizados, controlados
con placebo o no intervención (619 pacientes). Cuatro estudios analizaron como variable principal la duración de la
diarrea y S. boulardii demostró su reducción significativa.
Los datos combinados de los estudios proporcionaron una
diferencia de medias ponderadas de -1,1 días (intervalo
de confianza al 95% [IC 95%]: -1,3 a -0,8). Además, a
partir de los estudios utilizados en este análisis también se
documentó una reducción del riesgo de diarrea con duración superior a 7 días, y una reducción de la duración de
la estancia hospitalaria.
Szajewska y Skórka, con la misma metodología que la
utilizada en el primer metaanálisis58, reanalizaron los datos
a la vista de la aparición de nuevos ensayos clínicos, entre
ellos, alguno de resultados no favorables para el uso de
S. boulardii64. Se incluyeron nueve ensayos clínicos59-67,
lo que hace un total de 1.117 pacientes entre 2 meses y
12 años de edad, con una duración entre 5 y 7 días y unas
dosis diarias de entre 250 y 750 mg; cinco estudios fueron controlados con placebo. En el metaanálisis se incluyeron siete de los estudios59-63,65,67 (944 participantes) y los
resultados (Fig. 7) obtenidos mostraron una reducción de la
duración de la diarrea (diferencia de las medias ponderadas) de -1,08 días [IC 95%: -1,64 a -0,53] para el tratamiento con S. boulardii frente a placebo68.
Diferencia medias
Ponderación
Aleatorio IC 95%
15,9%
15,4%
9,4%
15,1%
14,0%
14,6%
15,8%
Diferencia medias
Aleatorio IC 95%
-1,80[-2,15, -1,45]
-1,60[-2,03, -1,17]
-1,46[-2,68, -0,24]
-1,26[-1,73, -0,79]
-0,90[-1,52, -0,28]
-0,56[-1,11, -0,01]
-0,11[-0,48, 0,26]
Total (IC95%)
470
474
100,0%
-1,08[-1,64, -0,53]
Prueba de heterogeneidad: Tau2=0,47, Chi2=53,61, df=6(p<0,00001), l2=89%
-4 -2
0
2
4
Prueba de efecto global: Z=3,82 (p=0,0001)
Favorece Control
Favorece S. boulardii
FIGURA 7. Diferencia de medias ponderada sobre la duración de la diarrea entre S. boulardii y el grupo control (días). Los
valores negativos indican que la duración de la diarrea fue menor en el grupo de S. boulardii que en el grupo control68.
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Vandenplas y cols. publicaron en el año 2009 una revisión del uso de S. boulardii en pediatría que incluyó una
actualización del metaanálisis de Szajewska y cols. sobre
la eficacia de S. boulardii en la reducción de la duración
de la diarrea aguda. La actualización del metaanálisis incluyó 756 niños con una reducción de la diarrea de 22 horas69.
Existen algunos ensayos clínicos recientes que nos aportan información complementaria sobre la eficacia de
S. boulardii en la diarrea aguda en niños. Un ensayo
clínico aleatorizado reciente, realizado en 100 niños hospitalizados por diarrea aguda, mostró que el tratamiento
con S. boulardii durante 5 días reduce la duración media
de la diarrea (3,08 frente a 4,68 días en el grupo placebo, p < 0,05), la frecuencia del número de heces (en
el 2º día, el 54% tuvieron menos de 3 deposiciones/día
frente al 30% del grupo placebo, p = 0,019) y normaliza la consistencia de las heces (en el 3er día, el 76% frente al 24% del grupo placebo, p = 0,019)65.
Otro ensayo clínico que también incluyó 100 niños con
diarrea aguda mostró diferencias significativas en la incidencia de nuevos episodios de diarrea en el grupo tratado con S. boulardii en comparación con el grupo placebo al final del primer mes así como al final del segundo
mes de seguimiento (0,32 versus 0,56; p = 0,04)59.
En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado, se comparó la eficacia de una fórmula adaptada (n = 34) (fórmula sin lactosa, rica en minerales, de baja osmolaridad, que contiene arroz y pectina
enriquecida con S. boulardii) en el tratamiento de lactantes con diarrea aguda frente a una fórmula de alimentación estándar (n =36) utilizada en lactantes sanos desde el nacimiento70. Los resultados obtenidos en este estudio
nos muestran que en recién nacidos moderadamente deshidratados (< 10%), el uso de una fórmula adaptada que
contenga S. boulardii reduce significativamente la duración de la diarrea y permite una recuperación del peso
más rápida que con una fórmula estándar.
En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, simple
ciego y controlado se compararon ocho tratamientos diferentes en niños (de 1 a 28 meses) con diarrea por rotavirus (60 pacientes/grupo); los grupos fueron los siguientes; 1º, S. boulardii; 2º, zinc; 3º, fórmula libre de lactosa;
4º, S. boulardii + zinc; 5º, S. boulardii + fórmula sin
lactosa; 6º zinc + fórmula libre de lactosa; 7º S. boulardii + zinc + fórmula libre de lactosa y, 8º, solución oral
y/o parenteral de rehidratación71. No hubo diferencias
estadísticamente significativas en el tiempo hasta la resolución de la fiebre, mientras que en el tiempo, hasta la
resolución de los vómitos fue significativamente menor
en el grupo de S. boulardii + zinc respecto a los grupos
de S. boulardii y S. boulardii + fórmula sin lactosa. La
duración de la diarrea se redujo de forma significativa en
los grupos de zinc y S. boulardii + zinc en comparación
con el control; asimismo, hubo una reducción estadísticamente significativa de la duración de la hospitalización
en los grupos de zinc y S. boulardii + zinc en comparación con el grupo de control.
Un ensayo clínico reciente, controlado, aleatorizado y
doble ciego evaluó la eficacia de distintos probióticos en
niños de entre 1 y 23 meses hospitalizados por diarrea
causada por rotavirus. Los participantes fueron aleatorizados en tres grupos: el primero recibió rehidratación oral
más placebo, el segundo rehidratación oral más S. boulardii y el tercero recibió rehidratación oral más una mezcla de probióticos que incluían Lactobacillus acidophilus,
Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum y Saccharomyces boulardii. Los resultados mostraron cómo sólo
el grupo tratado con S. boulardii sin combinación redujo
de manera significativa la duración de la diarrea (54 horas
versus 84,5 horas). Estos resultados muestran cómo la
administración de la cepa aislada de S. boulardii a las
dosis adecuadas muestra una mayor eficacia que si se
administra conjuntamente con otras cepas probióticas a
una dosis menor72.
Adultos
Existe menor evidencia que en la población pediátrica
sobre el uso de S. boulardii en la diarrea aguda infecciosa del adulto. Podemos destacar un ensayo clínico73 y
una revisión sistemática de los probióticos en general para
la diarrea infecciosa, que incluye pacientes adultos y
niños74.
En un ensayo clínico doble ciego y controlado con placebo se incluyeron 92 pacientes adultos que presentaban
diarrea aguda. Tras 48 horas de tratamiento, la administración de S. boulardii redujo de forma significativa la sintomatología diarreica expresada mediante recuento compuesto que evaluaba el número y la consistencia de las
deposiciones73.
El Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas realizó una revisión sistemática con el objetivo de evaluar los
efectos de los probióticos (incluido S. boulardii) en la dia-
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rrea infecciosa. Los criterios de selección incluyeron los ensayos controlados y aleatorizados que compararan un agente probiótico específico con placebo o ningún probiótico,
en personas con diarrea aguda probada o supuestamente
causada por un agente infeccioso. Veintitrés estudios cumplieron con los criterios de inclusión con un total de 1.917
participantes, principalmente de países con tasas bajas
de mortalidad general. Los probióticos redujeron un tercio
el riesgo de diarrea a los tres días (riesgo relativo [RR] 0,66;
IC 95%: 0,55-0,77) y la duración media de la diarrea en
30,48 horas (IC 95%: 18,51-42,46 horas)74.
Diarrea del viajero
La diarrea del viajero es el trastorno más frecuente encontrado en personas que viajan de zonas de bajo riesgo a
regiones en vías de desarrollo donde la infección entérica es hiperendémica. En el 80% de los casos los patógenos identificado son E. coli enterotoxigénica, Shigella
y Salmonella75.
Un ensayo clínico doble ciego y controlado con placebo evaluó el efecto preventivo de S. boulardii en la diarrea
del viajero. Se seleccionaron 1.016 viajeros que se asignaron a 3 grupos. El primer grupo recibió placebo y el segundo y el tercero recibieron 250 y 1000 mg/día de S. boulardii, respectivamente. El tratamiento con la levadura se
inició 5 días antes del viaje y se mantuvo durante todo el
viaje. La incidencia de diarrea fue del 39,1% en el grupo
placebo, del 34,4% en el segundo grupo (p = 0,019 frente a placebo) y del 28,7% en el tercer grupo (p = 0,005)76.
En un metaanálisis desarrollado para evaluar la eficacia de los probióticos en la prevención de la diarrea del
viajero se seleccionaron 13 de los 940 estudios revisados al cumplir los criterios de selección. El riesgo relativo
ponderado indica que los probióticos previenen de forma
significativa la diarrea del viajero (RR = 0,85, IC 95%
0,79, 0,91, p < 0,001), por lo cual, se concluyó que
tanto S. boulardii como una mezcla de probióticos formada por Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, L. bulgaricus y S. thermophilus obtuvieron una eficacia preventiva significativa de la diarrea del viajero77.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS EN INVESTIGACIÓN
Aparte de las indicaciones terapéuticas comentadas,
S. boulardii acredita suficiente evidencia científica en otras
indicaciones, tales como diarrea asociada a nutrición ente-
ral, enteropatía asociada al SIDA, infección por Helicobacter pylori y enfermedad inflamatoria intestinal crónica.
Asimismo, hay otras patologías, tales como síndrome de
intestino irritable, giardiasis y amebiasis intestinal aguda
en los que S. boulardii también se ha investigado. A continuación se describen las principales características de
los estudios que evalúan S. boulardii en estas patologías.
Diarrea asociada a nutrición enteral
La diarrea es una complicación frecuente en pacientes
críticos que reciben nutrición enteral y puede comportar
asociadas pérdidas nutricionales severas. Su incidencia
aproximada es de entre el 50 y el 60% de los que reciben nutrición enteral, y se asocia con complicaciones como
una acidosis grave o un incremento en la morbilidad y
la mortalidad e incluso en los costes sanitarios. La adición
de S. boulardii a los suplementos nutricionales que se administran a los pacientes que reciben nutrición enteral puede disminuir la incidencia de diarrea. En un estudio se
encontró una reducción del 50% (del 16,9% al 8,7%, p
< 0,001) en el número de días con diarrea tras la administración de S. boulardii a las dosis de 500 mg/L de
solución nutritiva en pacientes hospitalizados en una unidad de cuidados intensivos78.
En pacientes hospitalizados en una unidad de quemados y que recibían nutrición enteral, la administración
de dosis diarias de 2 g de S. boulardii dio lugar a una
reducción del 80% de la variable diarrea-días (porcentaje del cociente entre días con diarrea y número de días
de observación) del 9,1% al 1,5%, p < 0,001, y se acompañó de una mejoría significativa de la tolerancia gastrointestinal a la nutrición enteral expresada por el nivel de
ingesta calórica79. En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que
se incluyeron 128 pacientes en estado crítico y con nutrición enteral, el tratamiento con S. boulardii (dosis diaria
de 2 g) redujo el porcentaje medio de días con diarrea
por días de alimentación del 19 al 14% (OR = 0,67, IC
95%: 0,50-0,90, p = 0,0069). La mejoría de la diarrea fue más importante en los pacientes con alto riesgo
de diarrea (de hasta un 42% frente al 25% de la población total del estudio)80.
Existe un estudio que evalúa el uso profiláctico de S. boulardii en prematuros. En dicho estudio se asignaron aleatoriamente 87 niños sanos, entre 28 y 32 semanas de edad
gestacional, para recibir una fórmula para prematuros con
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S. boulardii o maltodextrinas durante 30 días. Al final del
estudio, la media logarítmica de unidades formadoras de
colonias/gramo de heces de E. coli y enterococos fue
significativamente menor en el grupo de S. boulardii (p <
0,05), mientras que el número de bifidobacterias beneficiosas y estafilococos en heces fue significativamente mayor
(p < 0,001). No hubo diferencias en el aumento de peso
o la absorción de la D-xilosa o lípidos entre ambos grupos81.
Enteropatía asociada al SIDA
Los pacientes con SIDA son susceptibles a varias enfermedades y pueden desarrollar una diarrea crónica que
comprometa su vida. La incidencia de diarrea en los pacientes con SIDA es de entre el 50 y el 60%.
En un estudio abierto de diecisiete pacientes que presentaban diarrea crónica asociada al SIDA, 3 g/día de
S. boulardii durante quince días ejerció un efecto antidiarreico muy marcado, con reducción del número diario
de deposiciones de 9,0 a 2,1 en promedio82.
Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 35 pacientes demostró
que la administración de S. boulardii (3 g/día) durante
una semana disminuye la incidencia de diarrea. Después
de 7 días de tratamiento, el 61% de los pacientes estaban libres de diarrea en comparación con el 12% del grupo placebo (p < 0,002). El número, peso y volumen fecales, el dolor abdominal, el peso corporal y el índice de
calidad de vida medido por el índice de Karnofsky también mejoraron de forma significativa83.
Infección por Helicobacter pylori
La bacteria H. pylori coloniza la mucosa gástrica que
normalmente induce un estado de portador crónico asintomático, pero en algunas personas puede condicionar el
desarrollo de una úlcera gastroduodenal.
Un estudio comparó la eficacia de Lactobacillus GG,
S. boulardii y la combinación de Lactobacillus spp. y Biphidobacteria frente a placebo en la prevención de los efectos secundarios relacionados con el tratamiento anti-H.
pylori y en la mejoría de la tasa de erradicación en 85
pacientes asintomáticos y con H. pylori positivo; los probióticos o el tratamiento con placebo se mantuvieron durante 7 días después de una 1 semana de régimen de triple terapia (rabeprazol, claritromicina y tinidazol). Todos
los probióticos utilizados fueron superiores al placebo en
la prevención de efectos secundarios (efecto independiente
del tipo de probiótico utilizado), pero no se relacionaron
con un mejor cumplimiento de la terapia con antibióticos84.
En otro ensayo clínico multicéntrico, pacientes con enfermedad ulcerosa péptica o dispepsia no ulcerosa recibieron
claritromicina, amoxicilina y omeprazol durante 14 días como
tratamiento erradicador de H. pylori; además, fueron aleatorizados a recibir 500 mg dos veces al día de S. boulardii (grupo de tratamiento) o ningún tratamiento (grupo control), comprobándose que S. boulardii es un tratamiento eficaz
y seguro para la prevención de la diarrea asociada a antibióticos cuando se administra concomitantemente a pacientes que reciben tratamiento erradicador de H. pylori85.
S. boulardii mejoró las molestias epigástricas, la diarrea asociada y la tolerabilidad al tratamiento antibiótico anti-H. pylori en un ensayo clínico llevado a cabo en
124 pacientes con infección por H. pylori que recibieron
14 días de triple terapia (claritromicina, amoxicilina y lansoprazol) y fueron asignados aleatoriamente a recibir
S. boulardii o placebo. Además, S. boulardii redujo los
síntomas de dispepsia postratamiento86.
En población pediátrica, un estudio comparó los efectos
de Lactobacillus acidophilus o S. boulardii asociado a inulina en la colonización por H. pylori en niños. Un total de 254
niños positivos a H. pylori fueron asignados aleatoriamente
a recibir tratamiento antibiótico (lansoprazol, claritromicina y
amoxicilina) durante 8 días o uno de los dos probióticos durante 2 meses. La erradicación de H. pylori se logró en el 66%
de los niños que recibieron antibióticos, el 12% de los que
recibieron S. boulardii más inulina, y el 6,5% de los que recibieron Lactobacillus. Estos resultados indican que S. boulardii con inulina puede ser una alternativa útil para interferir con
la colonización por H. pylori en niños asintomáticos que no
requieren tratamiento erradicador, o en aquellos que no pueden ser tratadas con antibióticos87.
En otro ensayo clínico aleatorizado, abierto y controlado con placebo, realizado en 90 niños sintomáticos con
infección por H. pylori recibiendo triple terapia con omeprazol/esomeprazol, claritromicina y amoxicilina, fueron
asignados aleatoriamente a recibir 250 mg de S. boulardii o placebo dos veces al día durante 4 semanas. La tasa
de erradicación del H. pylori no fue significativamente diferente entre ambos grupos (93,3% en el grupo de
S. boulardii versus 80,9% en los controles) pero la incidencia
de efectos adversos asociados con la triple terapia fue significativamente menor en el grupo de S. boulardii en comparación al grupo control (8,3% versus 30,9%, p = 0,047)88.
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Un número de 991 pacientes con infección por H. pylori fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos siguientes: A) triple terapia con inhibidor de la bomba de protones (IBP) por 7 días, B) triple terapia más S.
boulardii durante 4 semanas y C) triple terapia más S.
boulardii y un agente mucoprotectivo durante 4 semanas.
Los resultados del análisis por intención de tratar mostraron unas tasas de erradicación de H. pylori para los grupos A, B y C del 71,6% (237/331), el 80,0% (264/330)
y el 82,1% (271/330), respectivamente (p = 0,003). De
acuerdo al análisis por protocolo de los resultados, las
tasas de erradicación fueron del 80,0% (237/296), el
85,4% (264/309) y el 84,9% (271/319), respectiva-
Estudio del grupo
Experimental
Eventos Total
1.6.1. Erradicación en niños
Hurduc (SB 500 mg)
Subtotal (95% CL)
Eventos totales
Heterogeneidad0: No aplicable
Test por efecto: Z= 1,76 (P= 0,08)
45
Control
Eventos Total
48
48
45
1.6.2. Erradicación en adultos
Cremonini (SB 500 mg)
17
20
Song (SB 750 mg)
264 330
Cindoruk (SB 1.000 mg)
44
62
Subtotal (95% CI)
412
Eventos totales
325
Heterogeneidad: X2 = 0,35, df= 2 (P=0,84): l2 = 0%
Prueba de efecto global: Z= 2,86 (P= 0,001)
Total (95% CI)
460
Eventos totales
370
Heterogeneidad: x2 = 0,47, df= 3 (P=0,92): l2 = 0%
Prueba de efecto global: Z= 3,21 (P= 0,001)
Prueba de diferencias de subgrupo: No aplicable
mente (p = 0,144). La frecuencia de efectos secundarios en el grupo B (48/330) y C (30/330) fue menor que
en el grupo A (63/331) (p < 0,05)89.
Finalmente, existe un metaanálisis sobre los efectos de S.
boulardii como suplemento a la triple terapia estándar sobre
el índice de erradicación de H. pylori y/o las reacciones
adversas asociadas al tratamiento. Los criterios de selección
se limitaron a ensayos clínicos aleatorizados y controlados
siendo seleccionados cinco ensayos clínicos84-86,88,89, lo cual
sumaba un total de 1.307 participantes (entre ellos, sólo 90
niños). En comparación con placebo o ninguna intervención,
S. boulardii, administrado junto con la triple terapia, aumentó significativamente el índice de erradicación, tal y como
Peso
Riesgo relativo
M-H, IC 95%
42
42
11,1%
11,1%
1,16 (0,98, 1,36)
1,16 (0,98, 1,36)
16 20
237 331
37 62
410
290
4,9%
72,6%
11,4 %
88,9%
1,06 (0,80, 1,41)
1,12 (1,02, 1,22)
1,19 (0,92, 1,54)
1,12 (1,04, 1,22)
455
100,0%
1,13 (1,05, 1,21)
34
Riesgo relativo
M-H, IC 95%
34
324
0,5
0,7
1
Favorable a experimento
1,5 2
Favorable a control
FIGURA 8. Efecto de S. boulardii sobre la tasa de infección por H. pylori92.
muestra la figura 8, en la que se observa la mayor incidencia
de infección por H. pylori en el grupo control [4 ensayos clínicos, n = 915, RR = 1,13, IC 95% = 1,05-1,21) y redujo
el riesgo general de efectos adversos relacionados con el tratamiento (cinco ensayos clínicos, n = 1.305, RR = 0,46, IC
95% = 0,3-0,7)90.
Enfermedad inflamatoria intestinal crónica
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se caracteriza por un curso crónico en el que las fases de remisión,
de duración variable, son interrumpidas por episodios
agudos. Las dos formas principales son la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La inflamación intestinal
en la colitis ulcerosa se limita principalmente al colon
mientras que en la enfermedad de Crohn pueden estar
implicado todo el tracto gastrointestinal91. La EII se caracteriza por una respuesta inmune anormal de la mucosa
en la que factores microbianos y anomalías de las células epiteliales pueden facilitar esta respuesta inflamatoria92.
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En un estudio doble ciego realizado con 20 pacientes
con enfermedad de Crohn de moderada actividad, se
observó que la adición de 750 mg de S. boulardii a la
terapia convencional con mesalazina o sulfasalazina y
corticosteroides, redujo significativamente los movimientos
tanto el número de deposiciones como los movimientos
intestinales93. Del mismo modo, un estudio simple ciego
con 32 pacientes con enfermedad de Crohn del íleon o
colon en remisión durante 3 meses mostró que una terapia de mantenimiento de 6 meses con mesalazina 500
mg dos veces al día, más S. boulardii 500 mg/día fue
significativamente más eficaz en la prevención de la recaída que 500 mg de mesalazina tres veces al día (p =
0,04)94.
Un tercer estudio, ensayo clínico piloto y abierto, evaluó a 25 pacientes con brote de colitis ulcerosa de leve a
moderada en el lado izquierdo y tratamiento de mantenimiento durante 3 meses con mesalazina. La adición
de 250 mg de S. boulardii, tres veces al día durante 4
semanas, al régimen de mesalazina, conllevó al éxito terapéutico de acuerdo al Índice de Actividad Clínica Rachmilewitz en el 68% de los pacientes95.
Síndrome de intestino irritable
El síndrome del colon irritable es un trastorno frecuente
caracterizado por una variedad de síntomas (meteorismo,
dolor abdominal o alteraciones del tránsito intestinal) y
conlleva en las personas que los padecen una peor calidad de vida, elevados costes sanitarios y una mayor incidencia de depresión1.
En un estudio doble ciego, controlado con placebo y
realizado en 34 pacientes (16 con S. boulardii y 18 con
placebo) con un síndrome de intestino irritable y cuadro sintomático que incluyera dolor abdominal, distensión y episodios de diarrea, el tratamiento con S. boulardii disminuyó el número diario de deposiciones, mejoró la consistencia
de las heces y obtuvo una mejor valoración tanto del médico como del paciente96. Por el contrario, otro ensayo clínico más reciente, de diseño similar y realizado en 64 pacientes con un síndrome de intestino irritable no observó
diferencias en las variables de eficacia empleadas (número y consistencia de heces, dolor y distensión abdominales y calidad de vida) entre S. boulardii y placebo97.
Un estudio publicado en el año 2011 evaluó la eficacia de S. boulardii en la calidad de vida y la incidencia de síntomas en pacientes con síndrome del colon irri-
table de predominio diarreico o mixto. La mejoría sintomática global fue superior en los pacientes tratados con
S. boulardii en relación a los pacientes tratados con placebo (15,4% versus 7,0%; p < 0,05)98.
Amebiasis intestinal aguda
La amebiasis es una enfermedad parasitaria intestinal
que se acompaña habitualmente de diarrea producida por
la infección de Entamoeba histolytica. Es una enfermedad
poco frecuente en nuestro medio pero presenta una mayor
incidencia en países en vías de desarrollo. El parásito se
adquiere por lo general en su forma quística a través de
la ingestión oral de alimentos o líquidos contaminados.
En un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego llevado a cabo en 57 pacientes afectos de una amebiasis
intestinal aguda, la adición de 250 mg (tres veces al día)
de S. boulardii al tratamiento antimicrobiano habitual
(metronidazol e iodoquinol) pareció disminuir la duración
de los síntomas clínicos99.
Giardiasis
Se trata de una infección parasitaria caracterizada por
una diarrea prolongada moderada o severa, pérdida
de peso, dolor abdominal y debilidad. Su incidencia es
poco frecuente en nuestro medio pero puede observarse
en viajeros a países tropicales.
Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó los potenciales efectos de S. boulardii (250 mg cada 12 h) durante 10 días frente a placebo en 65 personas con giardiasis. Ambos grupos también
recibieron metronidazol con la misma duración. Dos semanas más tarde, ambos grupos reportaron una resolución de
la diarrea, pero mientras que en el grupo de S. boulardii
desaparecieron los quistes en su totalidad en el grupo de
placebo seguían presentes en 6 pacientes (17%)100.
VENTAJAS Y DESVENTAJAS TERAPÉUTICAS
RESPECTO A PRODUCTOS SIMILARES
La levadura S. boulardii es un probiótico y, por lo tanto tiene los efectos beneficiosos propios de ese grupo terapéutico; además, existen datos suficientes sobre su mecanismo de acción, farmacocinética, modelos experimentales
animales, farmacodinámicos y de eficacia y seguridad
mediante numerosos ensayos clínicos que confirman su
empleo en diferentes enfermedades gastrointestinales.
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La cepa de S. boulardii presente en Ultra Levura se encuentra libre de contaminación, cumple con las normas de las
Buenas Prácticas de Manufactura y está tipificada mediante una secuencia de polimorfismo por microsatélite.
A diferencia de otros probióticos bacterianos S. boulardii, al ser una levadura, presenta estructuras fisiológicas distintas, un mayor tamaño, no adquiere genes
resistentes a los antibióticos y no se encuentra afecta-
TABLA 1. Diferencias principales entre levaduras y bacterias y sus implicaciones como probióticos101
BACTERIA
LEVADURA
CONSECUENCIA
Presencia en la flora intestinal humana
Tamaño célula
Pared celular
99%
1 µm
Peptidoglicano
LPS (Gram-negativo)
LTA (Gram-positivo)
<1%
10 µm
Quitina, manosa
(PPM, PLM) glucano
Impedimento esteárico
Respuesta inmune a través
de TLRs, receptores de lectinas
Condiciones de crecimiento óptimas:
pH, temperatura (ºC)
6,5 – 7,5
10-80
4,5 – 6,5
20-30
Diferentes lugares de acción
en el tracto gastrointestinal
Resistencia a antibióticos
No
Sí
Eficacia en combinación con
antibioticoterapia
Transmisión de material genético
(p. ej., resistencia a los antibióticos)
Sí
No
LPS = lipopolisacáridos; ALT = ácido lipoteicoico; FMP = fosfopeptidomanano; FLM = fosfolipomanano; RTT = receptor tipo Toll.
do por la administración concomitante de antibióticos
(Tabla 1)101.
A diferencia de otras cepas probióticas, la mayor parte de estudios disponibles con S. boulardii se han realizado con el producto original, Ultra Levura, lo que conlleva el aval de la eficacia y seguridad del mismo.
Por otro lado, indicaciones como el tratamiento de la
diarrea aguda en niños, cuentan con la recomendación
de varias sociedades científicas como la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas, la Sociedad Latinoamericana de Gastroenterología
Pediátrica, la Sociedad Española de Gastroenterología,
Hepatología y Nutrición Pediátricas o la Sociedad Española de Infectología Pediátrica.
Las enfermedades gastrointestinales se caracterizan por
una alteración de la microbiota y homeostasis intestinal.
Varios ensayos clínicos y estudios experimentales han demostrado el papel de S. boulardii como un buen agente bioterapéutico para prevenir y/o tratar varias enfermedades gastrointestinales. Se trata de una levadura y, en comparación
con las bacterias probióticas, su uso es beneficioso cuando el tratamiento se combina con antibioterapia al no verse afectado por este uso concomitante de antibióticos.
A diferencia de otros probióticos, Ultra Levura es un
probiótico autorizado como medicamento en España.
DOSIFICACIÓN. PEDIATRÍA E INSUFICIENCIAS RENAL
Y HEPÁTICA. EMBARAZO Y LACTANCIA
En la mayoría de los casos, la dosis de S. boulardii
se expresa en miligramos (mg) o gramos (g) por día; sin
embargo, el número de seres vivos por gramo no aparece en la mayoría de la literatura. En la especialidad
farmacéutica “Ultra Levura”, única que comercializa
S. boulardii en España, cada cápsula contiene 50 mg
de S. boulardii equivalentes a 1.000 millones de gérmenes vivos. La dosis a emplear está condicionada por
la patología a tratar. De acuerdo a las dosis utilizadas
en los ensayos clínicos y las fichas técnicas de S. boulardii comercializadas en otros países (Perenterol102, UltraLevure103, Codex104, Ul-250105, Bioflora106, Florastor107)
las dosis recomendadas serían las siguientes: la dosis
habitual de S. boulardii tanto para adultos como niños
sería 100 mg tres veces al día, pero pudiendo llegar
hasta los 200 mg cuatro veces al día.
Al ejercer un efecto local, en tubo digestivo, sin absorción a la circulación sistémica, no es necesario ningún ajuste de la dosis por razón de insuficiencia hepática o renal.
No se recomienda el uso de S. boulardii en lactantes
menores de 2 meses.
Como se ha comentado anteriormente, S. boulardii no
es absorbido por el tracto gastrointestinal, a pesar de ello,
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TABLA 2. Dosis recomendadas según los ensayos clínicos realizados con S. boulardii
PATOLOGÍA
POSOLOGÍA
Diarrea aguda en adultos
250 mg/12 h durante 5 días
Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
250 mg, tres veces al día
Síndrome de intestino irritable
250 mg, dos veces al día
Enfermedad recurrente asociada a Clostridium difficile
500 mg, dos veces al día durante 4 semanas
Diarrea del viajero (iniciar tres días antes de la salida y continuar durante el viaje)
250 mg/día
Diarrea asociada a antibióticos (conjuntamente con el antibiótico)
250 mg, dos veces al día
Diarrea aguda en niños (mayores de 2 meses)
250 mg, dos veces al día
Diarrea asociada a nutrición enteral
2 g/día
Enteropatía asociada al SIDA
3 g/día durante 7-14 días
Infección por Helicobacter pylori
250-500 mg, dos veces al día
no existen estudios realizados en mujeres embarazadas o
lactantes sobre los efectos de S. boulardii, por lo que su
empleo debe realizarse con precaución. S. boulardii no
se excreta por la leche materna. Por otro lado, existen
datos acerca de los probióticos, en general, de su efecto
beneficioso, durante el embarazo, para el tratamiento de
vaginosis bacterianas y reacciones alérgicas108.
ADMINISTRACIÓN
La administración es por vía oral.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Se han descrito algunos casos esporádicos de fungemia secundaria a S. boulardii, en pacientes adultos gravemente enfermos, hospitalizados en unidades de cuidados intensivos y con catéter venoso central. Se ha
demostrado que S. boulardii puede permanecer en el
ambiente y en las manos de los manipuladores durante un
tiempo después de haber abierto las cápsulas. Algunos
de los casos descritos de funguemia por S. boulardii se
produjeron en pacientes que no habían sido tratados con
S. boulardii pero que se encontraban en camas contiguas
a pacientes que sí recibían tratamiento con S. boulardii.
En base a la información disponible existe evidencia que
apunta a que la mayor parte de estas infecciones generalizadas tuvieron un origen yatrogénico109. La mayoría
de los pacientes respondieron bien a tratamiento con fluconazol o amfotericina B1. Esta evolución favorable puede estar también relacionada con la baja virulencia de
esta especie, hipótesis que se soporta gracias a la ausen-
cia de diferencias significativas en la evolución clínica
entre los pacientes inmunocomprometidos y aquellos inmunocompetentes110.
Como consecuencia de estos casos esporádicos de
funguemia, algunos autores han recomendado no administrar S. boulardii a pacientes inmunodeprimidos o con
catéteres centrales para reducir este riesgo109,1. Para minimizar este riesgo es necesaria una correcta manipulación
del producto. Así, en el ámbito hospitalario para administrar de manera segura S. boulardii en pacientes con
catéter venoso central las recomendaciones siguientes
deben ser tenidas en cuenta:
1. Mezclar la solución con S. boulardii en otra habitación,
usando guantes.
2. Introducir la solución en una jeringa
3. Cambiar los guantes
4. Llevar la solución final al enfermo
Ultralevura es seguro en el uso mediante sonda nasográstrica o tubo estomacal, preparando una solución disolviendo el contenido de las cápsulas en 30 ml de agua
estéril.
S. boulardii ha sido usado como probiótico desde
los años 50 en Europa y ha sido investigado en ensayos
clínicos en todo el mundo. Los datos referentes a la seguridad y los efectos adversos recogidos en los ensayos
clínicos han mostrado un excelente perfil de seguridad tanto en adultos como en niños.
A diferencia de muchas bacterias probióticas, no hay
interacciones entre antibióticos y S. boulardii, sin embargo, si los pacientes reciben medicamentos antifúngicos,
se recomienda un régimen de dosis escalonadas (por lo
menos con 4 horas de diferencia)1.
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EFECTOS ADVERSOS.
PREVENCIÓN DE LOS MISMOS
El uso de organismos vivos como tratamiento aumenta
el riesgo potencial en cuatro áreas generales: transferencia
de genes de resistencia frente a los antibióticos, translocación del organismo vivo en el intestino u otras áreas corporales, persistencia en el intestino y desarrollo de reacciones adversas. Los tres primeros riesgos potenciales tienen
un impacto mínimo en el caso de S. boulardii. A diferencia
de otras cepas bacterianas probióticas, tales como Enterococcus faecium y Lactobacillus rhamnosus, que han demostrado la adquisición de genes de resistencia antibiótica, S.
boulardii no ha desarrollado resistencia a los antibióticos
ni antimicóticos. Datos obtenidos de modelos animales muestran una reducción de la translocación en el caso de tratamiento con S. boulardii, a diferencia de otras cepas de
S. cerevisiae. Estudios farmacocinéticos ponen de manifiesto que S. boulardii no persiste 3-5 días después de
suspendida su administración, evitando su persistencia en
el tubo digestivo1.
Los datos referentes a la seguridad y los efectos adversos recogidos en los ensayos clínicos realizados con S. bou-
lardii han mostrado un excelente perfil de seguridad tanto en
adultos como en niños. Los efectos secundarios son muy poco
frecuentes (menos de 1/100.000), son habitualmente leves
y de resolución espontánea. Entre los que han sido descritos
de encuentran mayoritariamente el estreñimiento, las alteraciones gastrointestinales y la hipersensibilidad a alguno de
sus componentes1.
INTERACCIONES
CON MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS
La administración concomitante de S. boulardii y fármacos antifúngicos en el intestino puede disminuir la eficacia de S. boulardii107.
Temperatura de la comida. No se recomienda su administración concomitantemente con alimentos a temperatura muy elevada (> 50º).
INTERACCIONES
CON PRUEBAS FUNCIONALES Y ANALÍTICAS
No se han descrito.
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PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS
ASPECTO, PUREZA, ESTABILIDAD DEL PRINCIPIO
ACTIVO, SOLUBILIDAD DEL MISMO, pKa
• Aspecto: polvo marrón claro con olor característico.
• Solubilidad del principio activo: no procede, ya que
es un producto biológico.
• Estabilidad del principio activo: es un producto biológico, y como tal se controla en base a su absorción de
azúcares, identificación de ausencia de esporas y determinación de cenizas sulfatadas.
• pKa: no procede, ya que se presenta y controla en forma sólida como polvo liofilizado.
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CARACTERÍSTICAS GALÉNICAS
FORMA GALÉNICA
Cápsulas de gelatina dura.
PRUEBAS REALIZADAS SOBRE LIBERACIÓN
Y ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD
Las cápsulas de gelatina dura se controlan en función
de su tiempo de desintegración, que debe ser inferior a
30 minutos.
EXCIPIENTES UTILIZADOS. EDULCORANTES,
COLORANTES, AROMATIZANTES, OTROS.
EXCIPIENTES DE DECLARACIÓN OBLIGATORIA
Sacarosa, magnesio estearato, lactosa (declaración
obligatoria).
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CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS
Y MICROBIOLÓGICAS DE LA FORMA GALÉNICA
PESO Y DIMENSIONES DE LA UNIDAD.
FORMA, COLOR, OLOR, SABOR
Cápsula blanca de gelatina dura.
CONTENIDO EN HUMEDAD.
HIGROSCOPICIDAD. VISCOSIDAD
Contenido en humedad: inferior al 2%.
CONTENIDO IÓNICO EN PESO Y mEq
No procede, ya que es un producto biológico.
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DESCRIPCIÓN DEL ENVASE
DESCRIPCIÓN DEL ENVASE DE DOSIS MÚLTIPLES.
POSIBILIDAD Y CONDICIONES DE REENVASADO
EN DOSIS UNITARIAS
El medicamento se presenta en cápsulas contenidas en
un frasco de vidrio herméticamente cerrado.
No se aconseja el reenvasado de las cápsulas, porque se trata de un producto muy higroscópico. En caso
de ser realmente necesaria la manipulación, deberían extremarse las precauciones durante el reenvasado:
• Condiciones correctas de manipulación (≤ 20ºC/
20%RH) de modo que se pueda asegurar:
- Un reenvasado ajustado que quede totalmente hermético.
- Condiciones de conservación (preferible ≤ 25ºC/
60%RH).
- Tiempo máximo de conservación: 5 días.
DESCRIPCIÓN DEL ENVASE UNITARIO.
DOSIS UNITARIA. IDENTIFICACIÓN DE LA DOSIS
UNITARIA. MATERIAL UTILIZADO EN EL ENVASE
No procede.
EMBALAJE EXTERNO
Y OTRAS CARACTERÍSTICAS DE INTERÉS
El frasco conteniendo las cápsulas se presenta en un
estuche al que acompaña un prospecto.
Los estuches se envasan en cajas de embalaje conteniendo:
ULTRA LEVURA 20 cápsulas.
ULTRA LEVURA 50 cápsulas.
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SERVICIOS
LABORATORIO TITULAR
ZAMBON S.A.U.
DIRECCIÓN POSTAL
C/ Maresme 5. Pol. Can Bernades-Subirà. 08130
Santa Perpètua de Mogoda. Barcelona
DIRECCIÓN ELECTRÓNICA, Nº TELÉFONO Y FAX
E-mail: atención.farmacia@zambongroup.com
Teléfono: 93 544 64 04
Fax: 93 574 04 36
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