33 PESCANDO EN INTERNET

33.-pescando en internet.
SOCIEDAD GINECOTOCOLÓGICA DEL URUGUAY.
DR. RICARDO TOPOLANSKI.
16 DE AGOSTO DE 2002.
1. RECOMENDACIONES PARA EL EMPLEO DE CORTICOIDES
ANTENATALES. En el número 19 de Pescando, hice algunos comentarios cerca de las dosis
repetidas de corticoides en el parto prematuro luego de revisar alguna literatura respecto al
tema, siguiendo una inquietud de la Dra. Selva Lima. En el JAMA 2002; 186: 1221-29
apareció un interesante estudio de Caughey A y Parer J titulado Recommendations for repeat
courses of antenatal corticosteroids: a decision anaylisis, que trae nueva luz al debate que se
plantea con la administración de la betametasona en la amenaza de parto prematuro.
Liggins GC y Howie RN publicaron en Pediatrics 1972; 50: 515-25 el trabajo original
sobre los glucocorticoides en la amenaza de parto prematuro: A controlled trial of antepartum
glucocorticoid treatment for prevention of the repiratory distress síndrome in premature
infants. La inquietud surgió por la publicación de algunos trabajos en los que se señalaba un
aumento de daños, sobre todo en la esfera neurológica con las dosis repetidas y del análisis
que realicen ese momento, se llegaba a la conclusión de que por el momento parecía que la
posibilidad de provocar un daño, sobrepasaba al beneficio dela repetición de la dosis. Desde
el comienzo, esta medicación planteó controversias importantes y recuerdo todavía la estampa
del neocelandés y el entusiasmo que despertó su presentación en el Hospital de Clínicas.
En este estudio que comento, se buscaron evidencias con relación a una dosis única de
corticoides y a dosis múltiples; se revisaron distintos esquemas de tratamiento y se efectuó
posteriormente un análisis de decisión, comparando cinco regímenes diferentes de
administración de los mismos. La idea de dar dosis repetidas de corticosteroides se basó en
una evidencia errónea de que después de 7 días disminuían los beneficios de la
administración. En la publicación original, las tasas de dificultad respiratoria fueron de 2 % en
el grupo tratado, frente a 9.4 % en el grupo control, una diferencia clínica considerable, pero
desde el punto de vista estadístico la muestra carecía de potencia suficiente como para
demostrar una diferencia. En la oveja se demostró que, si bien los efectos anatómicos sobre la
maduración pulmonar se mantuvieron después de los 7 días, no sucedía igual con los efectos
metabólicos, aunque actualmente con los surfactantes sintéticos, estos efectos bioquímicos
tienen menor importancia.
A partir de 1990 comenzó a aparecer evidencia en seres humanos sobre los daños
potenciales de la medicación hormonal, como el aumento en la frecuencia de la restricción del
crecimiento intrauterino en fetos tratados con varias dosis de corticoides (33%) versus (15%)
de la dosis única. (French y col. Repeated antenatal corticosteroides: size at birth and
subsequent development Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 114-21) No sólo se comprobó una
disminución promedio de 40 gr en el peso de los neonatos que recibieron 3 o más dosis de
betametasona, sino que también se observaron diferencias en la mortalidad perinatal. Se
demostró un incremento en la mortalidad neonatal en niños nacidos antes de las 28
semanas de gestación, que habían recibido 3 dosis. (Banks y col. Múltiple dosis of
antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates. Am J Obstet Gynecol 1999;
181: 709-17) Sin embargo, acotan los autores, existe poca información sobre efectos
diferenciales basados en el número de dosis de corticosteroides, por lo que sus efectos siguen
sin estar resueltos y piensan que un estudio analítico de decisión podría dar respuesta a dos
preguntas: 1) ¿cuáles son los posibles riesgos o beneficios de una versus varias dosis? y 2)
¿cuál plan de tratamiento llevará a la menor razón de riesgo-beneficio? Por lo tanto se
investigó cuál, de diferentes regímenes de administración de betametasona llevaría,
teóricamente, al menor número de casos de síndrome de dificultad respiratoria sin aumentar el
número de muertes neonatales.
Se trató de cuantificar el riesgo potencial de aumentar las muertes neonatales versus
los beneficios obtenidos al disminuir los síndromes de dificultad respiratoria, de distintos
regímenes de administración de betametasona, y se observó que era prudente mantener un
régimen de sólo dos dosis, siendo la segunda entre 48 horas y una semana antes del
nacimiento, de modo que esta dosis debería darse cuando las pacientes presenten un riesgo
inmediato de parto o en una situación de riesgo permanente de parto prematuro.
Los autores concluyen que sobre la base de los resultados obtenidos se hacen las
siguientes recomendaciones: 1) todos los fetos en embarazos entre las 24 y las 34 semanas, en
riesgo de parto prematuro deberán recibir la primera dosis; 2) si persiste el riesgo de pato
prematuro, la segunda dosis deberá administrarse 2 semanas después y 3) no deben darse más
de dos dosis. Estas recomendaciones deben ser examinadas en un ensayo controlado y
aleatorizado.
2. RESISTENCIA A LA INSULINA, OVARIOS POLIQUÍSTICOS Y
DIABETES MELLITUS TIPO 2. En Fertility and Sterility 2002;77: 1095-1105 apareció un
trabajo de Fernando Ovalle y de nuestro compatriota, el duraznense Ricardo Azziz referente a
este tema. Se trata de un trabajo de revisión de la literatura que pone a punto el tema que, a
pesar de su complejidad, se va desbrozando poco a poco. (Insulin resístance, polycystc ovary
síndrome, and type 2 diabetes mellitus), un resumen del cual me es grato presentarles, porque
sé que es motivo de preocupación, por la frecuencia, aparentemente creciente, con la que se
observa en la práctica clínica.
En la introducción, los autores informan que la resistencia a la insulina afecta a una
proporción de pacientes que oscila entre el 10% a 25% de la población, dependiendo del
grado de obesidad. (!) El síndrome de ovario poliquístico afecta entre el 4% y el 6% de las
mujeres en edad reproductiva, aparentemente sin relación con la raza (o mejor con la etnia)
Muchas de estas mujeres, presentan también una resistencia insulínica (RI) La diabetes
mellitus de tipo 2 afecta también a una amplia proporción de mujeres, aunque se presenta por
lo general a una mayor edad que la poliquistosis ovárica (PQO) Estos trastornos aparecen
como íntimamente relacionados, porque muchas mujeres con PQO desarrollan una diabetes
tipo 2 y si bien los mecanismos y las interrelaciones no se comprenden aún del todo bien, se
acepta que la resistencia a la insulina juega un rol fundamental en el desarrollo de ambos
desórdenes.
Resistencia insulínica y el síndrome de resistencia a la insulina. DEFINICIÓN. se
trata de un estado patológico frecuente en el cual las células diana fallan en la respuesta a los
niveles circulantes corrientes de insulina. La ADA (American Diabetes Association) la define
como una respuesta alterada a la insulina, de origen endógeno o exógeno. Conceptualmente,
agregan los autores, la RI no debe confinarse al metabolismo de la glucosa sino que debe
aplicarse a cualquiera de las acciones biológicas de la insulina y puede incluir por lo tanto, sus
efectos sobre los lípidos, sobre el metabolismo proteico, la función endotelial vascular y la
expresión genética.
Este trabajo de revisión abunda después en las medidas de la sensibilidad de la
insulina in vivo, tal como la técnica del "clampeo" de la glucosa, que resulta ser la mejor
técnica standard para la medida de la insulina in vivo. Pero debido a las dificultades de su
realización, se desarrollaron otras técnicas más sencillas que se emplean con mayor
frecuencia, como son el test de tolerancia a la insulina en la proporción de descenso de la
glucosa plasmática luego de la inyección de un bolo de insulina. También existe una
aproximación a la sensibilidad de la insulina basado en un modelo matemático computorizado
de las relaciones entre la glucosa y la insulina durante un test de tolerancia a la glucosa con
tomas sanguíneas frecuentes, o el modelo homeostático de cálculo estimado, que usa la
dosificación de la glucosa en ayunas
PREVALENCIA DE LA RESISTENCIA INSULÍNICA. Ésta ha sido difícil de
determinar porque varía en forma significativa según la población de que se trate. Según la
OMS, un número >=25% de la población, en general, presenta una RI. Se puede decir que la
prevalencia varía entre el 10 % y el 25% dependiendo de la definición y del peso (el grado de
obesidad) que ostente la población.
La RI se asocia con varios hechos que incluyen el bajo peso al nacer, la baja estatura,
el aumento de la relación parte inferior/parte superior del cuerpo (debido a la menor longitud
de las extremidades inferiores), la acanthosis nigricans, la adrenarquia prematura, la
hiperandrogenemia, el hirsutismo, los ciclos menstruales irregulares, la PQO, la obesidad
central, la dislipidemia (HDL bajo y triglicéridos elevados), la hipertensión, la
microalbuminuria, el estado de hipercoagulabilidad (activador inhibidor-1del plasminógeno
elevado, fibrinógeno elevado), disfunción del endotelio, intolerancia a la glucosa, diabetes
mellitus tipo 2, enfermedades cerebrovascular y cardiovascular precoces. Aunque muchas de
estas manifestaciones pueden presentarse simultáneamente en la misma persona, en algunos
casos será necesaria la presencia de por lo menos otro defecto fisiopatológico o genético no
identificado hasta el momento.
RESISTENCIA INSULÍNICA Y EL SÍNDROME METABÓLICO. Los autores
incluyeron este apartado para señalar que no debe confundirse la RI con el concepto de la
resistencia a la insulina o el llamado síndrome metabólico conocido desde la década de 1980
como síndrome X o síndrome de Raven, como cuarteto mortal, como síndrome metabólico
cardiovascular, síndrome de resistencia a la insulina o como síndrome dismetabólico. En 1999
la OMS propuso el nombre de síndrome metabólico, para un síndrome que presentan personas
con intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2, en un cuadro clínico en el que se
encuentren dos o más de los siguientes trastornos: 1) Hipertensión (>140/90 mmHg), 2)
triglicéridos elevados (>=150mg/dL), colesterol HDL (<35mg/dL en hombres; <39dL en
mujeres) 3) Obesidad central (hombres: relación cintura/cadera >0.9 y mujeres, >0.85) 4)
Microalbuminuria: tasa de excreción urinaria (>=20μg/min o una relación albúmina-creatinina
de >=30mg/g) Por lo general, el síndrome metabólico se observa entre el 10% y el 20% de la
población.
Síndrome de ovarios poliquísticos (PQO) DEFINICIÓN Y ASPECTOS CLÍNICOS.
La definición sigue siendo controvertida. Desde 1990 se acepta la del National Institute of
Child Health and Human Research (NICHD): ..."el criterio principal incluye (en orden de
importancia) 1) hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia, 2) oligo-ovulación y 3) exclusión
de otros desórdenes conocidos, tales como el síndrome de Cushing, la hiperprolactinemia y la
hiperplasia adrenal congénita" La presencia de los ovarios poliquísticos en la ecografías
también se consideró como un criterio posible de inclusión, aunque fue particularmente
controvertido, y se prefiere no usarlo.
El cuadro clínico según Ovalle y Azzíz, se caracteriza porque las pacientes presentan
por lo general una disfunción menstrual e hirsutismo, aunque entre un 15% y un 30% alegan
tener menstruaciones normales frente a una oligo - ovulación documentada. La PQO puede
presentarse con una amenorrea tan precoz como a los 12 años. En cambio, rara vez se
presenta con un cuadro de masculinización o de virilización. Son frecuentes el acné facial y
del dorso, lo mismo que una alopecía androgénica. 50% a 60% de las mujeres afectadas son
obesas comparadas con la prevalencia (norteamericana) de un 30% a 40% de la población
general.
Desde el punto de vista de la anatomía patológica la corteza de los ovarios presenta
múltiples folículos intermedios y atrésicos de 2 a 5 mm de diámetro, pero éstos no se hallan
en todas las pacientes, ni su presencia permite efectuar el diagnóstico de PQO, porque dichos
folículos pueden encontrarse en un 20% de mujeres sanas. La sola presencia de ovarios
poliquísticos en la ecografía no debería usarse para establecer el diagnóstico de PQO, porque
cualquiera otra fuente de andrógenos, puede llevar a la disrupción de un desarrollo folicular y
a la acumulación de muchos folículos pequeños, atrésicos, en la corteza.
Desde el punto de vista endocrinológico, se observan en la PQO niveles elevados de
testosterona libre y niveles bajos de globulina transportadora. La fuente de andrógenos puede
ser también adrenal, (1/3 de los casos) con un exceso de DHEAS. La prolactina suele estar en
niveles normales aunque se observaron cifras algo elevadas en 15% de pacientes.
PREVALENCIA. Parece ser que la PQO sea la causa de infertilidad oligo-ovulatoria
en muchas mujeres según anotan los autores de esta revisión, afirmándose que 4% a 6% de la
población general de mujeres en edad reproductiva sufre de PQO.
RESISTENCIA INSULÍNICA EN LA PQO. Muchas pacientes con PQO presentan
alteraciones metabólicas, de las cuales la más frecuente es la RI acompañada de una
hiperinsulinemia compensadora. Puede considerarse que entre 50% y 70% de las mujeres con
PQO presentan además una RI. Ovalle y Azziz explican que la "resistencia" a la acción de la
insulina en la PQO se refiere a la acción alterada de esta hormona sobre el transporte de la
glucosa y la antilipolisis en los adipocitos, en presencia de una ligadura normal de la insulina.
A su vez, la RI conduce a una hiperinsulinemia compensadora en la PQO, donde el exceso de
insulina provoca un efecto exagerado en otros tejidos, tradicionalmente menos reactivos.
Estos efectos incluyen la secreción de andrógenos por la teca ovárica, un crecimiento
excesivo de la capa basal de la epidermis que produce la acanthosis nigricans, un incremento
de la reactividad vascular y endotelial y producen también un metabolismo lipídico hepático y
periférico anormal. En general, el hiperinsulinismo aparece como el mayor responsable en la
patogenia del hiperandrogenismo de la PQO. Esta relación se manifiesta especialmente por el
hallazgo de que la administración de agentes reductores de la sensiblilidad a la insulina, que
incluyen al diazóxido, la metformina, la troglitazona y el d-chiro-inositol, mejoran estos
efectos en muchas pacientes.
Diabetes mellitus tipo 2. CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO. Esta enfermedad es un
desorden metabólico heterogéneo caracterizado por una hiperglicemia que resulta de la
combinación de la acción de la resistencia a la insulina y una respuesta compensadora
inadecuada a la respuesta secretora de insulina. Básicamente la diabetes mellitus tipo 2 se
diagnosticó cuando la glucosa plasmática en ayunas era >=140mg/dL o una glucosa a las 2
horas durante un test de tolerancia a la glucosa >=200mg/dL. El diagnóstico requería que los
resultados anormales se repitieran para tener la confirmación. Posteriormente el comité de
expertos de la ADA cambió el umbral de glucosa en ayunas, de 140 a 126mg/dL, de tal modo
que pacientes con este umbral en ayunas, también tuvieran los 200mg/dL a las dos horas en la
prueba de tolerancia.
PREVALENCIA DE LA DIABETES TIPO 2 EN LA POBLACIÓN GENERAL En
mujeres en edad reproductiva, la prevalencia de la diabetes tipo 2 se estimó entre un 1.7% y
un 6.1% para las edades comprendidas entre 20 y 39 años y 40 a 49 años respectivamente. En
mujeres en edad reproductiva, la prevalencia de la diabetes tipo 2 se estimó entre 1.7% y 6.1%
para las edades entre 20 y 39 años y 40 a 49 años respectivamente.
RESISTENCIA INSULÍNICA EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2. Agregados a
las consecuencias reproductivas y psicológicas de la PQO, se encuentran otros riesgos como
consecuencia de este desorden, que están bien establecidos. Entre ellos se debe contar con la
diabetes tipo 2, como el más importante. En general, aparte de factores étnicos, las pacientes
con PQO tienen un riesgo aumentado de padecer diabetes mellitus tipo 2, del orden de 5 a 10
veces mayor, cuando se las compara con mujeres pareadas por edad y por peso.
Adicionalmente, una historia familiar de diabetes y la presencia de obesidad son elementos
importantes para la predicción del desarrollo de la diabetes tipo 2.
EL RIESGO DE DIABETES TIPO 2 EN PACIENTES CON PQO.. sumadas a las
consecuencias reproductivas y psicológicas de la PQO hay que tener en cuenta otros riesgos y
consecuencias a largo plazo, bien establecidos. Entre ellos, el más importante es el aumento
del riesgo de padecer una diabetes del tipo 2, algo ya reconocido por los franceses Achard y
Thiers, en 1921. En general, sin tomar en cuenta la etnia, (etnia, raza, concepto discutible para
algunos antropólogos que sostienen que sólo existe una raza, la raza humana, seguramente
para no caer en posiciones extremas tipo "raza aria" sin tomar en cuenta las evidentes
diferencias que permitirían describir las razas negra, colorada, amarilla y blanca)
las
pacientes con PQO tienen un riesgo 5 a 10 veces mayor de padecer diabetes tipo 2 en
comparación con mujeres de la misma edad y peso. Son elementos de predicción una historia
familiar de diabetes y la presencia de obesidad.
RIESGO DE PQO EN PACIENES CON DIABETES TIPO 2. Es razonable sentar
la hipótesis de que si las pacientes con diabetes tipo 2 tienen RI y que si la RI se asocia con la
PQO, entonces las pacientes con diabetes tipo 2 deben tener un riesgo mayor de tener PQO
que las mujeres normales. Varios estudios apoyan la posibilidad de que este riesgo sea
significativamente más alto con el resultado de la presencia de más anomalías endocrinas y
reproductivas en estas mujeres.
En síntesis: la RI afecta de un 10% a un 25% a las mujeres de la población en
general, dependiendo del grado de obesidad.. A la RI se le asocian frecuentemente la PQO
que afecta de un 4% a un 6% de las mujeres en edad reproductiva, y la diabetes mellitus tipo
2, que se observa en un 2 % de mujeres de la misma edad. Entre un 50% a 70% de las mujeres
con PQO y entre un 80% a 100% de las mujeres con diabetes tipo 2 tienen grados variables de
RI. El riesgo de padecer una diabetes tipo 2 entre las mujeres con PQO es de 5 a 10 veces
mayor que en las mujeres normales, mientras que el riesgo de tener una PQO entre mujeres
con diabetes tipo 2 en edad reproductiva, también parece estar aumentado.
Aunque no se conoce la naturaleza exacta de los mecanismos de la relación entre la
diabetes tipo 2 y la PQO se acepta en general que la RI juega un rol principal en el desarrollo
de ambos desórdenes. De hecho se podrían describir varios fenotipos clínicos de RI. De
hecho, algunas mujeres con RI desarrollarán primero una PQO de forma tal que la
hiperinsulinemia circulante resulte en una biosíntesis exagerada de andrógenos aunque <50%
de las mujeres desarrollarán intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2. Otras mujeres
desarrollarán diabetes tipo 2, en la que la intolerancia a la glucosa es el factor esencial, pero
que presentarán escasas evidencias de hiperandrogenismo.
Qvalle y Azizz se preguntan: entonces, ¿qué es lo que determina el desarrollo de los
diferentes fenotipos de la RI? Sugieren que la PQO y la diabetes tipo 2 no sean mas que
diferentes manifestaciones clínicas del mismo síndrome de resistencia a la insulina, con sus
diferencias fenotípicas debidas a la presencia o a la ausencia de defectos genéticos
coincidentes al nivel del ovario o del páncreas, respectivamente. También es concebible que
tanto la PQO como la diabetes tipo 2 sean trastornos no relacionados, resultantes
etiológicamente de diferentes subtipos de síndromes de resistencia insulínca.