informe técnico utilización de fármacos inhibidores del factor
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INFORME TÉCNICO UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS INHIBIDORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR POR VÍA INTRAVÍTREA 2012 UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS INHIBIDORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR POR VÍA INTRAVÍTREA Informe Técnico. Servicio de Salud de Castilla-La Mancha Autores: Mª Dolores Fraga Fuentes. F.E.A Servicio de Farmacia. Hospital General “La Mancha Centro”. Alcázar de San Juan (Ciudad Real) Juan Carlos Valenzuela Gámez. Jefe de Servicio. Servicio de Farmacia. Hospital General “La Mancha Centro”. Alcázar de San Juan (Ciudad Real) Natalia Andrés Navarro. F.E.A Servicio de Farmacia. Alcázar de San Juan (Ciudad Real) Hospital General “La Mancha Centro”. Mª Jesús Sánchez Cuenca. F.E.A Servicio de Farmacia. Hospital de Hellín (Albacete) Revisores: Fernando González del Valle. Jefe de Servicio. Servicio de Oftalmología. Hospital General “La Mancha Centro”. Alcázar de San Juan (Ciudad Real) Agustín Núñez Sánchez. Jefe de Sección. Servicio de Oftalmología. Hospital General “La Mancha Centro”. Alcázar de San Juan (Ciudad Real) Informe técnico basado en la actualización de los informes de Ranibizumab en degeneración macular asociada a la edad del Complejo Hospitalario Mancha Centro de 2007, del Informe técnico del Servei de Salut de les Illes Balears de octubre 2009 sobre la utilización de fármacos inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular por vía intravítrea y el Borrador para consulta pública del Informe par el grupo GENESIS de la SEFH, sobre Bevacizumab en la degeneración macular asociado a la edad de septiembre de 2011. Elaborado: Diciembre 2011. Revisado: versión 3. 9/1/2012 Servicio de Salud de Castilla La Mancha. ÍNDICE 1. RESUMEN ............................................................................................................ 2 2.-INTRODUCCIÓN ................................................................................................. 5 3.-DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD .............................................. 5 3.1 Fármacos antiangiogénicos anti-VEFG .......................................................... 5 3.2 Diagnóstico de la DMAE .............................................................................. 7 4. TRATAMIENTOS DE LA DMAE. ESTUDIOS DE EFICACIA ....................................... 8 4.1 Pegaptanib ............................................................................................... 8 4.2 Ranibizumab............................................................................................. 8 4.3 Bevacizumab .......................................................................................... 10 4.3.a.- Bevacizumab versus placebo .............................................................. 10 4.3.b.- Bevacizumab frente a otras alternativas terapéuticas ............................. 10 4.3.c.- Bevacizumab versus ranibizumab ........................................................ 10 4.4 Revisiones sistemáticas ............................................................................ 12 4.5 Evaluación de fuentes secundarias ............................................................. 13 4.5. a.-Opinión de organismos independientes ................................................ 13 4.5.b.-Guías de práctica clínica ..................................................................... 13 5. ESTUDIOS DE SEGURIDAD ................................................................................ 14 5.1 5.2 5.3 5.4 Pegaptanib ............................................................................................. 14 Ranibizumab........................................................................................... 14 Bevacizumab .......................................................................................... 15 Estudios comparativos ............................................................................. 16 5.4. a Bevacizumab vs Ranibizumab .............................................................. 16 5.4. b Bevacizumab vs otras alternativas ....................................................... 17 5.5 Fuentes secundarias sobre seguridad ......................................................... 18 6. CONVENIENCIA ................................................................................................ 19 7. ÁREA ECONÓMICA ............................................................................................ 19 7.1 Coste tratamiento/día, coste anual y coste incremental ................................. 19 7.2 Estudios económicos publicados de bevacizumab vs ranibizumab ................... 20 7.3 Impacto económico ................................................................................. 20 7.3. a.-Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento. Coste estimado anual. .......................................................................................... 20 7.3. b.- Estimación del impacto económico global autonómico ........................... 20 8. CONCLUSIONES ................................................................................................ 21 9. ANEXOS ............................................................................................................ 22 ANEXO 1. Resultados de eficacia en los ensayos clínicos con pegaptanib .............. 22 ANEXO 2. Resultados de eficacia en los ensayos clínicos de ranibizumab.............. 23 ANEXO 3. Resultados de eficacia en los ensayos clínicos con bevacizumab ........... 26 10. BIBLIOGRAFÍA. .............................................................................................. 28 Servicio de Salud de Castilla La Mancha. 1. RESUMEN Eficacia Bevacizumab fue el primer antiangiogénico disponible en DMAE y otras enfermedades oculares, por lo que su utilización fuera de indicación está muy extendida. Tanto ranibizumab como bevacizumab son anticuerpos monoclonales recombinantes humanizados dirigidos contra el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A), que han mostrado una eficacia superior frente a verteporfin y pegaptanib en el tratamiento para la DMAE. Aunque existen más ensayos clínicos realizados con ranibizumab, están publicados numerosos estudios observacionales de amplias series de pacientes en los que se concluye que bevacizumab y ranibizumab presentan un perfil similar de eficacia y seguridad. Recientemente se ha publicado un ensayo clínico de no inferioridad, financiado por el NIHR HTA, que demuestra la equivalencia en el efecto de ranibizumab y bevacizumab durante un año de tratamiento en pacientes con DMAE. Ranibizumab administrado a demanda mostró la misma eficacia que administrado mensualmente, sin embargo, en el caso de bevacizumab los resultados respecto a la administración a demanda o mensual fueron inconcluyentes. El laboratorio fabricante de bevacizumab no tiene interés comercial en la presentación intravítrea del fármaco por lo que instituciones públicas de diferentes países, a nivel mundial, han financiado varios ensayos clínicos que están en marcha y que comparan de forma directa la eficacia y seguridad de ranibizumab y bevacizumab. Está previsto que muchos de estos ensayos finalicen y se comuniquen sus resultados en 2012. Seguridad El perfil de seguridad de bevacizumab intravítreo ha sido establecido en numerosos estudios que incluyeron un amplio número de pacientes y se considera aceptable y comparable a los tratamientos con indicación aprobada. En diversas revisiones sistemáticas recientes se concluye que el perfil de efectos adversos es muy parecido entre los agentes antiangiogénicos, además no hay evidencia para concluir que exista diferencia en la incidencia de efectos adversos graves entre bevacizumab y ranibizumab. En el ensayo CATT se establecieron dos variables secundarias para evaluar la seguridad: complicaciones del tratamiento como incidencia de endoftalmitis, desprendimiento de retina, cataratas o uveitis a los 12 y 24 meses; e incidencia de acontecimientos adversos a los 12 y 24 meses. Según los datos de seguridad obtenidos al año de tratamiento los acontecimientos adversos oculares fueron raros y se produjeron en menos del 1% de los pacientes. Hubo dos casos de endoftalmitis en el grupo de ranibizumab administrado mensualmente y 4 caso de endoftalmitis en el grupo de bevacizumab administrado mensualmente (p=0,45), así como 1 caso de pseudoendoftalmitis en el grupo tratado con ranibizumab mensual. Esta baja incidencia también se puso de manifiesto en la revisión de Day S et al. Este ensayo no tiene poder suficiente para detectar diferencias en los acontecimientos adversos relacionados con los medicamentos, sin embargo aunque bevacizumab persiste más que ranibizumab a nivel sistémico después de la Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 2 administración intravítrea, en el ensayo CATT no se observaron ninguno de los acontecimientos adversos esperados asociados con la terapia sistémica antiangiogénica. Solo se observó mayor carga de efectos adversos para bevacizumab en la categoría 1 acontecimiento sistémico grave (p=0,04), y dentro de esta categoría sólo en las subcategorías de alteraciones gastrointestinales (p=0,02) y otros (p=0,04) fueron individualmente significativas y ambas se caracterizaron por un número muy pequeño de pacientes. Los resultados del segundo año así como de los ensayos comparativos en marcha ayudará a clarificar si estos acontecimientos adversos están relacionados con le terapia antiangiogénica intravítrea. Por otro lado, en revisiones sistemáticas y estudios de cohortes con amplias series de pacientes se concluye que el uso de bevacizumab y ranibizumab no estuvo asociado con un incremento en el riesgo de mortalidad, infarto de miocardio o ictus en comparación con pegaptanib o TFD. Recientemente se emitió una alerta de seguridad de la FDA en la que se comunicaban al menos 12 casos de infecciones oculares graves en pacientes que había recibido inyecciones intravítreas de bevacizumab, aunque se está revisando la causa, parece que la contaminación estuvo relacionada con la manipulación y reenvasado del medicamento. Es fundamental que se manipule en cabina de flujo laminar vertical con cumplimiento estricto de los estándares de preparaciones de inyecciones oftálmicas, de esta forma se garantiza la esterilidad y estabilidad de las preparaciones de bevacizumab en jeringas monodosis, tal como establecen diversos estudios. Posicionamiento de Sociedades y Organismos científicos La publicación del ensayo CATT, ha hecho que el Royal College of Ophthalmologists, modifique su posicionamiento en relación con el tratamiento de la DMAE y que considere que bevacizumab y ranibizumab son igual de efectivos en el tratamiento de la DMAE, además consideran que no hay evidencia convincente de diferencia clínicamente significativa en la incidencia de acontecimientos adversos graves entre los dos grupos. La American Academy of Ophthalmology en vista de los resultados del ensayo CATT consideran que tanto bevacizumab como ranibizumab deberían estar disponibles para el tratamiento de la DMAE, y que tanto los oftalmólogos como los pacientes deben conocer los beneficios y riesgos potenciales asociados a cada uno de estos tratamientos. En España, las GPC de la SERV de 2009 consideran que ranibizumab y bevacizumab son dos fármacos muy eficaces para el tratamiento de la DMAE húmeda, pero bevacizumab no tiene la indicación aprobada, por lo que debe considerarse ranibizumab como de primera elección y para todos los casos que ranibizumab no tenga indicación bevacizumab puede ser una buena opción. Además indican que no puede obviarse que el coste anual del tratamiento con bevacizumab es muy inferior al de ranibizumab, y ello hace que pueda facilitar, por razones socioeconómicas, el tratamiento a un mayor número de pacientes. Por el momento no se ha posicionado a la vista de las nuevas evidencias comparativas. Coste El área donde existe una gran diferencia entre bevacizumab y ranibizumab o pegaptanib esen el coste del tratamiento, con bevacizumab el coste por dosis es 16,43€ (considerando que se fracciona el vial de 100 mg de Avastin® en 20 dosis, dejando un purgado de 0,15 ml), frente a 824,63€ para ranibizumab y 600,57€ Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 3 para pegaptanib. Debido a esta sustancial diferencia y al importante número de pacientes con DMAE susceptibles de tratamiento con estos fármacos, el ahorro potencial con el uso de bevacizumab en lugar de ranibizumab, a nivel de la comunidad de Castilla La Mancha puede oscilar entre 5.629.791€ y 9.678.604€, en función de si se administra a demanda o mensual Bevacizumab es el tratamiento con mejor coste/efectividad para el tratamiento de la DMAE exudativa y otras enfermedades oculares, aunque no tiene aprobada la indicación. La legislación española contempla la posibilidad de utilizarlo como alternativa terapéutica (RD 1015/2009), siempre que sea contemplado en un protocolo del hospital, que le proporcione carácter normativo. Además, tanto pacientes como oftalmólogos deben conocer los beneficios y riesgos de los distintos tratamientos. Es fundamental informar al paciente en términos comprensibles, de la naturaleza del tratamiento, su importancia, implicaciones y riesgos, y obtener su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre. Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 4 2.-INTRODUCCIÓN La maculopatía asociada a la edad engloba un conjunto de alteraciones caracterizadas por la presencia de drusas en la retina que causan problemas en el campo visual central. Si las drusas son grandes y numerosas hay evidencia del progreso desde etapas previas hasta la llamada fase tardía de la maculopatía o de degeneración macular asociada a la edad (DAME). La DMAE es una enfermedad degenerativa ocular que provoca alteraciones visuales importantes al afectar al centro de la retina, la mácula, y por lo tanto, el centro del campo visual. Es la principal causa de ceguera legal (agudeza visual inferior a 20/200) en el mundo occidental en las personas de más de 55 años. La DMAE se puede clasificar en dos grandes grupos: atrófica o seca (también llamada atrófica geográfica) y neovascular (húmeda o exudativa) que es más agresiva. La DMAE exudativa o húmeda, en la cual se engloba la neovascularización coroidea, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina en sus distintas formas y la fase final de formación de la escara disciforme. La DMAE neovascular se caracteriza por una neovascularización coroidea (NVC) que conduce a una pérdida grave y rápidamente progresiva de la visión. Aunque sólo aproximadamente el 10 % de los pacientes presentan esta forma exudativa, hay que decir que la gran mayoría de las cegueras legales por DMAE (casi el 90 %) pertenecen a este grupo. Según la localización de la lesión, la NVC puede ser: Subfoveal (por debajo del centro de la fóvea) Yuxtafoveal (situada a una distancia de 1-199 m del centro de la fóvea) Extrafoveal (a 200 m como mínimo del centro de la fóvea) La prevalencia de la DMAE según el estudio europeo EUREYE1 en población mayor de 65 años europea es de 3,32%. Siendo para la DMAE neovascular del 2,3%. Según datos del INE2 en Castilla La Mancha los datos poblaciones a 1 de enero de 2011 eran de 2.115.334 habitantes. Siendo población mayor de 55 según datos estimados a octubre de 2011 de 567.228. Por lo que extrapolando los datos epidemiológicos unas 13.000 personas podrían padecer DMAE neovascular. De éstos aproximadamente unos 990 son susceptibles de recibir tratamiento con antiangiogénicos intravítreos. 3.-DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD Los tratamientos actuales se orientan a formas neovasculares no avanzadas: fotocoagulación con láser, terapia fotodinámica y fármacos antiangiogénicos. Debido a los resultados modestos y las recidivas de los dos primeros, lo más utilizado actualmente es el tratamiento con fármacos antiangiogénicos. 3.1 Fármacos antiangiogénicos anti-VEFG El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es una proteína endógena que promueve la angiogénesis, la permeabilidad vascular y la inflamación y que se cree juega un papel central en la patogénesis de la neovascularización coroidea3. Los fármacos inhibidores del VEGF que se han empleado en el tratamiento de diferentes patologías oculares, especialmente DMAE son: pegaptanib, bevacizumab y ranibizumab (tabla 1). Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 5 Tabla 1: Fármacos anti-VEFG empleados por vía intravítrea en patología ocular 4 Ranibizumab (Lucentis®) Presentación 2,3 mg/0,23ml vial Posología 0,5 mg , 1 inyección al mes, 0,3 mg intravitreo cada 6 1,25 mg cada 4-6 semanas durante 3 meses. Después se semanas ( 9 inyecciones al debe controlar la pérdida de año) agudeza visual del paciente. Características diferenciales Pegaptanib (Macugen®) 5 Nombre Bevacizumab (Avastin®)* Jeringa precargada 0,3 mg en Jeringas 0,2 ml (1,25 mg/0,05 0,09ml ml) 6,7,8 FÓRMULA MAGISTRAL ** Administración intravítrea Administración intravítrea Aprobado para DMAE neovascular: Aprobado para neovascular: EMA: SI (2007) AEMyPS: SI FDA: SI (2006) EMA: SI (2006) AEMyPS: SI FDA: SI (2004) 9 Administración intravítrea DMAE No aprobado neovascular: para DMAE EMA: NO AEMyPS: NO FDA: NO Recientemente aprobado en afectación visual debida al edema macular diabético y en el tratamiento de la afectación visual debida al edema macular secundario a la oclusión de la vena retiniana Mecanismo de acción Fragmento Fab modificado del bevacizumab, que tiene un peso molecular (48 kDa) anti VEFG (inhibe todas las isoformas) Farmacocinética limitados de T1/2 de eliminación vítrea Datos farmacocinética: en humanos 10 días Cmáx al día siguiente de la después de una dosis de 3 mg (10 veces la dosis administración recomendada), la media aparente de la t1/2 plasmática es de 10±4 días. Condiciones de dispensación Especialidad Hospitalario. Precio unitario (Precio Neto) 824,63€ de Oligonucleótido pegilado que Anticuerpo completo (PM 149 se une específicamente a la kDA) anti VEFG (inhibe todas las isoformas) isoforma VEGF165 Uso Especialidad Hospitalario. de T1/2 de eliminación vítrea 10 días Cmáx a los 2-5 días tras administración (datos en humanos) Uso Especialidad de Uso Hospitalario 600,57€ 16,43€ (jeringa 0,2ml) 10 * Indicación no aprobada. Solo aprobada en Oncología: Ver Ficha Técnica (FT) . ** Manipulación en campana de flujo laminar vertical, cumplimiento estricto de los estándares de preparación de inyecciones oftálmicas. Acondicionamiento en jeringas monodosis. Administración en ambiente quirúrgico con sistemas de dispensación desechables. Tanto pegaptanib como ranibizumab tienen autorizada en sus respectivas fichas técnicas la indicación de tratamiento de la DMAE neovascular (exudativa). Bevacizumab no cuenta con indicación formal en DMAE, ni por parte de la EMA ni por parte de la FDA, sólo está aprobado en indicaciones en oncología. Sin embargo, bevacizumab estuvo disponible en el mercado antes que ranibizumab y diversos autores pusieron de manifiesto que su uso podría conseguir una ganancia visual a menor coste11,12, por lo que la utilización fuera de indicación está muy extendida. En España -al igual que en otros países de nuestro entorno- bevacizumab se utilizó en un número importante de pacientes en el tratamiento de la DMAE y de otras Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 6 enfermedades oculares, mediante su tramitación como “uso compasivo” previamente a la promulgación del RD 1015/2009 y a la comercialización de ranibizumab13 Al menos dos Servicios de Salud han regulado el procedimiento a seguir para la utilización de bevacizumab por vía intravítrea: el Servei de Salut de les Illes Balears14 y el Servicio Andaluz de Salud15. El laboratorio propietario no tiene en marcha ningún programa de investigación clínica con bevacizumab en DMAE o cualquier otra enfermedad ocular ni ha solicitado la autorización del tratamiento de la DMAE neovascular a ninguna agencia reguladora. 3.2 Diagnóstico de la DMAE En el presente informe se revisan los aspectos de eficacia, seguridad, conveniencia y coste de los inhibidores del VEGF en el tratamiento de la DMAE, por tratarse de la enfermedad ocular en la que más se emplean estos fármacos y en la que dos de las moléculas han logrado la autorización de comercialización por parte de una agencia reguladora. La valoración de los pacientes con DMAE neovascular se inicia con una revisión cuidadosa de su historia clínica (especialmente naturaleza y duración de los síntomas) y medida de la agudeza visual- La valoración exacta de la agudeza visual es fundamental, las agudezas visuales obtenidas usando el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) se prefieren antes que agudezas visuales por líneas de Snellen. En el cuadro siguiente aparecen algunas de las técnicas diagnósticas de la DMAE. FORMAS DE DIAGNÓSTICO DE LA DMAE Prueba de agudeza visual Alteraciones en la rejilla de Amsler Oftalmoscopia Fotografía de fondo de ojo Angiografía fluoresceínica Constituye la prueba de elección para la correcta detección y localización de las membranas neovasculares, así como para una correcta orientación hacia su tratamiento. De acuerdo con el patrón angiográfico que encontremos podemos clasificar las membranas neovasculares en dos grandes grupos (membranas clásicas y membranas ocultas). La angiografía con fluoresceína puede servir para excluir otras enfermedades maculares que tienen unos síntomas parecidos a la DMAE neovascular. Angiografía con verde de indocianina La angiografía infrarroja con verde de indocianina permite una correcta visualización de la circulación coroidea debido a que el colorante se une a la albúmina sérica, la cual no difunde a través de los capilares fenestrados coroideos. Tomografía óptica de coherencia Ésta es una técnica exploratoria no invasiva que proporciona cortes tomográficos de la retina, en las distintas áreas que queramos explorar. Como ya se ha comentado, en la patogenia de la neovascularización está implicado el factor de crecimiento del endotelio vascular, de modo que los fármacos capaces de bloquear la acción de este mediador resultan de utilidad en el tratamiento de la DMAE neovascular, evitando la progresión de la enfermedad y la consiguiente pérdida de visión. Los tratamientos actuales se orientan a las formas neovasculares no avanzadas y son la fotocoagulación con láser, la terapia fotodinámica y los fármacos Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 7 antiangiogénicos inhibidores del VEGF. La administración intravítrea de terapia antiangiogénica es actualmente el tratamiento de elección para esta patología. La administración por esta vía permite restringir la acción del fármaco a la localización ocular, evitando la administración intravenosa y restringiendo en lo posible la aparición de efectos adversos sistémicos. 4. TRATAMIENTOS DE LA DMAE. ESTUDIOS DE EFICACIA En los ensayos clínicos, la variable de valoración empleada es la agudeza visual, medida mediante la escala ETDRS o su equivalencia en líneas de Snellen. El cambio en la agudeza visual se puede medir como mantenimiento, pérdida, ganancia o variación media. En muchos ensayos clínicos la variable principal de valoración hace referencia al manteniendo de la agudeza visual, definido como la proporción de pacientes con una pérdida de menos de 15 letras de la escala ETDRS durante el período de estudio respecto al valor basal. La mejora de la agudeza visual se define como la proporción de pacientes con una ganancia de 15 letras o más de la escala ETDRS durante el período de estudio. 4.1 Pegaptanib Gragoudas et al16 han publicado el análisis combinado de dos ensayos clínicos con pegaptanib frente a placebo (tratamiento simulado, sham), en el que se incluyeron 1.186 pacientes que recibieron pegaptanib a dosis de 0,3 mg, 1 mg o 3 mg o placebo-sham mediante administración intravítrea cada 6 semanas, durante 48 semanas. A las 54 semanas, el porcentaje de pacientes que sufren una pérdida de de menos de 15 letras de agudeza visual en de la escala ETDRS es del 70% para los pacientes tratados con la dosis de 0,3 mg de pegaptinib comparado con el 55% entre los controles (anexo 1, tabla 2). En relación con la variable secundaria, % de pacientes con ganancia de más de 15 letras, se observa una modesta ganancia de agudeza visual con pegaptanib, inferior a la que posteriormente se observará en los estudios MARINA y ANCHOR con ranibizumab. El estudio se prolongó en una extensión en abierto hasta la semana 102, en la que los pacientes se aleatorizaron a seguir con el mismo tratamiento que habían recibido anteriormente o a interrumpirlo. En los pacientes que recibieron pegaptanib durante dos años, el fármaco resultó menos eficaz durante el segundo año que durante el primero17. No se ha localizado ningún ensayo clínico con asignación aleatoria que compare pegaptanib con ranibizumab en DMAE. Sin embargo, la guía NICE que evalúa los fármacos autorizados en el tratamiento de la DMAE18 no recomienda el empleo de pegaptanib en esta enfermedad. Está previsto la publicación de su revisión para febrero de 2012. Las guías del Royal College of Ophthalmologists de 2009 están en fase de revisión y se espera tener las definitivas en el verano de 2012. En las de 2009 indican que aunque no existen comparaciones directas entre pegaptanib y ranibizumab, este último parece ser el más eficaz19. 4.2 Ranibizumab Los estudios originales fase III realizados con ranibizumab en el tratamiento de la DMAE fueron el MARINA y el ANCHOR, así como el fase IIIb PIER, estos estudios comparan ranibizumab con placebo (tratamiento simulado, sham) y con verteporfin asociado a terapia fotodinámica (TFD). Estos ensayos tienen una duración entre 12 y 24 meses y se han empleado dosis mensuales de ranibizumab de 0,3 mg y 0,5 mg. La variable de valoración primaria investigada en los ensayos es la pérdida de agudeza visual de menos de 15 letras en la escala ETDRS. Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 8 El ensayo MARINA20 incluyó a 716 pacientes mayores de 50 años diagnosticados de DMAE húmeda, que fueron asignados a tratamiento con dosis mensuales de ranibizumab de 0,3 mg, 0,5 mg o placebo-sham, se observó una mejoría importante en la variable principal (% de pacientes con pérdida < 15 letras) en los pacientes tratados con ambas dosis de ranibizumab a los 12 meses de tratamiento en comparación con placebo, no se observaron diferencias apreciables entre ambas dosis de ranibizumab: un 94% de los pacientes tratados con el fármaco mantienen la agudeza visual frente a un 62,2% del grupo placebo. También se observó una ganancia de agudeza visual en los pacientes tratados con el fármaco, siendo el % de pacientes con una mejoría > 15 letras del 33,8% de los pacientes tratados con la dosis de 0,5 mg de ranibizumab frente al 5% de los pacientes que reciben placebo (anexo 2, tabla 3). Se produjo una pérdida de visión grave (30 letras o más) en el 0,8%, 1,2% y 14,3% en los grupos tratados con ranibizumab 0,3 mg, 0,5 mg y placebo, respectivamente, a los 12 meses. A los 24 meses la proporción fue de 3,4%, 2,5% y 22,7% (p<0,001 para cada comparación). Los resultados del ensayo MARINA a los 24 meses también son favorables a ranibizumab: un 90% de los pacientes tratados con la dosis de 0,5 mg de ranibizumab mantienen la agudeza visual frente a un 52,9% del grupo placebo El ensayo ANCHOR21 (423 pacientes) está controlado con tratamiento activo. Los pacientes se aleatorizan a recibir mensualmente 0,3 mg de ranibizumab y TFD simulada, 0,5 mg de ranibizumab y TFD simulada o TFD activa con verteporfin más inyecciones intravítreas simuladas-sham. A los 12 meses de tratamiento, un 96,4% de los pacientes tratados con la dosis de 0,5 mg de ranibizumab mantienen la agudeza visual frente a un 64,3% del grupo placebo; unos resultados muy similares a los del estudio MARINA. Adicionalmente, un 40,3% de los pacientes que recibieron 0,5 mg de ranibizumab ganan agudeza visual frente al 5,6% de los pacientes tratados con placebo (anexo 2, tabla 4). El ensayo PIER22 utiliza en 184 pacientes un régimen posológico diferente a los estudios anteriores: dosis de 0,3 mg o 0,5 mg de ranibizumab intravítreo mensual durante los tres primeros meses y después trimestralmente durante dos años, frente a placebo. Los resultados en lo que respecta al mantenimiento de agudeza visual a los 12 meses de tratamiento son del 90,2% para la dosis de 0,5 mg de ranibizumab y del 49,2% para el grupo placebo. Sin embargo la ganancia de agudeza visual es más modesta que con la posología empleada en los ensayos MARINA y ANCHOR: 13,1% para los tratados con 0,5 mg de ranibizumab y 9,5% para el grupo placebo. Estos resultados han descartado la posibilidad de la administración cada tres meses para la totalidad de los pacientes tratados con el fármaco y se recomienda adaptar la posología individualmente después de la tercera administración en función de la evolución de la agudeza visual del paciente (anexo 2, tabla 5). Otros estudios realizados más recientemente incluyen el PrONTO (Prospective Optical Coherence Tomography Imaging of Patients with Neovascular AMD Treated with intra-Ocular Ranibizumab), EXCITE (Efficacy and Safety of Ranibizumab in patients with Subfoveal CNV Secondary to AMD), SUSTAIN (Study of Ranibizumab in patients with Subfoveal CNV Secondary to AMD), HORIZON y CATT, que demuestran que la dosificación mensual produce resultados de visión superiores en comparación con un esquema de dosis fija menos frecuente23. Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 9 4.3 Bevacizumab24 4.3.a.- Bevacizumab versus placebo No existen ensayos clínicos publicados en los que se compare bevacizumab frente a placebo para la DMAE. Sin embargo, si hay disponibles numerosas publicaciones de casos y series de casos tanto prospectivas como retrospectivas que evidencian su eficacia. Un ejemplo seleccionado por su tamaño muestral es el estudio de Bashshur et al 200825 prospectivo, abierto, sin asignación aleatoria en el que se incluyen 60 pacientes con el objetivo de investigar la eficacia del bevacizumab intravítreo para el tratamiento de la DMAE. El resultado principal fue el porcentaje de pacientes que presentaron un descenso en la agudeza visual menor de 15 letras después de 12 meses de tratamiento: 92,2%. No se detectaron efectos adversos ni locales ni sistémicos. Posteriormente en 2009 se publicaron los resultados a 24 meses26, manteniéndose la eficacia sin aumento de los efectos adversos. 4.3.b.- Bevacizumab frente a otras alternativas terapéuticas Cuatro ensayos clínicos con diferentes dosis de bevacizumab (Bashshur et al 200727, Weigert et al 200828 y Sacu et al 200929, que corresponden al mismo estudio con resultados a 6 y 12 meses respectivamente, y Tufail et al 201030) mostraron que el tratamiento con bevacizumab es más eficaz que el tratamiento control (verteporfin, verteporfin más triamcinolona o pegatanib o TFD) en cuanto al incremento de agudeza visual de los pacientes, siendo las diferencias encontradas entre los dos grupos estadísticamente significativas (anexo 3, tabla 6). Por el contrario, aunque el bevacizumab reduce el grosor de la zona central de la retina, esta reducción no presenta diferencias significativas con el grupo control, excepto en el ensayo de Bashshur et al 200727 aunque en este estudio las dosis de bevacizumab fueron de 2,5 mg. 4.3.c.- Bevacizumab versus ranibizumab Se han publicado muchos estudios observacionales de amplias series de pacientes con DMAE tratados con bevacizumab y ranibizumab. En los mismos se concluye que ambos fármacos presentan un perfil similar de eficacia y seguridad: Fong DS et al 201031: Comparan los resultados de agudeza visual después del tratamiento con bevacizumab o ranibizumab en pacientes con DMAE. Siguieron a 452 pacientes näive durante 1 año, 324 fueron tratados con bevacizumab y 128 con ranibizumab. A los 12 meses la agudeza visual mejoró en los dos grupos (el 22,9% de los tratados con bevacizumab y el 25% alcanzaron una agudeza visual ≥20/40). La media de inyecciones fue de 4,4 para bevacizumab y 6,2 para ranibizumab. Los autores concluyeron que ambos tratamientos parecen ser efectivos en la estabilización de la pérdida de la agudeza visual. No hubo diferencia en los resultados de agudeza visual entre los tratamientos. Como limitación los autores sugieren que pueden enmascararse las diferencias al ser una comparación sin asignación aleatoria. Shah AR et al 200932: En este estudio retrospectivo se identificaron 316 pacientes con DMAE exudativa tratados con bevacizumab (114) y ranibizumab (202) que recibieron 823 inyecciones. Se evaluaron 75 pacientes con resultados pre y post de OCT (Optical Coherence Tomography). Se realizaron medidas secuenciales del volumen macular y del grosor del punto central foveal mediante OCT para determinar la eficacia y duración de acción de ranibizumab vs bevacizumab. Tanto ranibizumab como bevacizumab consiguieron reducciones similares en el Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 10 grosor de la zona central foveal así como en el volumen macular. La duración media del efecto fue de 74 (DE 19,1) días para ranibizumab y de 101,8 (DE 16,6) días para bevacizumab (p=0,036; t test). Valmaggia C et al 200933: Presentan resultados de eficacia de 334 ojos tratados con bevacizumab y de 248 ojos con ranibizumab. Obtienen una mejora de la agudeza visual de 5,1 letras para bevacizumab y de 6,4 para ranibizumab (p = 0,24). Concluyen que los resultados de eficacia son similares para bevacizumab y ranibizumab. Zehetner C et al 200834: Estudian 126 pacientes consecutivos que recibieron bevacizumab, ranibizumab o ambos fármacos, con seguimiento de 6-12 meses. Concluyen que no hubo diferencias de eficacia entre los mismos. Sund NJ et al 200735: Estudian 44 ojos tratados con bevacizumab y 53 con ranibizumab. Evalúa la ganancia de agudeza visual a los 44 días, y es de 0,8 líneas en los pacientes con bevacizumab y de 0,7 en los de ranibizumab (p=0,87). Landa G et al 200936: Estudio retrospectivo de 184 inyecciones de bevacizumab y 187 de ranibizumab. La mejora visual después de la última inyección, medida por el logaritmo del mínimo ángulo de resolución de la agudeza visual mejor corregida (log MAR BCVA), fue de una media de 0,18 en el grupo bevacizumab (p=0,009) y de 0,13 en el grupo ranibizumab (p=0,004). Ambos tratamientos consiguieron una ganancia similar en la agudeza visual y en la reducción del grosor macular. Tanto bevacizumab como ranibizumab parecen ser igual de eficaces y seguros en el tratamiento de la DMAE exudativa. Chandran MN et al 200837: Estudio retrospectivo de 30 pacientes consecutivos tratados con bevacizumab o ranibizumab. No hubo diferencias significativas en la agudeza visual (p=0,7904). Cosgrove M et al 200838: Un total de 75 ojos de 66 pacientes, 50 ojos recibieron bevacizumab y 25 ojos ranibizumab. Los pacientes fueron seguidos durante 7 a 11 meses. No hubo diferencias significativas en la agudeza visual. El espesor de la fóvea disminuyó un promedio de 69 µm en los pacientes con bevacizumab (p<0,002), y de 78 µm en los pacientes con ranibizumab (p <0,006). Kralinger MT et al 200839: Se evaluaron 36 pacientes con ranibizumab y con bevacizumab. En los pacientes con bevacizumab se observó incremento en la agudeza visual de 3 líneas en el 36% de los casos, y el 22% en el caso del ranibizumab. Ambos grupos mostraron mantenimiento del efecto sobre la agudeza visual. 36 un en un En 2010 Subramanian et al40 publicaron un ensayo clínico con asignación aleatoria en el que sólo completaron los seis meses del estudio 20 pacientes. En el mismo se comparaban directamente ranibizumab y bevacizumab. El ensayo presenta ciertas carencias metodológicas, así no describe claramente el procedimiento de aleatorización, el tipo de análisis no es por intención de tratar, no analiza si existen diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes asignados a ambos brazos y no describe correctamente las dosis empleadas en los tratamientos para poder comparar su eficacia. Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 11 Recientemente, se ha publicado en la revista NEJM por el grupo de investigación del CATT41 un ensayo clínico de no inferioridad que pone de manifiesto la equivalencia en el efecto del ranibizumab y bevacizumab, durante un año de tratamiento, tanto si se administran mensualmente como a demanda (anexo 3, tabla 7). Es importante señalar que ranibizumab administrado a demanda mostró la misma eficacia que administrado mensualmente, sin embargo, en el caso de bevacizumab, los resultados respecto a la administración a demanda o mensual fueron inconcluyentes. Además, están en fase de realización varios ensayos clínicos controlados con el objetivo de comparar de forma directa la eficacia y seguridad de ranibizumab y bevacizumab en DMAE. Estos ensayos se iniciaron en 2007 y 2008, y los resultados se espera que estén disponibles entre 2011 y 2012. Los más importantes están recogidos en la siguiente tabla: Ensayo País Fecha inicio IVAN (Gran Bretaña) Julio 2007 Patrocinador NHIR HTA Klinikum VIBERA (Alemania) Bremrnte Agosto 2008 Diseño Intervenciones Variables primarias ECA, diseño factorial de 4 brazos Bz vs Rn; tratamiento mensual continuo vs discontinuo Bz 1,25 mg, Rn 0,5 mg, Bv vs Rn Mejor agudeza visual corregida ECA GEFAL (Francia) Hospices Civils ECA, Fase Bv vs Rn de Lyon III, de no inferioridad MANTA (Austria) Julio 2008 The Ludwig Boltzmann Institute of Retinology and Biomicroscopic Laser Surgery Ullevaal University Hospital LUCAS (Noruega) Marzo 2009 ECA, III Fase Bv vs Rn ECA, Fase Bv vs Rn IV, 2 años Número de pacientes Patología Planificados: 600 DMAE neovascular Fecha prevista de finalización Diciembre 2012 Planificados:400 Se espera % DMAE presentación pacientes de primeros con pérdida resultados en <15 letras diciembre de AV 2011 Media del Planificados:600 -----cambio en DMAE la AV (ETDRS) Cambio en Planificados:302 -------la AV en 12 DMAE meses Diciembre Media del Planificados: 2012 cambio en 420 la AV DMAE exudativa (ETDRS) al 1 y a los 2 años -------Planificados: 270 DMAE de Bv vs Rn FIG-DMAE Hospital Getafe (España) Agosto 2008 ECA: ensayo clínico con asignación aleatoria; AV: agudeza visual. Datos obtenidos de la base de ensayos clínicos: http://www.controlled-trials.com/mrct/ . Datos españoles de ref 24 4.4 Revisiones sistemáticas Numerosas revisiones sistemáticas consideran que bevacizumab es efectivo para el tratamiento de la DMAE: Brown A et al. 200842: Esta revisión surge con el objetivo de evaluar las implicaciones económicas para el sistema canadiense de salud. Las conclusiones son que pese a presentar ranibizumab un buen perfil de Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 12 eficacia el elevado coste hace que el bevacizumab presente un mejor perfil costo-efectivo. Schouten et al. 200943: tras analizar 561 artículos, pone de manifiesto que la agudeza visual aumenta y el grosor medio de la zona central de la retina disminuye con tratamiento con bevacizumab. Concluye que bevacizumab es equivalente en eficacia a ranibizumab. Andriolo et al 200944: este metanálisis evidencia que bevacizumab sólo, o combinado con otras terapias, es más efectivo que las alternativas terapéuticas (incluyendo TFD, fotocoagulación y triamcinolona). Schmucker et al 201045: la conclusión de esta revisión, cuyo objetivo es evaluar si existe evidencia suficiente para utilizar bevacizumab en DMAE, en lugar de ranibizumab, es que aún hay muy pocos estudios y que sería necesario plantear ensayos clínicos para corroborar la eficacia del mismo. Jyothi et al 201046: tras revisar la literatura disponible, propone que hay suficiente evidencia en términos de eficacia, por mejorar la agudeza visual, para defender el uso de bevacizumab en DMAE. Abouammoh et al 201147. Esta revisión concluye que tanto ranibizumab como bevacizumab son efectivos en el tratamiento de la DMAE. Mitchell P 201148 Esta revisión sistemática tiene por objetivo proporcionar una perspectiva de las diferencias en eficacia y seguridad de bevacizumab y ranibizumab en la DMAE. Concluyen que las evidencias disponibles apoyan tanto la eficacia como la seguridad de ranibizumab, y la eficacia de bevacizumab, pero consideran que se necesitan datos más robustos para valorar la seguridad de bevacizumab. 4.5 Evaluación de fuentes secundarias 4.5. a.-Opinión de organismos independientes La evidencia disponible hasta el año 2008 sobre la eficacia del bevacizumab en el tratamiento de la DMAE fue recogida y evaluada en un informe realizado por la Agencia de Evaluación de Tecnologías de Andalucía (AETSA) [Román-Villanueva et al. 200849). Las conclusiones del informe consideraban que Bevacizumab era efectivo en términos de mejoría de la agudeza visual y disminución del tamaño de la lesión ocular. Posteriormente, en el 201050 y ante la necesidad de actualización de la información, la AETSA emite un nuevo informe cuyas conclusiones son que bevacizumab y ranibizumab mejoran de forma similar la agudeza visual (ganancia de >15 letras de visión) y la reducción de pérdida visual (pérdida de <15 letras de visión) en los pacientes frente a otras terapias alternativas a 1 año de seguimiento. En julio de 2011, el North East Treatment Advisory Group del NHS51 ha emitido una actualización de su informe previo de 2009 donde recomienda bevacizumab 1.25 mg intravítreo como opción costo-efectiva de tratamiento para la degeneración macular asociada a la edad, ya que su eficacia y seguridad han sido adecuadamente demostradas. 4.5.b.-Guías de práctica clínica La publicación del ensayo CATT, modificó la postura previa del Royal College of Ophthalmologists Feb 200952, en la que no se recomendaba el uso de bevacizumab por falta de evidencias, a su nuevo posicionamiento de Dic 201153 en el que considera que bevacizumab y ranibizumab son igual de efectivos en el tratamiento de la DMAE. Además, consideran que no hay evidencia convincente de diferencia clínicamente significativa en la incidencia de acontecimientos adversos graves entre los dos grupos. Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 13 Asimismo, la American Academy of Ophthalmology en vista de los resultados del ensayo CATT consideran que tanto bevacizumab como ranibizumab deberían estar disponibles para el tratamiento de la DMAE, y que tanto los oftalmólogos como los pacientes deben conocer los beneficios y riesgos potenciales asociados a cada uno de estos tratamientos54. Las GPC de la SERV de 200955 consideran que ranibizumab y bevacizumab son dos fármacos muy eficaces para el tratamiento de la DMAE húmeda, pero bevacizumab no tiene la indicación aprobada, por lo que debe considerarse ranibizumab como de primera elección y para todos los casos que ranibizumab no tenga indicación bevacizumab puede ser una buena opción. Además indican que no puede obviarse que el coste anual del tratamiento con bevacizumab es muy inferior al de ranibizumab, y ello hace que pueda facilitar, por razones socioeconómicas, el tratamiento a un mayor número de pacientes. 5. ESTUDIOS DE SEGURIDAD Los efectos adversos de los inhibidores del VEGF son principalmente de tipo ocular56; sin embargo el uso intravítreo de estos fármacos implica un riesgo teórico de acontecimientos tromboembólicos arteriales lo que plantea dudas sobre la seguridad de estos fármacos a largo plazo. 5.1 Pegaptanib Las reacciones adversas locales más comunes fueron las oculares. Las reacciones adversas oculares graves notificadas en los ensayos clínicos en los pacientes tratados con pegaptanib incluyeron endoftalmitis (12 casos, 1%), hemorragia retiniana (3 casos, <1%), hemorragia del vítreo (2 casos, <1%) y desprendimiento de retina (4 casos, <1%). En cuanto a eventos sistémicos en los estudios postcomercialización se detectaron algunos casos de anafilaxia-angioedema aunque con una incidencia muy baja5. En el estudio VISION la mayoría de los acontecimientos descritos en el estudio fueron transitorios y de leves a moderados, la endoftalmitis se produjo en el 1,3% de los pacientes tratados con pegaptanib en el primer año, y en ninguno en el segundo año9. En los datos del estudio VISION a tres años realizados en una población de 161 pacientes, el 17% experimentaron acontecimientos adversos oculares y no oculares graves, y el 3% interrumpieron el tratamiento por acontecimientos adversos57. 5.2 Ranibizumab La administración intravítrea de ranibizumab lleva asociada diferentes efectos adversos locales, siendo los más frecuentes: infecciones, trastornos del SNC (cefalea), trastornos oculares (vitritis, desprendimiento de vítreo, hemorragia retiniana, alteración visual, dolor ocular, hemorragia conjuntival, irritación ocular, sensación de cuerpo extraño, aumento del lagrimeo, blefaritis, ojo seco, hiperemia ocular, prurito ocular) y aumento de la presión intraocular4. Entre lo efectos adversos oculares, el porcentaje de pacientes con endoftalmitis con dosis de 0,5 mg de ranibizumab fue del 1,3%, 1,4% y 1,9%, en los estudios MARINA , ANCHOR y FOCUS, respectivamente9. En cuanto a efectos sistémicos, como ya hemos comentado, tras el uso intravítreo de inhibidores del VEGF existe un riesgo teórico de acontecimientos tromboembólicos arteriales. En los ensayos fase III en DMAE exudativa, la Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 14 frecuencia global de hemorragias no oculares, un efecto adverso potencialmente relacionado con la inhibición sistémica del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), fue ligeramente superior en los pacientes tratados con ranibizumab. Sin embargo, no hubo un patrón consistente entre las distintas hemorragias. Tras el uso intravítreo de inhibidores del VEGF existe un riesgo teórico de acontecimientos tromboembólicos arteriales4. Sin embargo, si se observa una cierta tendencia hacia un mayor riesgo de presentar accidente cerebrovascular entre los pacientes tratados con el fármaco. Así, en un metanálisis basado en los tres ensayos clínicos MARINA, ANCHOR Y FOCUS, el riesgo de accidente cerebrovascular para los pacientes con ranibizumab presenta un OR de 3,24 (p=0,045; IC 95%) sin diferencias en el riesgo de infarto de miocardio58. En el estudio postcomercialización, fase IIIb, SAILOR59 dirigido a evaluar la seguridad de ranibizumab en pacientes con DMAE exudativa, 1169 pacientes fueron asignados a ranibizumab 0,3 mg y 1.209 a ranibizumab 0,5 mg. En el grupo de ranibizumab 0,5 mg el 1,2% de los pacientes sufrió un accidente cerebrovascular. 5.3 Bevacizumab La inyección intravítrea de bevacizumab, al igual que la de ranibizumab, lleva asociada diferentes efectos adversos, siendo los más frecuentes: infecciones, trastornos del SNC, trastornos oculares y aumento de la presión intraocular; produciéndose principalmente a nivel local y no sistémico. Los eventos sistémicos más frecuentes encontrados en la literatura de bevacizumab son la hipertensión y el infarto de miocardio. El empleo de bevacizumab intravenoso en pacientes con cáncer se asocia con un riesgo incrementado de tromboembolismo arterial y crisis hipertensivas. En una encuesta internacional a través de Internet se valoró su seguridad, así 70 centros de 12 países pusieron 7.113 inyecciones a 5.228 pacientes. Entre los efectos adversos descritos por los médicos se encuentran: abrasión corneal, endoftalmitis, inflamación o uveitis, progresión de cataratas y pérdida aguda de visión, entre otros. Ninguno de los efectos adversos superaba el porcentaje de 0,21%60. También, se han publicado los resultados del estudio PACORES61, estudio retrospectivo, multicéntrico, abierto, de series de casos no controlado que describe los efectos adversos oculares y sistémicos tras la administración de bevacizumab intravítreo durante 12 meses de seguimiento. Incluyó a 1.173 pacientes con patología ocular (retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético, etc) incluida NVC secundaria a DMAE. Se administraron 4.303 inyecciones intravítreas sobre 1.310 ojos. 18 pacientes (1,5%) tuvieron efectos adversos sistémicos. Las complicaciones oculares incluyeron endoftalmitis bacterina en 7 pacientes (0,16%), 4 uveitis (0,09%), desprendimiento de retina en 7 casos (0,09%) y un desprendimiento regmatógeno de retina y hemorragia vítrea (0,02%). Los autores concluyen, que a pesar de las limitaciones de este seguimiento, inyecciones intravítreas repetidas tanto de 1,25 mg ó 2,5 mg de bevacizumab se muestran seguras y bien toleradas durante el primer año. En el estudio prospectivo abierto de Bashshur et al25 no se comunicaron efectos adversos oculares o sistémicos al finalizar el primer año de estudio, tampoco se detectaron acontecimientos tromboembólicos oculares o sistémicos. Además la tensión arterial se mantuvo estable. Los resultados fueron similares al finalizar el segundo año de seguimiento26. 1 paciente presentó elevación de la tensión arterial, en medición domiciliaria, cuatro meses después de la segunda dosis de bevacizumab en el estudio de 1 año. Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 15 En el estudio nacional de Arias et al62 en el que se compararon dos protocolos de tratamiento con bevacizumab durante 6 meses en 50 pacientes (mensual y a demanda), en relación con la seguridad no se observaron efectos adversos relevantes, no hubo casos de endoftalmitis, desprendimiento de retina, hemorragia vítrea o catarata traumática. Tampoco se detectaron efectos adversos sistémicos como infarto de miocardio o ictus. 5.4 Estudios comparativos 5.4. a Bevacizumab vs Ranibizumab El ensayo clínico de no inferioridad publicado en NEJM en 2011 por el grupo CATT compara ranibizumab y bevacizumab durante un año. Los resultados de muerte, infarto de miocardio y embolia fueron similares para los pacientes de ambos grupos. Sólo fue estadísticamente significativo en la categoría ≥1 evento sistémico serio (24,1% bevacizumab vs 19,0% ranibizumab, RR 1,29; IC 95%, 1,01 a 1,66). Se concluye que se requieren más estudios para aclarar la diferencia en la incidencia en eventos sistémicos graves41. Efectos adversos detallados en la tabla siguiente: Referencia: The CATT Research Group 201141(Tomada de ref 24) Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio Eventos sistémicos: - Muerte por cualquier causa - Evento arteriotrombótico - Evento trombótico venoso - Ataque isquémico transitorio - Hipertensión - ≥ 1 evento sistémico serio Según clasificación MedDRA de sistemas: - Desórdenes cardíacos - Infección -Alterac. SNC -Daño o complicaciones del procedimiento -Neoplasia benigna o maligna - Procedimiento médico o quirúrgico - Desórdenes GI -Otros Eventos oculares: - Endoftalmitis - Pseudoendoftalmitis Ranibizumab mensual (n=284) Bevacizumab mensual (N=265) Ranibizumab a demanda (N=285) Bevacizumab a demanda (N=271) p entre p entre los los grupos fármacos 4 (1.3%) 4 (1.4%) 5 (1.7%) 11 (3.7%) 0.18 0.22 7 (2.3%) 6 (2.1%) 6 (2%) 8 (2.7%) 0.97 0.85 0 4 (1.4%) 2(0.7%) 1 (0.3%) 0.08 0.28 1(0.3%) 0 2(0.7%) 3 (1%) 0.48 1.0 0 53 (17.6%) 2 (0.7%) 64 (22.4%) 0 61 (20.5%) 0 77 (25.7%) 0.06 0.11 0.24 0.04 10 (3.3%) 6 (2%) 6 (2%) 7 (2.3%) 16 (5.6%) 11 (3.8%) 9 (3.1%) 11 (3.8%) 12 (4%) 12 (4%) 12 (4%) 8 (2.7%) 13 (4.3%) 18 (6%) 9 (3%) 9 (3%) 0.61 0.09 0.54 0.76 0.32 0.10 1.00 0.39 7 (2.3%) 5 (1.7%) 10 (3.4%) 9 (3%) 0.62 0.71 4 (1.3%) 3 (1%) 18 (6%) 6 (2.1%) 6 (2.1%) 26 (9.1%) 4 (1.3%) 2 (0.7%) 16 (5.4%) 8 (2.7%) 9 (3%) 28 (9.3%) 0.57 0.11 0.14 0.20 0.02 0.03 2 (0.7%) 1 (0.3%) 4 (1.4%) 0 0 0 0 0 0.03 1.00 0.45 1.00 La endoftalmitis es el efecto adverso más grave pero su incidencia fue baja en el ensayo CATT, así como en la revisión de Day S et al63. Series de casos: Ladas ID et al 200964: Estudiaron las reacciones adversas en 450 pacientes que recibieron 0,5 mg de ranibizumab intravítreo o 1,25 mg de bevacizumab Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 16 intravítreo, en diferentes indicaciones clínicas durante dos años: 285 pacientes recibieron bevacizumab y 165 pacientes recibieron ranibizumab, con un número similar de administraciones en ambos casos. No se encontraron diferencias entre los dos grupos en la incidencia de uveítis, desprendimiento de retina o hemorragia subconjuntival. No se produjo ningún caso de efectos adversos sistémicos -como elevación aguda de la presión arterial, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular-, aunque se debe tener presente que el haber sufrido un evento tromboembólico previamente era un criterio de exclusión de los pacientes del estudio. Se evaluaron 2.000 inyecciones (1.275 de bevacizumab y 725 de ranibizumab). No se presentaron diferencias significativas de reacciones adversas entre ambos. Fintak DR et al 200865: Estudio retrospectivo de casos consecutivos para valorar la incidencia de endoftalmitis. Se evaluaron 12.585 inyecciones de bevacizumab y 14.320 de ranibuzumab. Tres pacientes presentaron endoftalmitis tras la administración bevacizumab y tres pacientes tras la de ranibizumab. La incidencia es de 0,02%, aproximadamente 1 cada 4.500 inyecciones, sin diferencias entre ambos fármacos. Recientemente Carneiro AM et al 201166, han publicado una revisión en la que se compara retrospectivamente la incidencia de eventos arteriales trombóticos en pacientes tratados con ranibizumab y bevacizumab. Se revisaron 378 sujetos y se encontró una mayor incidencia en aquéllos que recibieron tratamiento con bevacizumab (p<0.0001). No obstante, en las conclusiones, los propios autores señalan que, aunque el riesgo sea mayor para bevacizumab, en una población que se caracteriza por tener múltiples factores de riesgo cardiovascular no pueden atribuirse estos eventos exclusivamente al fármaco. Con la información disponible por el momento, se puede concluir que el tipo y la incidencia de reacciones adversas de bevacizumab y ranibizumab parecen similares. 5.4. b Bevacizumab vs otras alternativas Los datos de seguridad disponibles del resto de ensayos clínicos son los siguientes: En el ensayo clínico aleatorizado realizado por Weigert et al 200828; Sacu et al 200929 no se describieron efectos adversos graves ni oculares ni sistémicos en ningún grupo de tratamiento a lo largo del seguimiento (bevacizumab vs verteporfin más triamcinolona). En el estudio de Tufail et al 201030 no encontraron diferencias entre el grupo tratado con bevacizumab y el tratado con la terapia estándar (pegaptanib o TFD) en cuanto a seguridad ocular. A nivel sistémico en el grupo de bevacizumab la tasa de eventos trombolíticos (infartos de miocardio) fue de 2 en 65 pacientes (3%) frente a la tasa del grupo estándar que fue de 0 en 66 (0%). En una revisión retrospectiva de historias clínicas se comparó la incidencia de elevación de la presión intraocular en 127 pacientes con DMAE tratados con bevacizumab, ranibizumab y pegaptanib, a los que se les administraron de 1 a 39 inyecciones durante un período de 30 a 1759 días Entre esta población sólo 12 pacientes presentaron elevación de la presión intraocular (PIO>25 mmHg). Los autores concluyen que la elevación de la PIO, sostenida o no sostenida, después de Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 17 la administración intravítrea es poco común, aunque debido a las limitaciones del estudio consideran que para establecer asociaciones robustas son necesarios estudios prospectivos en poblaciones más amplias67. Curtis et al68 publicaron un estudio de cohortes retrospectivo en el que se analizan los datos de 146.492 pacientes con DMAE, beneficiarios de Medicare. El grupo control fue terapia fotodinámica y los grupos de tratamientos incluyeron a pegaptanib, bevacizumab y ranibizumab. El resultado principal fue la asociación entre cualquiera de los tratamientos y los riesgos de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio, ictus o hemorragia. Los autores concluyen que el uso de bevacizumab y ranibizumab no estuvo asociado con un incremento en el riesgo de mortalidad, infarto de miocardio o ictus en comparación con el uso de TFD o pegaptanib. 5.5 Fuentes secundarias sobre seguridad Diversas revisiones han estimado que la incidencia y tipo de reacciones adversas son similares entre los diferentes anti-VEGF: Horsley, 201151: esta revisión sistemática concluye que los efectos adversos asociados a la administración de bevacizumab intravítreo parecen ser similares a los de ranibizumab. Los efectos adversos graves, incluyendo los cardiovasculares y los hematológicos, son raros. Schmucker C et al 201169: revisión sistemática que compara los efectos adversos en la administración intravítrea de bevacizumab y ranibizumab. Concluye que los estudios de bevacizumab muestran demasiadas limitaciones metodológicas para descartar cualquier problema de seguridad importante y que los ensayos con ranibizumab sugieren un aumento de toxicidad ocular y vascular sistémica, así como riesgo hemorrágico que requiere investigación adicional. En la revisión sistemática sobre efectos adversos de Van der Reis et al de 201170 se concluye que la incidencia de efectos adversos oculares y no oculares graves fue aproximadamente menor del 1% de las inyecciones tanto con bevacizumab, como con ranibizumab o pegaptanib. Además consideran que no hay evidencia para concluir que exista una diferencia en la incidencia de efectos adversos graves entre bevacizumab y ranibizumab. Jager RD, 200871: en este artículo de revisión de la DMAE se determina que el bevacizumab presenta un perfil de efectos adversos muy parecido al ranibizumab; siendo éstos endoftalmitis y uveítis a nivel ocular y eventos arteriales trombóticos e hipertensión a nivel sistémico (muy raros). La FDA72 emitió recientemente una alerta en la que se comunicaban al menos 12 casos de infecciones oculares graves causadas por Streptococcus endophthalmitis en pacientes que habían recibido inyecciones intravítreas con bevacizumab en varias clínicas del área de Florida. En todos los casos, bevacizumab había sido reenvasado en la misma farmacia, que posteriormente distribuía el fármaco, al menos tres clínicas estuvieron implicadas. Algunos de los pacientes afectados por la infección oftálmica perdieron totalmente la visión. Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 18 6. CONVENIENCIA Los tres fármacos se administran por vía intravítrea. Pegaptanib se presenta en una jeringa precargada, mientras que ranibizumab viene acondicionado en un vial de un solo uso5. Bevacizumab únicamente está comercializado en viales para perfusión intravenosa, por lo que –al igual que otros preparados intravítreos de uso común- debe acondicionarse en alícuotas del volumen necesario para poder administrar la dosis adecuada (preparaciones de 5mg/0,2ml), en jeringas de 1 ml y manteniendo la esterilidad del preparado comercial (preparación en cabina de flujo laminar por personal entrenado, en condiciones asépticas). Pegaptanib se administra una vez cada seis semanas, lo que significa un total de 9 administraciones al año5. En el tratamiento de la DMAE, ranibizumab se administra una vez al mes durante los tres primeros meses, seguido de una fase de mantenimiento en la que se debe controlar la agudeza visual del paciente mensualmente; en función de los resultados, se volverá a administrar el fármaco, siempre respetando un intervalo entre las dosis de al menos un mes4. En los estudios publicados con bevacizumab en DMAE se han empleado diferentes regímenes posológicos, por lo que, por el momento, su posología no está del todo bien establecida, aunque la más habitual es la de 1,25 mg mensuales. Se administra mensualmente o bien a demanda en función de la pérdida de agudeza visual. En el estudio comparativo CATT, la media de administraciones al año fue de 7 para ranibizumab y de 8 para bevacizumab41. 7. ÁREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento/día, coste anual y coste incremental Se calcula el coste estimado del tratamiento con los tres fármacos inhibidores del VEGF en el tratamiento de la DAME considerando solo el precio de adquisición de los medicamentos. Coste Posología Coste sesión Nº sesiones/año Coste tratamiento/año Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia Bevacizumab 100mg/4ml (preparaciones de 5mg/0,2ml) Ranibizumab 10mg/ml vial 0,23ml Pegaptanib 0,3 mg 1,25 mg/mes 0.5mg 1 vez al mes los tres primeros meses, después en función de pérdida de AV 0,3 mg/6 semanas 16,43 €* 824,63 € 600,57 € 12 (mensualmente) 8 (a demanda)** 12 (mensualmente) 7 (a demanda)** 9 197 € (mensualmente) 131 €(a demanda) 9.895 € (mensualmente) 5.772 € (a demanda) +9.698 € (mensualmente) +5.641 € (a demanda) 5.405 € +5.208 € *En caso de fraccionar el vial en 20 dosis.;**Nº de administraciones a demanda según estudio CATT. Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 19 Puesto que el uso de pegaptanib es limitado debido a su menor eficacia nos centraremos en la comparativa entre bevacizumab y ranibizumab. No se realiza el cálculo del coste eficacia incremental dado la no inferioridad de bevacizumab respecto a ranibizumab, según los resultados del estudio CATT. Lo que procede en este caso es el análisis por minimización de costes. 7.2 Estudios económicos publicados de bevacizumab vs ranibizumab Raftery J et al 200773: estiman el coste efectividad por AVAC de ranibizumab versus bevacizumab, y concluyen que para que ranibizumab fuera coste efectivo, considerando el umbral de coste efectividad propuesto por el NICE, 30.000 libras/AVAC, la eficacia relativa de bevacizumab debería ser un 40 % menor que la de ranibizumab. Siendo la relación de costes ranibizumab/bevacizumab de 39/1, que es muy inferior a la situación actual de costes en España (aproximadamente 51/1). Patel JJ et al 201074: realizan un análisis de coste-utilidad de bevacizumab versus ranibizumab en DMAE utilizando el modelo de Markov, en uan cohorte hipotética de 1000 paciente en un horizonte temporal de 20 años, considerando la perspectiva del pagador y llegan a la conclusión de que bevacizumab es más costo-efectivo. 7.3 Impacto económico 7.3. a.-Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento. Coste estimado anual. La prevalencia de la DMAE, según el estudio europeo EUREYE1, es del orden del 3.3 % para pacientes mayores de 65 años. En España, se acepta que un 10% aproximadamente de los pacientes con DMAE presentan esta forma neovascular75.76 ESTIMACIÓN PARA UN HOSPITAL CON UNA PREVALENCIA DE 100 PACIENTES/AÑO Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en hospital, coste estimado anual Nº anual de Coste incremental por paciente Impacto económico anual pacientes - 9.698€ (administración mensual) - 969.800 € 100 - 5.641€ (administración a demanda) - 564.100€ 7.3. b.- Estimación del impacto económico global autonómico Según la estimación realizada por el grupo GENESIS (21.400 pacientes/año de los 45.000.000 habitantes de España), la extrapolación a la población de Castilla-La Mancha indica una media de 998 pacientes/año)24. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual Nº anual de Coste incremental por paciente Impacto económico anual pacientes - 9.698 € (administración mensual) - 9.678.604€ 998 - 5.641€ (administración a demanda) - 5.629.718€ Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 20 El uso de bevacizumab en DMAE neovascular como uso fuera de ficha técnica supondría un ahorro a nivel autonómico del orden de 5.629.718€ a 9.678.604 € anuales. 8. CONCLUSIONES Bevacizumab fue el primer antiangiogénico disponible en DMAE y otras enfermedades oculares, por lo que su utilización fuera de indicación está muy extendida. Tanto ranibizumab como bevacizumab han mostrado una eficacia superior frente a verteporfin y pegaptanib en el tratamiento para la DMAE. Un ensayo clínico de no inferioridad (CATT) demuestra la equivalencia en el efecto de ranibizumab y bevacizumab durante un año de tratamiento en pacientes con DMAE. Además, la amplia experiencia en la práctica clínica y numerosos estudios observacionales, ponen de manifiesto que bevacizumab y ranibizumab presentan un perfil similar de eficacia y seguridad. La publicación del ensayo CATT ha modificado el posicionamiento del Royal College of Ophthalmologists y de la American Academy of Ophthalmology por lo que consideran que bevacizumab y ranibizumab son igual de efectivos en el tratamiento de la DAME. Su preparación en campana de flujo laminar así como su administración en ambiente quirúrgico con sistemas de dispensación desechable garantizan su esterilidad y evitan complicaciones oculares. Bevacizumab intravítreo es el tratamiento con mejor perfil coste/efectividad para la DMAE exudativa. El coste por dosis de bevacizumab es de 16,43€ frente a 824,63€ para ranibizumab. El ahorro estimado en la comunidad de Castilla La Mancha con el uso de bevacizumab en lugar de ranibizumab, sería de 9.678.604€ anuales, si se administra mensualmente. La existencia de un protocolo de consenso, elaborado y avalado por expertos de la Comunidad y bajo la tutela del Servicio de Salud, garantiza el apoyo institucional e incorpora aspectos de sostenibilidad y justicia distributiva. Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 21 9. ANEXOS ANEXO 1. Resultados de eficacia en los ensayos clínicos con pegaptanib Tabla 2. VISION16 (VEGF inhibition study in ocular neovascularization). Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. Gragoudas ES et al. N Engl J Med 2004;351:2805-16 Diseño: dos estudios prospectivos, con asignación aleatoria, doble-ciego, multicéntricos y con diferentes dosis Población: 1.186 pacientes >50 años con NVC subfoveal secundaria a DMAE y con rango de agudeza visual de 20/40 a 20/320 en el ojo del estudio y 20/800 o mejor en el otro ojo. Se incluyeron todos los subtipos de lesiones angiográficas, con un área de lesión de hasta 12 discos ópticos Tratamiento: Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir de forma doble ciego 3 dosis diferentes de pegaptanib: 0,3 mg, 1mg o 3mg o placebo cada 6 semanas durante 48 semanas. Se permitió el uso de terapia fotodinámica con verteporfina en pacientes con lesiones predominantemente clásicas. Variables primarias: % de pacientes con pérdida <15 letras de agudeza visual desde el inicio hasta la semana 54. Los datos de los estudios fueron presentados como un análisis combinado -Tipo de análisis: análisis por intención de tratar p Variables Pegaptani Pegaptanib Pegapatani Placebo (n=296) (0.3mg vs b 3mg 1mg b 0.3mg placebo) (n=296) (n=300) (n=294) % pac. con pérdida <15 164 <0.001 206 213 (71%) 164 (65%) (55%) letras (70%) % pac. con pérdida de >30 10% 8% 14% 22% <0.001 letras % pac. con ganancia de >0 33% 37% 31% 23% =0.003 letras % pac. con ganancia de >5 22% 23% 17% 12% =0.004 letras % pac. ganancia de >10 letras 11% 14% 10% 6% =0.02 % pac. ganancia de >15 letras Tamaño total de la lesión Basal Sem 54 Tamaño de la NVC Basal Sem 54 Tamaño total de fugas Basal Sem 54 18 (6%) 20 (7%) 13 (4%) 6 (2%) =0.04 3.7 5.5 4.0 5.8 3.7 6.2 (ns) 4.2 6.7 <0.01 3.1 4.7 3.5 4.7 3.2 5.0 3.7 5.8 Ns 3.3 4.3 3.4 3.9 3.4 4.6 3.6 5.2 Ns Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 22 ANEXO 2. Resultados de eficacia en los ensayos clínicos de ranibizumab Tabla 3. MARINA20 (Minimally classic/ocult trial of the Antivascular Ranibizumab In treatment of Neovascular ARMD.-FVF2598g), Rosenfeld PJ et al.N Engl J Med 2006; 355:1419-31. Diseño: estudio de superioridad, prospectivo, randomizado, doble ciego, multicéntrico frente a placebo. Población: 716 pacientes de >50 años, con DMAE húmeda con lesiones subfoveales mínimamente clásicas u ocultas, con una agudeza visual de 20/40 a 20/320, tamaño de la lesión =< 12 áreas del disco óptico. Criterios de exclusión: cualquier tratamiento previo para la DMAE neovascular y cualquier tratamiento intraocular (excepto fotocoagulación con láser para lesiones extrafoveales). Tratamiento: Ranibizumab 0,5 mg, Ranibizumab 0,3 mg ó placebo sham (1:1:1), cada mes durante un máximo de 2 años. Variables primarias: % de pacientes con pérdida <15 letras a los 12 meses; seguridad y tolerabilidad -Pérdidas: menos del 10% a los 12 meses. Entre 10 y 20% a los 24 meses -Tipo de análisis: por intención de tratar Resultados eficacia (a los 12 meses) A RNB 0,5 mg B RNB 0,3 mg (n= 240) [IC 95%] (n=238) [IC 95%] Resultado principal % de pacientes con pérdida de <15 letras (3 líneas) 94,6% (227) [91,7-97,4] 94,5% (225) [91,6-97,3] 62,2% (148) (5668,3) 32,4% [25,6-39,2] <0.001 (n.s. A vs B) 4 (3 – 4) Resultados secundarios % de pacientes con mejoría de >15 letras 33,8% (81) [27,8-39,7] 24,8% (59) 5% [2,37,8] A vs PLA: 28,3% [21,734,9} B vs PLA: 19,7% [13,6-25,9] <0.001 4 (3-5) 6 (4-8) P Placebo RAR (n=238 ) [IC 95%] 7,2 6,5 - 10,4 11,7% 12,2% 42,9% NNT (IC 95%) [IC 95%] <0.001 <0.001 Cambio en el nº de letras % de pacientes con A.V. (Snellen eq.) 20/200 o peor 31% < 0.001 (n.s. A vs B) 4 (3-5) Validez y utilidad prácticas -Validez interna: se modificó el protocolo un año después de iniciado para permitir el uso concomitante de Verteporfin, lo que ocurrió en el 16,8% de pacientes (16% en el grupo placebo). El ensayo fue doble ciego para la dosis de Ranibizumab, y simple ciego para RNB vs placebo. -Limitaciones: el ensayo no tuvo potencia suficiente para evaluar las diferencias observadas en seguridad, dado que su incidencia fue baja. -Se ha criticado, desde el punto de vista ético, la utilización de placebo como comparador. -Relevancia clínica de los resultados: por primera vez, se demuestra en un EC un aumento de la AV en pacientes con DMAE. El diseño del ensayo no permite conocer si la neovascularización progresa o se detiene cuando se interrumpe el tratamiento. Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 23 Tabla 4. ANCHOR21 (Anti-VEGF Antibody for the treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularisation in Age Related Macular DegenerationFVF2587g,) Brown, DM et al. N Engl J Med 2006; 355:1432-44. Diseño: estudio de no inferioridad, prospectivo, randomizado, doble ciego, doble enmascarado, multicéntrico frente a comparador activo Población: 423 pacientes con DAME húmeda con lesiones subfoveales predominantemente clásicas, con una agudeza visual de 20/40 a 20/320, tamaño de la lesión =< 12 áreas del disco óptico. Criterios de exclusión: cualquier tratamiento previo para la DMAE neovascular y cualquier tratamiento intraocular (excepto fotocoagulación con láser para lesiones extrafoveales). Tratamiento: Ranibizumab 0,5 mg ó Ranibizumab 0,3 mg mensual ó TFD-Verteporfin trimestral (1:1:1), durante 1 año. Variables primarias: % de pacientes con pérdida <15 letras a los 12 meses Pérdidas: 8,5% a los 12 meses. -Tipo de análisis: por intención de tratar Resultados eficacia (a los 12 meses) B A RAR P NNT RNB 0,5 mg RNB 0,3 Verteporfina (IC 95%) mg (n=143) (n=140) (n=140) 4 (3-5) 96,4% (134) Resultado principal 94,3% 64,3% (92) A-VTP: 32,1% <0.0001 (n.s. A vs % de pactes con [93,3 a 99,5] [56 a 68,3] [23,6-40,5] B) pérdida de <15 letras (3 B-VTP líneas) 30% [21,2-38,7] 40,3% 35,7% 5,6% A: 34,4% <0.0001 3 (3-4) Resultados secundarios % de pacientes con B: 30,1% <0.0001 4 (4-5) mejoría de >15 letras Cambio en el nº de 11,3 8,5 - 9,5 P<0,001 letras 16,4% 22,5% 60,1% A: 43,7% < 0.05 3 (2-4) % de pacientes con A.V. B: 37,6% < 0.05 3 (3-4) (Snellen eq.) 20/200 o peor Validez y utilidad prácticas -Validez interna: adecuada -Limitaciones: se han publicado solo los resultados tras 1 año de seguimiento -Relevancia clínica de los resultados: destaca la escasa eficacia de la TFD con Verteporfino, similar a la que obtuvo el placebo en el ensayo MARINA (aunque el tipo de lesión angiográfica era diferente en uno y otro ensayo). Como en el caso anterior, no se sabemos si la neovascularización progresa o se detiene cuando se interrumpe el tratamiento. Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 24 Tabla 5. PIER22 (Phase IIIb, multi-center, randomized, double-masked, sham Injection-controlled study of the Efficacy and safety of Ranibizumab-FVF 3192) Regillo et al. Am J Ophthalmol 2008;145:239-248 Diseño: estudio prospectivo, randomizado, doble ciego, doble enmascarado, multicéntrico frente a placebo (sham) Población: 184 pacientes con DMAE húmeda con todos los subtipos de lesiones, con una agudeza visual de 20/40 a 20/320, tamaño de la lesión =< 12 áreas del disco óptico. Criterios de exclusión: cualquier tratamiento previo para la DMAE neovascular y cualquier tratamiento intraocular (excepto fotocoagulación con láser para lesiones extrafoveales). Tratamiento: Ranibizumab 0,5 mg, Ranibizumab 0,3 mg ó Placebo (sham) (1:1:1), mensual durante 3 meses y posteriormente trimestral durante 2 años. Variables primarias: % de pacientes con pérdida <15 letras a los 12 meses Pérdidas: 17,7% a los 12 meses -Tipo de análisis: por intención de tratar Resultados eficacia (a los 12 meses) B A P NNT RAR Placebo RNB 0,3 mg RNB 0,5 mg (IC 95%) I[C95%] (n=63) (n=60) (n=61) Resultado principal 3 (2-4) % de pacientes con 90,2% 85,3% 49,2% 41% <0.0001 pérdida de <15 [82,7-97,6] [73,9-92,8] [36,9-61,6] [26,5-55,4] (n.s. A vs B) letras (3 lineas) Resultados 9,5% 11,7% 13,1% secundarios n.s. [2,3-16,8] [3,5-19,8] % de pacientes con [4,6-21,6] mejoría de >15 letras 24,6% 23,3% 52,4% 4 (3-9) % de pacientes con A: vs PLA:26,9 % A:< 0,0011 [12,6-34] [40-64,7] A.V. (Snellen eq.) [13,8-35,4] [12,3-41,6] 20/200 o peor B vs PLA: 32,5% B:<0,0002 (n.s. A vs B) [17,5-47,5] Validez y utilidad prácticas -Limitaciones: muestra pequeña de pacientes. -Relevancia clínica de los resultados: no se observó ganancia en la agudeza visual Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 25 ANEXO 3. Resultados de eficacia en los ensayos clínicos con bevacizumab Tabla 6: Bevacizumab frente a otras alternativas terapéuticas (Modificada de ref 24) Referencia Descripción del estudio Resultados Agudeza Visual (se define mejoría de la agudeza visual como un incremento de la AV>3 líneas): - 3 meses: la AV mejoró en los dos brazos no existiendo diferencias significativas entre ambos. 2,5 mg IVB (n=32) vs 6 - 6 meses: la AV mejoraba de forma significativamente mg/m2 verteporfin (PDT) superior en el grupo IVB frente al grupo PDT (p<0,01). (n=30) Grosor de la zona central de la retina: Media de IVB/paciente 6 - 3 meses: se observó una reducción de dicho grosor meses =2.4 significativamente superior para el grupo IVB (p= 0,04). - 6 meses: se observó una reducción de dicho grosor significativamente superior para el grupo IVB (p=0,002). vs verteporfin + Agudeza Visual (ETDRS): triamcinolona - 6 meses: la AV mejoraba de forma significativa en el grupo IVB (50 letras a 61 letras) en relación a la situación ECA N=28 basal; mientras que en el grupo de PDT+ triamcinolona la AV permanecía estable con respecto a la situación inicial 1 mg IVB vs verteporfin (46 letras a 46 letras). (PDT)+ triamcinolona - 12 meses: La mejora significativa de la AV con respecto a la situación inicial se mantiene en el grupo IVB (50 a 58 Media de IVB/paciente año letras), mientras que en el grupo control la AV permanece =6,8 estable decreciendo ligeramente (46 a 43 letras). - Tanto a los 6 como a los 12 meses de seguimiento encuentran diferencias significativas en la AV media a favor del grupo de bevacizumab (p=0,02 ANOVA). Bashshur ZF et al vs verteporfin 200727 ECA N= 64 Weigert et al 200828 Sacu et al 200929 Tufail et al 201030 Grosor de la zona central de la retina: - 6 meses: el grosor se reduce en ambos grupos de manera significativa con respecto al grosor inicial; pero no existen diferencias significativas entre los dos grupos. - 12 meses: la reducción del grosor de la zona central de la retina obtenido a los 6 meses se mantiene en ambos grupos; no se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Variable principal, proporción pacientes con incremento de vs pegaptanib o PDT la AV ≥15 letras (ETDRS): ECA multicéntrico N=131 - 54 semanas (1 año): 32% (IC95% 22-46%) de los pacientes del grupo IVB frente al 3% (IC95% 0,4-11%) 1,25mg IVB (n= 66) vs Tto de los pacientes grupo control (p<0,001) incrementaron estándar (pegaptanib o PDT en 15 o más letras su AV. Odds ratio ajustado estimado con verteporfin o placebo) 18,1 (IC al 95% 3,6 a 91,2). El NNT fue 4 (3 a 6). En el [n=65] grupo IVB también fue mayor de forma significativa la proporción de pacientes con pérdidas de <15 letras que Media de IVB/paciente año en el grupo control (91% vs 67%, p<0,001). La =7,1 (3-9) proporción de pacientes en el grupo de bevacizumab que Media de pegaptanib/paciente ganaron 10 o más letras desde la basal en la AV fue año =8,9 (6-9) mayor que en el grupo control (OR: 8,5 [3,1 a 23,4]). Grosor de la zona central de la retina: - 54 semanas (1 año): en ambos grupos se observó una reducción del grosor aunque no se observaron diferencias significativas entre los grupos. ECA Ensayo clínico con asignación aleatoria; AV agudeza Visual; PDT Terapia fotodinámica; IVB Bevacizumab intravitreo;, NNT número necesario a tratar; OR: Odds ratio Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 26 Tabla 7. The CATT Research Group 201141 -Nº de pacientes: 1208 pacientes. -Diseño: Ensayo multicéntrico (44 centros), simple ciego, de no inferioridad (pero con la capacidad de demostrar superioridad si se encuentra no inferioridad) en el que los pacientes son aleatorizados mediante un método de permutación por bloques (seleccionado el tamaño del mismo al azar) y estratificados por centro clínico. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Los pacientes son aleatorizados en 4 grupos: Ranibizumab 0.50 mg cada 28 días. Bevacizumab 1.25 mg cada 28 días. Ranibizumab 0.50 mg cuando hay signos de neovascularización activa. Bevacizumab 1.25 mg cuando hay signos de neovascularización activa. -Criterios de inclusión: Pacientes mayores de 50 años, con un ojo con neovascularización coroidal activa debida a DMAE no previamente tratada y con agudeza visual entre 20/25 y 20/320 en un test electrónico de agudeza visual. -Pérdidas: 23 pacientes de un centro de estudio fueron excluidos por serio incumplimiento del protocolo. Así, quedaron 1185 pacientes correspondientes a 43 centros. -Tipo de análisis: ITT. Resultados Variable estudio evaluada en el Ranibizumab Bevacizumab Ranibizumab Bevacizumab mesual mensual a demanda a demanda (n=284) (N=265) (N=285) (N=271) Resultado principal 7.3±0.8 6.4±0.6 6.1±0.7 7.2±0.7 - Cambio medio entre el valor basal y al año del tto en la agudeza visuaL (nº letras ± SE). Resultados secundarios de interés 71 (24.9%) 83 (31.3%) 76 (28%) - Proporción de pacientes .con 97 (34.2%) cambio en la agudeza visual de 15 o más letras. 6.9±3 11.9±1.2 7.7±3.5 11.7±1.5 - Número de inyecciones ± -168±186 -164±181 -152±178 -196±176 SD. - Disminución total del grosor de la fóvea (cambio medio -81±134 -79±132 -79±123 -100±130 respecto al valor basal ± SD). - Disminución del grosor de la fóvea + del fluido subfoveal (cambio medio respecto al 0.2±2.5 0.1±1.9 0.5±2.6 0.0±2.1 valor basal ± SD). - Cambio en el tamaño de la lesión respecto al valor basal 68 (23.9 %) 52 (19.2 %) 69 (26%) ± SD (angiografía 124 (43.7%) 153 (57.7%) 133 (46.7%) 111 (41%) 167 (58.8%) fluoresceína). - Ausencia de fluido (OCT) - Ausencia de fuga de colorante (angiografía) *Valores de p para la hipótesis de igualdad entre los 4 grupos. P* 0.53 <0.001 0.03 0.18 0.047 <0.001 <0.001 Validez y utilidad prácticas -Validez interna: el ensayo está diseñado como de no inferioridad y define claramente los objetivos. El comparador elegido, ranibizumab, es el más correcto y ambos fármacos se utilizan a las dosis recomendadas para la indicación de DMAE. Los dos brazos del estudio están bien balanceados y el tamaño muestral es adecuado. Se hace un seguimiento completo y estricto de los pacientes. -Limitaciones: se realiza un análisis por intención de tratar, en lugar de por protocolo, que es el método ideal para los ensayos de no inferioridad. -Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: los pacientes incluidos en el ensayo tienen el mismo perfil que los pacientes que surgen en la práctica clínica habitual. El fármaco en cuestión, bevacizumab, se ensaya a la dosis y pauta que se utiliza actualmente en nuestros hospitales en condiciones off label. Las variables clínicas seleccionadas para evaluar los resultados corresponden con las que se emplean en condiciones reales. El tiempo de seguimiento es adecuado, aunque sería recomendable disponer de estudios a más largo plazo. Utilización de fármacos inhibidores del VEGF por vía intravítrea, diciembre 2011 27 10. BIBLIOGRAFÍA. 1. Augood CA, Vingerling JR, de Jong PT, Chakravarthy U, Seland J, Soubrane G, Tomazzoli L, Topouzis F, Bentham G, Rahu M, Vioque J, Young IS, Fletcher AE. Prevalence of agerelated maculopathy in older Europeans: the European Eye Study (EUREYE). Arch Ophthalmol. 2006 Apr;124(4):529-35. 2. Instituto Nacional de Estadística. Estimación de la población actual en España. Resultados por Comunidades Autónomas. Castilla La Mancha. 1 de octubre de 2011. Disponible en: www.ines.es[Consultado: 19/12/2011]. 3. Lynch SS, Cheng CM. Bevacizumab for neovascular ocular diseases. Ann Pharmacother 2007;41:614-25 4. Ficha técnica de Lucentis, Novartis Europhram Limited. 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