Farmacocinética y farmacodinamia clínica
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Farmacocinética y farmacodinamia clínica Dr. Estrada Garzona CONCEPTOS BÁSICOS Farmacología es una ciencia que se dedica a ver la relación entre un fármaco, sustancia, molécula o droga con el tejido vivo (de animales, humanos). Farmacología clínica estudia si la interacción de la molécula con el tejido vivo, en este caso, que va a actuar sobre un receptor, tiene un efecto terapéutico o tóxico, que uno quisiera manipular o eventualmente evitar. La idea de la farmacología clínica no es solo tener una visión del fármaco en un sistema, sino más bien saber su efecto terapéutico. Por ejemplo, la acetaminofén, la cual tiene cierto grado de efecto analgésico, hay que saber si el medicamento es eficaz, es decir, qué tanto mejora en cuanto a síntomas, buscar qué tanto vamos a ver ese efecto en el sistema biológico, qué repercusión tiene este fármaco desde el punto de vista de la farmacología clínica. Farmacodinamia clínica es una rama que estudia la interacción droga-­‐receptor, se ve qué efecto terapéutico, sub-­‐ terapéutico o tóxico se genera con esa interacción, involucra vías de transducción, y ve la eficacia clínica de los medicamentos en términos de qué tanto se da la respuesta cuando se da la interacción. La farmacodinamia no se puede dividir de la farmacocinética, no se puede hablar de ellas por separado, porque bien que mal vienen a ser lo mismo y se fusionan en un punto. Farmacocinética, desde el punto de vista puro, estudia todos los procesos que tiene que pasar un fármaco para ser absorbido, llegar a nivel sanguíneo y generar un efecto farmacológico. De la farmacocinética sale el cómo se genera el concepto de dosis, cuántas dosis le doy al paciente, por qué le doy esa cantidad, por qué se la doy en un intervalo en específico, etc. Antes de llegar a la farmacodinamia, un medicamento pasa por todos los procesos de farmacocinética. En farmacocinética lo más importante es lograr entender qué es el estado estacionario y estar seguro de que ese medicamento va a ser eficaz de acuerdo a criterios bioquímicos. Esta gráfica representa lo que es el estado estacionario, o sea que todos los medicamentos que vayamos a utilizar deben llegar a un estado estacionario para tener un grado de eficacia que se va a medir en farmacodinamia. La farmacocinética incluye los siguientes componentes: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Dosis Biodisponibilidad o absorción Concentración sistémica Aclaramiento Distribución Se trata de conceptualizar los procesos de biodisponibilidad, aclaramiento y distribución para tener un efecto clínico. Realmente la farmacocinética lo que implica es que el medicamento (droga o molécula) va a tener interacción con un receptor específico en una membrana y esa interacción es lo que genera el efecto de acción, o sea que cuando yo aplico un medicamento debo garantizar que sea una dosis suficientemente adecuada para generar un estado estacionario y poder llegar a un efecto. Vamos a analizar el concepto de estado estacionario mediante la siguiente imagen: Recordemos: • AB dosis dependientes: aminoglucósidos, quinolonas. • AB tiempo dependientes: penicilinas, carbapenémicos. Esta gráfica representa la gentamicina (aminoglucósido), que es un fármaco concentración dependiente, es decir, es analizado en el tiempo según la concentración. La gentamicina se administra en una dosis alta, se mantiene en el tiempo y cae, pero realmente la parte más importante en esto es la carga que le di. Le damos un bolo que me permite saber que después de haber cruzado el umbral de la MIC, no necesariamente necesito estar dando refuerzos; el problema de esos picos es que a la par de la MIC (concentración mínima terapéutica) tenemos una concentración mínima tóxica o CMT. El estado estacionario va a estar oscilando entre dos grandes líneas, entre la concentración mínima eficaz o terapéutica y la concentración mínima tóxica. • Concentración mínima terapéutica o eficaz (CME) viene siendo lo mismo que la concentración mínima inhibitoria o MIC cuando hablamos de antibióticos, se refiere al umbral por el cual el fármaco puede concentrarse o alcanzar un nivel sanguíneo y generar un efecto. • Periodo de latencia periodo en el cual no se han alcanzado los efectos terapéuticos, para lograr ese efecto debe llegar a la CME o MIC. • Concentración mínima tóxica (CMT) es el nivel mínimo de medicamento que puede llegar a provocar toxicidad. De ahí en adelante se está en un rango de toxicidad. Esto nos lleva al concepto de índice terapéutico, que constituye una medida del margen de seguridad de un medicamento. Si hacemos una relación entre esas dos líneas, o sea qué tan amplio o qué tan estrecho es el rango en que se maneja el medicamento, podemos saber eventualmente qué tan peligroso sería no mantener el medicamento en el rango del estado estacionario. El índice terapéutico es proporcional al CMT, de manera que un fármaco que tiene un índice muy estrecho, quiere decir que las concentraciones séricas deben manejarse muy específicas porque es muy tóxico. O sea que si ocupo tener a un paciente con un medicamento como un digitálico que tiene un índice terapéutico estrecho en un rango donde pasa el índice de toxicidad, probablemente el paciente va a venir a consultar por efectos adversos; por el contrario, si tengo al paciente con un fármaco que tiene un rango muy amplio, tengo cierto grado de seguridad de que voy a administrar el medicamento sin generar un efecto tóxico pero ahora debo de tener cuidado de no estar dando una dosis subóptima para la dosis eficaz. El índice terapéutico realmente aplica para fármacos con un rango estrecho, o sea medicamentos que debo de monitorizar más, viendo que la concentración plasmática esté dentro de su estado estacionario (se monitoriza en sangre, porque es el efector final). Esto por ejemplo en medicamentos como: la digoxina, los digitálicos, algunos antiepilépticos, inhibidores de canales de sodio, dopamina, entre otros. El gráfico anterior es un ejemplo de aminoglicósidos, que son concentración dependiente (dependen del pico que se genera cuando este se administra). Estos generan un efecto postantibiótico y no necesariamente se necesita repetir los ciclos. Al contrario de por ejemplo las penicilinas, que son tiempo dependiente, cada vez que cae la curva, se necesita dar otra dosis. Esto explica por qué pongo gentamicina 240 mg STAT y por qué cuando uso cefalexina le doy una tableta de 500 mg cada 6 horas. En los antibióticos tiempo-­‐dependientes, el intervalo de administración es pequeño y se necesita que la dosis esté por encima de la MIC, no aumentando la eficacia con el aumento de dosis una vez que se consiguen esos niveles. En los antibióticos concentración-­‐dependiente, a mayor dosis mayor eficacia, siguen teniendo cierto efecto post-­‐ administración, permitiendo alargar el tiempo de administración de una nueva dosis. Este es el esquema básico que hay que tener presente cuando hablamos de cualquier fármaco en farmacología clínica: ABSORCIÓN Cuando se administra una dosis de cualquier medicamento, este medicamento primero que todo tiene que liberarse, o sea que el primer concepto farmacocinético que hay en el criterio de absorción es la liberación. La liberación depende del principio activo que se administra por una vía específica, este debe ser administrado y preparado de manera que se pueda liberar, por ejemplo, si se administra un fármaco que son realmente proteínas por la vía oral, probablemente se degrade y la liberación no se va a dar nunca, entonces no se absorbe; de igual modo, si se administra un medicamento que tiene cubierta entérica esto puede retrasar la liberación del fármaco. Entonces, cuando hablamos de absorción, es importante tomar en cuenta: -­‐ Forma farmacéutica. No es lo mismo dar un medicamento por vía intravenosa a dar una tableta con cubierta entérica, esta última ameritará procesos químicos para pasar de la forma de presentación a una forma absorbible y que genere un efecto a nivel sistémico después de la absorción. Por lo general, el intravenoso, es el más rápido en alcanzar un pico; el intramuscular, se dice que es el segundo más veloz y en cuanto a la vía oral los fármacos disueltos son los que tienen liberación más rápida. La velocidad no solo depende de la forma farmacéutica, también depende de la dosis y el tipo de paciente. Si la forma farmacéutica no es adecuada, la absorción puede ser errática. Si el producto está en mal estado, si no es la forma original y no es bioequivalente también esto afecta. Ejemplo de usar lovastatina vs artosvastatina. -­‐ Características fisiológicas, patológicas y iatrogénicas. Por ejemplo, un paciente adulto mayor presenta un vaciamiento gástrico disminuido, o bien, un paciente con algún grado de atrofia por una patología, disminuye la absorción con respecto a otra persona completamente sana. En cuanto a iatrogenia, se le puede dar un procinético para que la absorción aumente, por ejemplo dar famotidina concomitantemente con omeprazole. -­‐ Superficie de absorción a nivel intestinal y gástrico. -­‐ pH intestinal y gástrico. -­‐ Sitio y ruta de absorción. Si utiliza una ruta metabólica o no, transporte facilitado o no. -­‐ Vida media de absorción: tiempo que se ocupa para que el 50% que se administró se absorba. Con base en esto hay una constante de absorción que es diferente para cada fármaco y está basado en trabajos con fármacos administrados por vía oral y así se estandarizó. En un fármaco que tiene una constante de absorción alta, la vida media de absorción baja, quiere decir que la velocidad de absorción en un fármaco que tiene constantes altas es alta, porque es proporcional y está relacionado con la vida media, si tiene una vida media corta la velocidad de absorción es rápida. Esto me sirve porque hay medicamentos a los cuales puedo modificarles la constante de absorción. Como se mencionó anteriormente, depende del paciente, por ejemplo si tiene algún problema intestinal, o puedo modificarlo con otros fármacos o con algunos alimentos, como por ejemplo con el alcohol, que si uno come grasas no se le sube tan rápido, esto quiere decir, que se puede retardar el vaciamiento gástrico modificando una barrera en farmacocinética. Para tratar de ejemplificar el concepto de absorción vamos a utilizar esta gráfica en donde se hacen curvas para ver qué tanto se absorbe. Todas estas curvas representan un medicamento administrado vía oral, si se comparan las curvas, se ve que en una el medicamento hizo un pico de absorción en menos tiempo (roja), en otra hizo un pico más tardío y se mantuvo con una meseta en el tiempo (anaranjada), y la otra es un intermedio entre la roja y la anaranjada. Para efectos prácticos, el área bajo la curva de todas ellas es igual, aunque no parezca. Esto quiere decir que yo puedo tener un medicamento que se administre por la misma ruta, por ejemplo una pastilla, una disolución y una con cubierta entérica, pero la concentración de la droga en sangre a través del tiempo varía entre ellas. La que es una disolución se va a disolver muy rápido, y el pico va a ser más alto, pero, así como se logra alcanzar una disolución plasmática rápidamente, así también se va a eliminar; el mismo medicamento con una capa entérica o algo que retrase la absorción, va a tener exactamente el mismo efecto pero en forma más tardía. Esto se puede modificar con algunos fármacos para tener un período de latencia que prolongue el tiempo en que se va a aclarar. Ahora vamos a ver en la parte de aclaramiento, que los fármacos (que la gran mayoría son de cinética de orden tipo 1) conforme más concentración en plasma tengan, más se van a aclarar, y esto eventualmente implica que un paciente se tenga que tomar 3-­‐4 dosis de una misma pastilla. Cuando se administra un fármaco, clásicamente lo que se busca ver es la distribución del fármaco a nivel sanguíneo. Según la morfología de esta gráfica, nos damos cuenta que estamos en presencia de un fármaco que se administra por vía oral, a diferencia del gráfico que vimos al inicio (el de la gentamicina), que describe un pico y un descenso rápidos, lo que indica una curva de fármacos administrados por vía intravenosa. Por lo general, los fármacos por vía oral, tienen un cierto periodo de latencia mucho mayor, un pico eficaz mucho menor, con un periodo de eliminación lenta. BIODISPONIBILIDAD La biodisponibilidad está directamente relacionada con la absorción, aunque no son exactamente lo mismo. La biodisponibilidad implica aquellas modificaciones que pueden darse inclusive en el metabolismo de primera fase, para que el fármaco llegue a una concentración plasmática. Desde el punto de vista cinético se puede definir biodisponibilidad como la comparación entre el área bajo la curva del fármaco administrado, comparado con un patrón, que el ideal es aquel que no tiene ningún tipo de metabolismo, ni se afecte por ningún tipo de absorción, o sea, la vía intravenosa. • • • • F= biodisponibilidad AUC= área bajo la curva ev= extravascular (oral, IM, sublingual, subcutánea, intradérmica, etc.) iv= intravascular La iv representa el AUC máxima que se puede tener, el AUC ev va a depender de qué tanto el fármaco al compararlo con la iv (que es todo lo que podría llegar al plasma) no logra llegar. La biodisponibilidad entonces, es el porcentaje del fármaco que se encuentra presente en plasma, una vez finalizado el proceso de absorción. Otro concepto importante, es el de cantidad absorbida: • D= dosis total Si yo administro una dosis de un medicamento al paciente, al multiplicar la dosis total por la biodisponibilidad, puedo saber cuánto es la cantidad total que se absorbió. Porque si yo tengo un medicamento que tiene biodisponibilidad al 100%, o sea es un fármaco intravenoso (a excepción de la xantina o cafeína que es vía oral pero se absorbe al 100%, hace un pico alto y, un descenso rápido que indica que tiene un efecto diurético muy rápido), se absorbe completamente y hace 100% efecto. Pero si le doy al paciente un fármaco como por ejemplo el propanolol o el atenolol, que tiene una biodisponibilidad del 40%, eso indica que al paciente, yo le administro el atenolol y sólo un 0.4 de la dosis que yo le administré va a alcanzar la concentración plasmática. Entonces, si por ejemplo viene una señora con FC muy altas y le doy atenolol, pero no le baja la frecuencia, eso no quiere decir que la paciente no se está tomando el tratamiento, sino que este medicamento sólo se absorbe en un 40% y no le va a funcionar a la dosis normal, lo que quiere decir que hay que cambiarle la ruta de administración para que le sirva, no tanto aumentarle la dosis porque podemos intoxicar a la paciente. Entonces la cantidad absorbida depende de la biodisponibilidad, y cada medicamento se ha estudiado y tiene su biodisponibilidad ya establecida, por ejemplo, la de antiarrítmicos o antiagregantes plaquetarios es muy baja. Se observa como IV es una curva que empieza a descender desde el tiempo 0 y con un mayor pico, la IM tiene un mayor pico que las demás pero cae más rápido, la subcutánea tiene una meseta un poco más prolongada y la VO que es la que tiende a ser más estable. Muchos medicamentos se prefieren dar por VO no sólo por ser más sencillo, sino por lo que se menciona, es más estable y se pueden administrar medicamentos dos veces al día y se mantienen dentro del rango terapéutico. Si el fármaco fuera de liberación prolongada se podrían usar la subcutánea o intradérmica. En términos generales, una aplicación intramuscular genera un tiempo de respuesta a partir de los 10-­‐30 minutos después de administrado con una dosis adecuada. Un analgésico como el tramal, que se aplica intramuscular (según el doctor, no debería aplicarse intramuscular), tendrá su efecto hasta 10-­‐30 minutos después. Si se quiere un efecto inmediato, tendrá que aplicarse intravenoso. Por tanto, hay condiciones que pueden afectar el tiempo en provocar el efecto, por ejemplo, un músculo mal irrigado, como en pacientes diabéticos, va a tardar más en generar un efecto. La vía oral es la más lenta, cuesta que llegue a la CMT, pero se mantiene sobre el pico, es la presentación por excelencia porque es la forma más fácil de administrar. Biodisponibilidad: la forma aplicable clínica de la absorción como tal. Implica velocidad de absorción, que es el tiempo que ocupa un fármaco para poder absorberse. Esta velocidad define si un medicamento va a ser de uso IV u oral, por ejemplo. La velocidad no depende de la AUC, sino de Cmax y Tmax. Si ocupo un medicamento que genere un efecto rápido, ocupo que tenga un Tmax pequeño con una dosis más alta (una Cmax alta). Velocidad = C max y t máx Biodisponibilidad absoluta: la relación de un mismo medicamento en su forma de presentación con respecto a su forma intravenosa, para saber cuánto fármaco está llegando en sangre. F absoluta = AUC ev / AUC iv Biodisponibilidad relativa: una comparación del AUC de una presentación contra la misma estándar (por ejemplo, una tableta contra otra tableta estándar). Se está comparando contra un patrón ya establecido de referencia. F relativa = AUC ev / AUC ref Bioequivalencia: existen fármacos que imitan la forma farmacéutica original. Con base en un mismo principio farmacéutico, para saber si son igual de efectivos, se compara su bioequivalencia. Para esto se comparan AUC, Cmax y Tmax y a variabilidad no debe ser mayor al 20%. Es un rango muy amplio, y tiene desventaja en aquellos fármacos que presentan una absorción pobre. Es por esto que también se maneja el siguiente término. Bioequivalencia terapéutica: es la bioequivalencia farmacéutica que incluye además otros términos como eficacia más la tolerabilidad. Bioequivalencia terapéutica = EFICACIA + TOLERABILIDAD Importante saber la diferencia entre: -­‐ Eficacia: concepto farmacodinámico, la capacidad de unirse a un receptor y lograr un efecto. -­‐ Efectividad: lo que se ve en la clínica, la capacidad de alcanzar el efecto deseado por ese fármaco. En resumen, los factores que afectan la absorción son (PREGUNTA DE EXAMEN): • Fisiológicos o Edad: no es lo mismo un neonato con una maduración incompleta de citocromos o del epitelio intestinal a un adulto mayor que probablemente tenga atrofia. o Embarazo: hay alteración enzimática y además la progesterona genera edema intestinal. o Vaciamiento gástrico: algunos medicamentos como el Plasil aumentan el vaciamiento gástrico y podría acentuar los efectos tóxicos de otros medicamentos que puede estar tomando un paciente. Influye en qué tanto se absorbe el fármaco y más que todo, en la vida media de absorción. • Patológicos o Alteraciones hepáticas o Alteraciones del TGI: Cirugía o enfermedades (Sd. de malabsorción) • Iatrogénicos o Fármacos que se utilicen para modular la absorción como tal. o Citocromos a nivel intestinal. METABOLISMO Este tema se ve en otra clase, pero es importante recordar que una vez que el fármaco se absorbió, sigue una fase de metabolismo que en algunos casos el de fase I (oxido-­‐reducción e hidrólisis) se pueden dar desde el punto en el que se da la absorción, como en el intestino. Entonces no hay que separar esos dos conceptos (absorción y metabolismo), ya que pueden estar ocurriendo al mismo tiempo, no son fenómenos aislados. De hecho la vida media de absorción puede estar limitada por el metabolismo. La idea del metabolismo es transformar moléculas muy lipofílicas, que se pueden absorber rápido, en moléculas más hidrofílicas, agregando a metabolitos inactivos, estructuras grandes y polares, para que se puedan eliminar en orina o bilis. DISTRIBUCIÓN Una vez que el medicamento entra al torrente sanguíneo va a ir a una célula a hacer su efecto, pero en ese torrente sanguíneo el fármaco puede ir unido a proteínas (más común) o puede ir libre, y es la concentración libre la que va a ser clínicamente eficaz. Si por ejemplo se tienen proteínas bajas la concentración libre va a ser mayor, por lo que en resumen, el primer factor a tomar en cuenta en la distribución son las proteínas (albúmina es la más importante, pero no la única). En situaciones patológicas agudas como una infección pueden disminuir los niveles de albúmina (reactante de fase aguda), lo que podría representar una ventaja porque aumenta la concentración libre del fármaco. § § La albúmina se une más a fármacos ácidos. La alfa glicoproteína se une más a fármacos básicos. Compartimentos: una vez que el medicamento está en el torrente sanguíneo hay que diferenciar un modelo monocompartimental de uno bicompartimental. El ser humano al tener otros tejidos donde se hacen reservas, como hueso, médula, gónadas, entre otro, se comporta como el segundo. • Compartimento central: aquel con mayor irrigación, incluye el corazón, los pulmones y el cerebro. Algunos meten también hígado, riñón y glándulas endocrinas. Una vez que el fármaco se distribuye allí, se va a distribuir con menor rapidez, a un segundo compartimento, el periférico. • Compartimento periférico: se divide en superficial (piel y tejidos blandos) y profundo (músculo y vísceras no tan perfundidas). • Reservorio: se considera como un “back up”, es el tejido adiposo, que puede comportarse como otro compartimento, ya que hay fármacos muy liposolubles que se pueden almacenar ahí. Hacen efecto similar a proteínas en plasma. Este va soltando constantemente medicamento al medio. De lo anterior deriva el volumen de distribución, que como se observa en su fórmula, no es más que la relación de la cantidad absorbida (D x f) entre la concentración plasmática, porque si se hace la relación entre lo que se logró absorber y lo que hay en plasma se puede saber por ejemplo que tanto se quedó un medicamento en plasma o que tanto se logró distribuir a otro tejido. • • • • VD= volumen de distribución D= dosis f= biodisponibilidad Cp= concentración plasmática del fármaco Por lo tanto, si tenemos un fármaco hidrofílico con un volumen de distribución alto, significa que en ese momento la concentración es muy alta en el compartimento central, visto como un compartimento hidrofílico, pero por el contrario, en un adulto mayor que tiene más grasa corporal, es más probable que el volumen de distribución sea más alto en fármacos lipofílicos. El volumen de distribución va a variar de acuerdo al peso, ya que este establece la proporción de los compartimentos. En resumen, las variables que afectan la distribución son: • Concentración máxima (Cmax) o Dosis de carga vs. Dosis de mantenimiento El hecho de que un paciente adquiera una concentración rápida de un medicamento, depende de que la concentración llegue a un máximo (Cmax). Por otro lado, que la concentración se mantenga depende del volumen de distribución. Por ejemplo, en un paciente edematoso, el fármaco se va a diluir. Entonces, la dosis de carga depende de la Cmax, por lo tanto, dependerá de variables de biodisponibilidad, de qué tanta dosis se absorbió al principio. En cambio la dosis de mantenimiento depende del volumen de distribución y deberá modificarse de acuerdo a este, que a su vez es modificado por el peso. • Obesidad vs. LEC aumentado o Liposoluble/Hidrosoluble Un paciente más obeso va a tener más tejido adiposo, lo que aumenta el volumen de distribución de los fármacos liposolubles y disminuye el de los hidrosolubles, además de que el tejido adiposo va a funcionar como un reservorio para medicamentos liposolubles como los canabinoides. Entonces en pacientes obesos hay que aumentar la dosis de mantenimiento de medicamentos liposolubles. Por el contrario, medicamentos hidrosolubles, muy polares, tendrán un mayor volumen de distribución si el paciente tiene el LEC aumentado, como los pacientes edematosos. Esto explica porque muchas veces los adultos mayores (más grasa) se intoxican con medicamentos muy polares como la gentamicina (se concentran más, no se distribuyen tanto). Y al contrario, los niños (LEC alto), se intoxican con fármacos muy liposolubles como benzodiacepinas. • Unión a proteínas plasmáticas Ya sea por competencia por el sitio de unión, un mecanismo de reducción o que se elimine más. Siempre se va a comportar como un reservorio. ELIMINACIÓN Cuando se habla de aclaramiento no sólo se refiere al riñón, también se da a nivel biliar, hepático, en glándulas exocrinas. Hay fármacos que entre más hay en plasma más se aclara (como la imagen), esos son los que tienen constante de eliminación de orden 1, pero también hay otros que el mecanismo por el cual se elimina se satura, y esos tienen una constante de eliminación orden 0. Esto es importante porque me permite determinar si se debe dar una dosis de carga y que tan probable es que obtenga un efecto tóxico con el fármaco administrado. Vida media de eliminación: el tiempo necesario para reducir a la mitad la concentración inicial del fármaco. • • • Cl: aclaramiento D*f: cantidad absorbida (dosis*biodisponibilidad) AUC: área bajo la curva En resumen los factores que afectan la eliminación son: • Fisiológicos o Edad: por ejemplo la maduración renal o hepática de un bebé puede afectar la eliminación, o la pérdida de la capacidad de eliminación principalmente renal de los adultos mayores. o Sexo: más que sexo se refiere a la influencia de los estrógenos que puede afectar funciones hepáticas, mujeres tienen densidad de algunos citocromos distinta a los hombres. o Embarazo: se aumenta la tasa de filtración glomerular y eventualmente se podrían afectar sitios de aclaramiento hepático o biliar. o Ejercicio: aumenta la carga osmótica a nivel renal, lo que podría aclarar medicamentos de una forma más acelerada. • Patológicos o Renal, Hepática, cardiaca o cualquiera otra patología que provoque fallo renal, disfunción hepática o una mala perfusión de estos órganos. o Tabaquismo: es un inductor enzimático de CYP1A1 y CYP1A2. Estos metabolizan principalmente las xantinas. Por eso el paciente que fuma tiene que tomar más café. • Iatrogénicos o Fármacos que provocan inducción o inhibición enzimática. o pH urinario: por ejemplo los salicilatos se eliminan más con pH más alcalino. La siguiente fórmula es como el resumen de la clase, el concepto que hay que llevarse de farmacocinética. Un médico modula la dosis y la frecuencia de administración de un fármaco, el paciente por su parte, tiene dos variables además de volumen de distribución, que son la biodisponibilidad del fármaco y el aclaramiento; al combinar estas variables se alcanza la concentración en el estado estacionario. Fig. 2. Dose rate (D) and frequency of dose administration (t) determined by physician based on the patient bioavailability (f) and clearance (Cl) to accomplish steady-­‐state serum drug con-­‐ centration. Abbreviation: Css, steady state serum drug concentration. D/T: dosis entre la frecuencia de administración de la dosis, es decir, el intervalo. La mayoría de los medicamentos no se van administrar solo una vez. El tiempo depende de las otras variables. El médico puede modificar estos factores, y es la única forma en que puede actuar sobre la concentración del estado estacionario. f/Cl: qué tanto se absorbió entre qué tanto se elimina. Con esto se puede saber cuánto se mantiene en plasma. Esta es la parte que cambia dependiendo del paciente. • Css (concentración del estado estacionario) • CpE (concentración plasmática estacionaria) • Q: flujo (qué tanto entra del medicamento al sistema) • Cl: aclaramiento El estado estacionario depende de que el fármaco que sale y el que entra al cuerpo se iguale, esto hace un estado constante de concentración del fármaco, con un nivel de concentración siempre en una dosis terapéutica. Al administrar un fármaco, luego de 1 vida media se alcanza casi un 50% del estado estacionario y ya con 4-­‐5 vidas medias se logra 98-­‐99%. La importancia del estado estacionario reside en que permite garantizar que va a haber suficiente exposición del fármaco al receptor. *Nota: como se ve anotado en la imagen el estado estacionario está más desarrollado para fármacos con cinéticas de orden 1, porque si se eliminara con cinética de orden 0 no va a ser tan sencillo predecir cuanto se elimina cada cierto periodo. El tiempo para llegar al estado estacionario es independiente de la dosis de carga, se puede utilizar una dosis de carga 3 veces mayor a la dosis de mantenimiento y aun así alcanzar un estado estacionario. El estado estacionario no depende de la dosis de carga porque la mayor parte de los fármacos tienen cinética de orden 1, una alta dosis de carga eventualmente se va a eliminar y se deben dar dosis de mantenimiento para poder mantener la concentración que se desea. Lo que me define cual es la frecuencia de dosis o dosis de mantenimiento son las siguientes variables: la concentración plasmática que se tiene como meta, el aclaramiento del fármaco que se está dando y la biodisponibilidad que hay de ese fármaco, o sea, de cuánto fármaco se absorbe y cuánto se elimina. Si se sabe que el aclaramiento del paciente es normal y constante, y que la absorción se da en una cantidad específica de horas, se puede tomar ese dato como un intervalo de tiempo. Esto es muy importante para antibióticos, porque se ocupa que el medicamento tenga una MIC superada, sino no sirve que esté en estado estacionario. De igual modo se puede determinar cuál es la dosis de carga, que depende de las siguientes variables: la concentración plasmática objetivo (target), cuanto fármaco se absorbe, y cuanto se distribuye, es por esto que en vez del aclaramiento (Cl) se debe considerar el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss). En resumen, lo que se debe entender (una vez más) es que el volumen de distribución si afecta la dosis de carga, pero no la frecuencia con que se administra. FARMACODINAMIA Farmacodinámica es quizás de las ramas más interesantes de la farmacología. De aquí nacen los nuevos medicamentos; esto mediante la creación de modelos computarizados que logran predecir el comportamiento del medicamento, su respuesta y como modularlo a su vez con otros medicamentos. Este es el área donde más se investiga. En esta parte de la farmacología es donde se basa la fase preclínica de investigación y acción farmacológica. La farmacodinamia consiste básicamente en tener un sistema fisiológico y en utilizar un fármaco que pueda modificar dicho sistema. Luego están los conceptos más importantes y actuales de la relación fármaco-­‐receptor; donde hay un fármaco, que se une a un receptor gracias a las propiedades químicas de ambos genera un efecto. Una vez que el fármaco actúa a nivel del receptor, es importante analizar la eficacia. De nuevo: cuando hablamos de eficacia clínica no implica eficacia terapéutica. Cuando se hable de eficacia, estamos hablando de respuesta del fármaco, o de su habilidad para desencadenar una respuesta en el receptor. -­‐Ejemplo: Tengo un medicamento broncodilatador y quiero ver qué tanta broncodilatación genera. Clínicamente se podría evaluar de diversas maneras (pico flujo, biopsia bronquial…), pero objetivamente se puede medir mediante modelos (in vitro), los cuales se pueden representar mediante curvas dosis-­‐respuesta. En la curva dosis respuesta, tenemos representado una dosis eficaz 50 (CE50), es decir la dosis del fármaco que induce la mitad de la respuesta máxima. La respuesta máxima estaría representada por la meseta. **The ability of a drug to activate a receptor and generate a cellular response is a reflection of its efficacy** Esto es importante de entender, porque muchas veces se habla de que un medicamento es eficaz en cierta patología en la práctica clínica. Sin embargo, para yo poder hablar de eficacia tendríamos que hacer un modelo para establecer eficacia clínica. Lo que se habla en salón es realmente eficacia terapéutica, que es lo que uno valora en la práctica clínica. Una vez más la eficacia clínica es la que se evalúa con una curva dosis-­‐respuesta. Tenemos el receptor muscarínico, de 7 dominios transmembrana asociado a las proteínas G. Muchos de los efectos farmacológicos que se estudian hoy, son en relación a este receptor. De hecho, más del 70% de los objetivos farmacológicos actuales son dirigidos a este receptor. No obstante el concepto en relación a este receptor ha ido variando. Primero se logró entender que este receptor no es que está ahí esperando a que el fármaco se una, sino que este receptor circula entre 3 estados: • Inactivo • Activo (1): puede generar una respuesta • Activo (2) positivo: el fármaco modula que tan activo va a estar el receptor Esto también llevó a la comprensión de que hay receptores que tienen actividad constitutiva, y que algunas moléculas lo que hacen es tener una actividad negativa o inversa sobre ese receptor. Recordar también que sobre estos receptores tendremos actividad de agonistas inversos, parciales y totales que logran la eficacia máxima. Además es importante considerar que no se tiene la misma densidad de receptores en todos los tejidos. Esto lo podemos ejemplificar con los receptores opiodes, los cuales no tienen la misma distribución periventricular que a nivel dorsal. Eso explica porque se pueden dar fármacos que modulan el dolor a nivel central y otros a nivel periférico. También hay fármacos que tienen efectos diferentes en los diferentes tejidos. De igual modo se pueden usar agonistas opiodes como la loperamida (en caso de diarrea) que a nivel de intestinal utilizan receptores diferentes de los de nivel central, tengo el efecto a nivel intestinal sin dejar al paciente “ponchado”. La parte farmacogenética también es importante, sobre todo en aquellos pacientes que tienen mutaciones puntuales en ciertos receptores que ocasionan que un fármaco ya no tenga efecto sobre el mismo. Todo esto es nada más para explicar que no es un proceso tan simple. El siguiente cuadro es importante dominarlo para el examen. Hay estudios clínicos que ponen un cuadro similar a este y hay que saber interpretarlo. Estas gráficas son las curvas dosis -­‐ respuestas clásicas. Si vemos la línea naranja, ese medicamento logra la eficacia máxima (estrella naranja), que se da cuando el 100% de receptores se une al agonista y genera un efecto. Por ejemplo, un receptor B adrenérgico estimulado por una catecolamina, y para efectos prácticos se mide el nivel de AMPc. El resto de medicamentos en la gráfica son agonistas parciales. Más adelante vamos a ver como realmente la mayoría de los fármacos son agonistas parciales, pues es difícil encontrar uno que sea un agonista total. Si esta curva fuera a la inversa, donde al aumentar la dosis el efecto cae, estaríamos ante un antagonista o un agonista inverso. Realmente muchos de los “antagonistas” que conocemos son agonistas inversos. Por ejemplo: contra la gastritis un paciente puede tomar plasil, buscapina y famotidina (nosotros entendemos que bloquea el receptor H2). Ahora bien, los fármacos que tienen acción contra el H2 no son antagonistas. No es que bloquean al receptor, sino que se unen al mismo y disminuyen su actividad constitutiva, es decir, son agonistas inversos. Regresando a las curvas dosis -­‐respuesta, uno puede establecer la eficacia máxima con que tan alto llega la curva de eficacia de cada uno de los fármacos estudiados, ya sean agonistas parciales o inversos del mismo receptor. Si yo comparo la dosis eficaz 50 del agonista A este es más afín al receptor que el agonista A/B. Esto porque la concentración logarítmica a la que logró la dosis eficaz 50 con el agonista A es menor que la del agonista A/B. Entre más dosis ocupo yo, implica que debo darle más exposición al receptor para que se una, de manera que es mucho menos afín. Además yo puedo tener medicamentos que son más potentes, es decir, que ocupan una dosis menor para generar efecto pero NO implica que este medicamento sea más eficaz (tienen igual eficacia). Si yo tengo un fármaco que es más afín (más potente) NO significa que es más eficaz. Potencia también es un concepto farmacodinámico. Ejemplo: Si yo doy una estatina a 20 mg, otra a 40 mg y otra 60 mg, ¿La primera es más potente por lo tanto la mejor? NO, porque habría que analizar cómo se comportan esas estatinas en términos de eficacia utilizando curvas dosis-­‐respuesta. Además habría que analizar también su eficacia terapéutica. Entonces al recetar un fármaco me interesa saber: 1. Potencia 2. Eficacia clínica 3. Eficacia terapéutica: beneficios en la población a utilizar el medicamento. Este es el razonamiento que debemos realizar con cada fármaco al recetarlo al paciente, pues puede que estemos ante el fármaco más potente y eficaz, pero pueden que hayan estudios que demuestren riesgo de utilizarlo en el paciente que estemos tratando y por tanto no sería el fármaco de elección. Aquí se puede ver que con solo el 50% de receptores activados, se da el efecto al 100%, es decir, 100% de eficacia con la mitad de los receptores activados. Es decir, no necesariamente se tienen que tener todos los receptores activos para obtener un efecto. Hay pacientes que se nebulizan por horas sin tener un efecto positivo, no mejoran. Al utilizar salbutamol, como hay mucha reserva de receptores no activados, puede que explique por qué a veces los pacientes no responden. Entonces hay receptores constitutivos y receptores de reserva. El mejor ejemplo de esto es en la enfermedad de Parkinson, en donde los receptores de dopamina se activan alrededor de un 20-­‐30% en forma constitutiva y tienen hasta 70% de reserva. La vía extrapiramidal probablemente trabaja en un sistema muy eficiente, muy pocos receptores activos que se activan con una cantidad pequeña de agonista. Además dentro de la curva de unión (fármaco-­‐receptor) puede que hayan otras moléculas que obstaculicen la unión, no necesariamente en el sitio ortostérico (no sería un bloqueador puro), sino que alostéricamente module la respuesta. Un ejemplo típico de esto sería el receptor de GABA que se puede modular alostéricamente con otras moléculas como el alcohol y los barbitúricos. Tener en cuenta que puede haber modulación alostérica positiva o negativa. Otro aspecto a analizar son los dímeros de receptores. Se describió inicialmente para receptores GABA y ya está descrito para receptores β. Resulta que para el receptor β adrenérgico se active, se activan dímeros. Quiere decir que el fármaco debe unirse en el sitio ortostérico del receptor y para este estar activo y generar una respuesta de transducción debe unirse a otro receptor. El punto es que estos receptores trabajan como dímeros. Esto explica situaciones como la del receptor AT1 (siete dominios transmembrana), donde la dimerización de receptores AT1 explica en parte la fisiopatología de la preeclampsia.
