Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Wong RKS, Tandan V, De Silva S, Figueredo A Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0)1865 513902 Fax: +44 (0)1865 516918 E-mail: info@update.co.uk Sitio web: http://www.update-software.com Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. © John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com. ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5 CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................8 RESULTADOS.............................................................................................................................................................8 DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................12 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................13 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................13 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................13 FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................13 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................14 TABLAS......................................................................................................................................................................24 Characteristics of included studies.....................................................................................................................24 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................51 Characteristics of ongoing studies......................................................................................................................56 Table 01 Acute toxicity post radiotherapy - Most severe toxicity experienced per patient...................................57 Table 02 Acute toxicity post radiotherapy - by Toxicity type................................................................................57 Table 03 Interaction between factors and outcomes of interest..........................................................................57 Table 05 Definition for curative resections..........................................................................................................58 CARÁTULA................................................................................................................................................................59 RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................60 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................62 01 RT PREOP versus cirugía sola......................................................................................................................62 01 Mortalidad general..................................................................................................................................62 02 Mortalidad general según el GCCC + datos publicados.........................................................................63 03 Mortalidad por causas específicas.........................................................................................................64 04 Cualquier recidiva (SSE)........................................................................................................................64 05 Recidiva local..........................................................................................................................................65 06 Resección curativa.................................................................................................................................66 07 Cualquier resección................................................................................................................................67 08 Resección AP.........................................................................................................................................68 09 Cirugía con preservación del esfínter (Ant o Hartmann)........................................................................69 10 Otra cirugía.............................................................................................................................................70 16 Morbilidad posoperatoria........................................................................................................................71 Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. i ÍNDICE DE MATERIAS 17 Morbilidad posoperatoria por tipo...........................................................................................................71 18 Resultado de la función rectal................................................................................................................72 11 Análisis de sensibilidad en la mortalidad general con RT PREOP versus cirugía sola.................................73 01 Mortalidad general (datos publicados) con EMT o no............................................................................73 02 Mortalidad general (datos publicados) con DBE....................................................................................74 03 Mortalidad general (datos publicados) por volumen de tratamiento (> 2 campo a la pelvis versus otros) .....................................................................................................................................................................75 04 Mortalidad general (datos publicados) por calidad de los estudios........................................................76 12 Análisis de sensibilidad sobre la recidiva local en RT PREOP versus cirugía sola.......................................77 01 Recidiva local con EMT..........................................................................................................................77 02 Recidiva local con DBE..........................................................................................................................78 03 Recidiva local por volumen de radioterapia............................................................................................79 13 Análisis de sensibilidad sobre la mortalidad posoperatoria en RT PREOP versus cirugía sola....................80 01 Mortalidad posoperatoria con EMT........................................................................................................80 02 Mortalidad posoperatoria con DBE.........................................................................................................81 03 Mortalidad posoperatoria por volumen de radioterapia..........................................................................82 14 Análisis de sensibilidad en la resección anterior (efecto de preservación del esfínter) RT PREOP versus cirugía sola.........................................................................................................................................................83 01 Resección anterior o procedimiento de Hartmann con DBE..................................................................83 02 Resección anterior o procedimiento de Hartmann por el intervalo de la RT a la cirugía.......................84 ii Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Wong RKS, Tandan V, De Silva S, Figueredo A Esta revisión debería citarse como: Wong RKS, Tandan V, De Silva S, Figueredo A. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 05 de enero de 2007 Fecha de la modificación significativa más reciente: 29 de diciembre de 2006 RESUMEN Antecedentes La radioterapia preoperatoria (RTP) se ha convertido en parte de la práctica estándar ofrecida para mejorar los resultados del tratamiento en pacientes con cáncer rectal. Objetivos Determinar si la RTP mejora el resultado en los pacientes con cáncer rectal resecable localizado y compararla con otras estrategias adyuvantes y neoadyuvantes. Estrategia de búsqueda En diciembre de 2006 se realizó una búsqueda electrónica en MEDLINE (desde 1966 a diciembre de 2006), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) y actas de congresos y se utilizaron términos MeSH y palabras de texto en los casos en que fuera apropiado, con el fin de identificar ensayos aleatorios de RTP y cáncer rectal. Además, se hicieron búsquedas de ensayos en curso en el MetaRegister of Clinical Trials. Criterios de selección Se incluyeron ensayos aleatorios con un grupo de RTP versus cirugía sola u otras estrategias neoadyuvantes o adyuvantes (NA/A) dirigidas a pacientes con cáncer rectal localizado a los que se les realizaría una cirugía radical. Recopilación y análisis de datos Dos autores seleccionaron los ensayos, extrajeron los datos y evaluaron la calidad. La calidad se evaluó mediante una lista de verificación de 14 puntos. Las estadísticas de resumen incluyeron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) y las varianzas (para los resultados: mortalidad general [MG], mortalidad específica por una causa [MEC], cualquier recidiva y recidiva local [RL]) y el odds ratio (OR) para otros resultados. Las posibles fuentes de heterogeneidad consideradas a priori fueron la calidad del estudio, la dosis biológica efectiva (DBE), la técnica de radioterapia RT y la cirugía mediante escisión mesorrectal total (EMT). Resultados principales Diecinueve ensayos compararon RTP versus cirugía sola. La mortalidad general mejoró ligeramente (CRI 0,93; IC del 95%: -0,87; 1) (la diferencia absoluta es del 2% si la tasa de supervivencia esperada es del 60%). La recidiva local (RL) mejoró, pero la magnitud del beneficio fue heterogénea entre los ensayos. Los análisis de sensibilidad indicaron mayores beneficios en los pacientes tratados con DBE > 30 Gy10 y técnicas de RT de campos múltiples. Hubo significativamente más infecciones de la herida pelviana o perineal, así como disfunción tardía rectal y sexual. Nueve ensayos compararon RTP versus otra estrategia NA/A. Los datos disponibles probaban un beneficio para la MG o la preservación del esfínter con el uso de quimiorradioterapia (QRT) combinada o RT posoperatoria selectiva. Comparada con la RTP, la QRT proporciona un beneficio en el incremento del control local, que fue independiente del tiempo de la QT. No se Página 1 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado encontraron diferencias significativas en el resultado para diferentes intervalos entre la RT y la cirugía (dos semanas versus ocho semanas). El aumento de la dosis con estimulación endocavitaria mostró un efecto significativo sobre la preservación del esfínter. Conclusiones de los autores La RTP óptima mejora la RL y la MG, pero no el procedimiento de preservación del esfínter. La QRT aumenta aún más el control local. Si el objetivo es aumentar la incidencia de la cirugía de preservación del esfínter, la estimulación endocavitaria demostró ser la más prometedora. Como guía para el diseño de estrategias futuras, se necesitan estrategias que puedan mejorar los resultados, especialmente la supervivencia general (SG) y la preservación del esfínter y que reduzcan al mismo tiempo los efectos tóxicos agudos y tardíos (función rectal y sexual). ✦ RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS La radioterapia preoperatoria óptima para el cáncer rectal localizado proporciona una mejoría moderada en la supervivencia general, una mejoría definitiva en las recidivas locales, un aumento moderado de la proporción de pacientes que se someten a cirugía curativa, pero también provoca un aumento de las complicaciones de la función rectal y sexual aguda y tardía, comparada con la cirugía sola. Una combinación de quimiorradioterapia proporciona una mejoría adicional en la recidiva local. La cirugía (es decir, la escisión mesorrectal) es la base del tratamiento para el cáncer rectal resecable. Esta revisión analiza el valor de la radioterapia preoperatoria e incluye 19 ensayos aleatorios que comparan la radioterapia preoperatoria con la cirugía sola. La radioterapia preoperatoria es efectiva para mejorar el control local. Proporciona un beneficio solamente marginal en la tasa de curación y no mejora la probabilidad de evitar una colostomía permanente. Se asocia con un mayor riesgo de las infecciones de la herida después de la cirugía y de efectos a largo plazo en la función rectal y sexual. Nueve ensayos compararon radioterapia preoperatoria con otras estrategias. Agregar quimioterapia a la radioterapia proporciona un mejor control local pero no aumentó la probabilidad de la curación ni tiene la capacidad de evitar una colostomía permanente. ✦ ANTECEDENTES El carcinoma del recto es una neoplasia maligna frecuente, especialmente en los países desarrollados. Junto con los tumores malignos que afectan al colon, el cáncer colorrectal es el tercer cáncer más frecuente en el mundo. Con la excepción de los tumores detectados de forma muy precoz que se pueden controlar mediante la escisión local sola, el pilar del tratamiento del cáncer rectal es la cirugía radical. La escisión mesorrectal total ha surgido como la técnica quirúrgica que puede reducir significativamente las recidivas locales. Sin embargo, el riesgo de recidivas distantes y locales todavía es una amenaza para los pacientes con cáncer rectal. La radioterapia (RT) sola es capaz de erradicar algunos tumores rectales localizados, mientras que su efecto sobre los tumores más grandes está limitado por la tolerancia del tejido normal, la sensibilidad tumoral y la propagación microscópica fuera del sitio primario (Cummings 1982). La incorporación de la radiación a la cirugía se ha utilizado con éxito en muchos sitios de localización de la enfermedad, como las mamas y los pulmones (EBCTCG 1995; Ragaz 1997; Weisenburger 1986). La radioterapia preoperatoria tiene ventajas potenciales sobre la radioterapia posoperatoria. Tiene el potencial de reducir los tumores para facilitar la cirugía, reducir el riesgo de diseminación tumoral, reducir los problemas de hipoxia que aumentan después de la cirugía y permitir una mayor destrucción de las células tumorales con dosis equivalentes, comparada con la radioterapia posoperatoria. (Perez 1992)). Muchos investigadores han estudiado la radioterapia preoperatoria y la cirugía radical mediante ensayos clínicos aleatorios en pacientes con carcinoma rectal localizado resecable. La revisión actual proporcionará un resumen en curso y actualizado periódicamente sobre la función de la radioterapia preoperatoria en el cáncer rectal, que incluye comparaciones con otros enfoques neoadyuvantes o adyuvantes, a través de una revisión sistemática de todos los ensayos aleatorios pertinentes. OBJETIVOS El objetivo principal fue determinar si la radioterapia preoperatoria sumada a la cirugía mejora el resultado de los pacientes con carcinoma rectal localizado resecable, comparada con la cirugía sola. Los objetivos secundarios fueron determinar qué características del tratamiento se asocian con el beneficio más significativo y comparar la radioterapia preoperatoria con otras estrategias adyuvantes o neoadyuvantes. Página 2 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios La selección de los estudios se basó en la necesidad de identificar estudios que compararan la intervención de interés, es decir, 1). Radioterapia preoperatoria y cirugía versus cirugía sola, y 2). Radioterapia preoperatoria versus otro tratamiento neoadyuvante o adyuvante con cirugía. Se permitió el uso de otras formas de tratamiento, como la quimioterapia, si se empleaban de manera uniforme en ambos grupos. El estudio se excluyó si la quimioterapia se utilizó solamente en el grupo de estudio. Tipos de participantes Se incluyeron estudios diseñados para pacientes de cualquier edad con carcinoma rectal localizado resecable. No se consideró la exactitud de la enfermedad metastásica en el período preoperatorio, que dependía del proceso de estadiaje especificado en el protocolo. Esta exactitud varió de acuerdo con la época en que se realizó el estudio. Las tomografías computarizadas (TC) se convirtieron en parte de la práctica clínica habitual sólo en los estudios más recientes. Se analizaron los tipos de proceso de estadiaje que se utilizaron en los estudios individuales y la proporción de pacientes en los que se encontró enfermedad metastásica durante la operación. Se excluyeron los estudios de cáncer de colon y recto sin resultados de subgrupos para el subgrupo de cáncer rectal solo. Tipos de intervención Radioterapia La radioterapia ha evolucionado con el transcurso de los años, las técnicas de radioterapia se han refinado (combinación de haces múltiples dirigidos a la pelvis posterior versus combinación de dos campos a la pelvis +/ - paraaórticos) y el fraccionamiento de las dosis ha variado. El efecto de estos factores se exploró mediante un análisis de subgrupos y de sensibilidad. Cirugía Sólo se incluyeron estudios en los que la cirugía fue radical (p.ej. procedimiento de Hartmann, resección anterior o resección abdominoperineal). La escisión mesorrectal total (EMT) se ha incorporado cada vez más a la práctica clínica y a los ensayos, con una reducción esperada de las tasas de recidiva local, pero con un riesgo posiblemente mayor de pérdidas anastomóticas (Goldberg 1998, Wiig 1998)). Se realizaron análisis de subgrupos para estudiar la repercusión de la EMT. Se excluyeron los estudios donde la intervención quirúrgica practicada fue la resección local. Tipos de medidas de resultado El resultado de interés principal fue la mortalidad general. Se analizaron 13 resultados secundarios. Estos resultados incluyeron mortalidad específica por una causa, cualquier recidiva, recidiva local, probabilidad de una reducción del estadio (distribución del estadio patológico), resecabilidad general, resecabilidad curativa, resecciones de preservación del esfínter, efectos tóxicos agudos de la radioterapia, morbilidad quirúrgica y mortalidad perioperatoria (tasa de mortalidad a los 90 días), efectos tóxicos tardíos, resultado funcional, calidad de vida, cumplimiento con el tratamiento asignado. No se intentaron obtener datos de pacientes individuales (DPI) de los autores principales. El Grupo Cochrane de Cáncer Colorrectal (GCCC) publicó los DPI (CCCG 2001) para la mortalidad general, lo que proporcionó datos más exactos y a más largo plazo que los disponibles en la bibliografía publicada. Se incluyó un análisis separado en las consideraciones estadísticas. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Los informes fueron identificados mediante diversos métodos. Se realizó una búsqueda electrónica que utilizó una combinación de términos MeSH, términos de búsqueda y palabras de texto (Jadad 1993)). Esta búsqueda se realizaría en las bases de datos MEDLINE y CANCERLIT (OVID), desde 1966 a diciembre de 2006, con la siguiente estrategia de búsqueda: 1. exp clinical trials/ 2. random allocation/ 3. double -blind method/ 4. single blind method/ 5. (clin: adj1 trial:).tw 6. (singl: or doubl: or trebl: or tripl:) adj (blind: or mask:) 7. placebos/ 8. placebo: tw 9. random.tw 10. research design/ 11. comparative study/ 12. exp evaluation studies/ 13. follow- up studies/ 14. prospective studies/ 15. (control: or prospectiv: or volunteer:)tw 16. randomized controlled trial.pt 17. controlled clinical trial. Pt 18. clinical trial.pt 19. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 20. 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 21. 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 22. 19 or 20 or 21 23. limit 22 to human 24. combined modality therapy/ 25. preoperative care/ 26. preop:.tw 27. neoadjuv:.tw 28. 24 or 25 or 26 or 27 29. rectal neoplasms/rt, su, th 30. Colorectal neoplasms/rt, su,th 31. 29 or 30 32. 23 and 28 33. 31 and 32 Página 3 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado También se buscaron las actas de congresos de ASCO, ESTRO, ASTRO, ECCO (en los casos en que estuvieran disponibles en formato electrónico) y la Base de Datos Cochrane Central de Ensayos Controlados. Se identificaron informes adicionales a través de referencias citadas en revisiones pertinentes, informes de ensayos y archivos personales. Se realizó una búsqueda adicional de ensayos en curso en el Metarregistro de Ensayos Clínicos (http://www.controlled-trials.com). se evaluó mediante métodos estándar. La homogeneidad de los resultados para los diversos puntos finales de interés se analizó mediante el gráfico visual de L'Abbe (L'Abbé 1987) y la prueba estadística formal. Los factores más significativos que contribuyeron a la heterogeneidad se postularon a priori de la siguiente manera. 1. Calidad de los estudios 2. Dosis biológica efectiva (DBE) de radioterapia (menos de MÉTODOS DE LA REVISIÓN 30 Gy10 versus igual o mayor de 30 Gy10) 3. Volumen de tratamiento con radioterapia contemporánea (combinación de más de dos haces de campo y limitada a la pelvis) 4. Tipo de cirugía (escisión mesorrectal total versus otras) Selección de artículos, extracción de datos y evaluación de la calidad La elegibilidad de los artículos recuperados se evaluó mediante el título y los resúmenes. Cuando no hubo información suficiente para la evaluación, se revisaron los artículos completos. La extracción de los datos y la evaluación de la calidad se realizaron por duplicado. No se realizó cegamiento del revisor. Las discrepancias se resolvieron mediante consenso. Consideración especial para el fraccionamiento de la dosis de radioterapia Se utilizó el concepto de dosis biológica efectiva (DBE) (Fowler 1989, Glimelius 1997) para facilitar la comparación entre regímenes. La DBE se calculó mediante la siguiente ecuación: DBE = nd (1+d/a/b) - ?/a (T-Tk) Donde DBE = dosis biológica efectiva (en Gy10) n = número de fracciones d = dosis por fracción (en Gy) a/b = 10 para los tejidos tumorales y de reacción aguda, y a/b = 3 para los tejidos de reacción tardía ?/a = tasa de reparación, establecida en 0,6 Gy/d T = Tiempo total de tratamiento (en días) Tk = Tiempo de retraso (en días) = 7 Aunque esta medida fue una variable continua, para el análisis se utilizó la clasificación del régimen de fraccionamiento en dosis mayores versus menores. Duncan y cols. (Duncan 1987) citaron 34,5 Gy en 15 fr como el punto de corte de esta revisión. (DBE = 42,4 Gy 10). Bosset y cols. (Bosset 1993) encontró una dosis total de 25 Gy como punto de corte óptimo de esta revisión. (DBE = 37 Gy10); Glimelius y cols. (Glimelius 1997) encontraron un efecto claro para los fraccionamientos de dosis con una DBE de 30 y 37,5 Gy10. Debido a estas consideraciones, se utilizó una DBE = 30 Gy 10 para dividir los estudios en dosis menores versus mayores para los análisis de subgrupos y de sensibilidad. Evaluación de la homogeneidad, análisis de sensibilidad y de subgrupos RT preoperatoria versus estudios quirúrgicos Para realizar los análisis cuantitativos, los datos entre los ensayos se debían considerar homogéneos (se hace la misma pregunta dentro de una población similar). La homogeneidad Se realizaron análisis de sensibilidad por dos motivos. Primero, si se observó heterogeneidad. El análisis de sensibilidad estudia si alguno de los factores anteriores puede influir en la heterogeneidad del resultado entre estudios e identifica los subgrupos donde los datos son más homogéneos. Segundo, sirve para analizar la solidez de los resultados con respecto a los cambios en los métodos de revisión ((Lau 1997). En caso de heterogeneidad de los datos, el grado de interacción entre los factores se analizó mediante los análisis de sensibilidad y se calcularon los resultados (Tabla 03). Tercero, para esta revisión no se obtuvieron directamente los datos de pacientes individuales. El Grupo Cochrane de Cáncer Colorrectal (CCCG 2001) informó el cociente de riesgos instantáneos y la varianza de los datos de pacientes individuales, que se obtuvieron de los investigadores principales. Estos resultados proporcionaron una medida más exacta del efecto del tratamiento cuando se compararon con los datos publicados, ya que los resultados previos se revisaron de forma centralizada y se actualizaron con el último seguimiento disponible. Por lo tanto, se realizó un segundo análisis que utilizó el cociente de riesgos instantáneos y la varianza informados por el GCCC para los estudios incluidos con datos disponibles, para analizar el efecto sobre los resultados. Los análisis de subgrupos se refieren a los análisis planificados para diferentes subgrupos de pacientes. En esta revisión se formuló la hipótesis de que había una fuerte probabilidad de que el fraccionamiento diferente de la dosis de radioterapia, el volumen de la radioterapia ("volumen de RT contemporánea" versus otras) y el tipo de cirugía (escisión mesorrectal versus no EMT) tienen diferentes resultados de efecto y toxicidad. Se planificaron análisis de subgrupos para estos factores para proporcionar una estimación del efecto del tratamiento para diferentes subgrupos. (Oxman 1992). RT preoperatoria versus otros estudios Debido a los numerosos diseños diferentes de los ensayos, la formulación de diferentes preguntas sobre la aplicación de la radioterapia preoperatoria y el escaso número de ensayos dentro de cada categoría de estudios, en esta versión de la revisión no se intentó resumir cuantitativamente los resultados de estos ensayos. Se debe señalar que está en preparación otra revisión Página 4 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Cochrane, que compara XRT preoperatoria quimiorradioterapia preoperatoria (Ceelen 2006)). con Consideraciones estadísticas Los resultados como mortalidad general, mortalidad específica por una causa, cualquier recidiva y recidiva local se compararon mediante el cociente de riesgos instantáneos informado o su estimación, y su varianza (Parmar 1998)). Cuando fue apropiado, los datos agrupados se presentaron para cada resultado de interés, con una evaluación de la prueba de ji cuadrado para la homogeneidad y la cantidad de estudios con datos disponibles, seguida de la estadística de resumen con el IC del 95%. Si la diferencia para los cocientes de riesgos instantáneos era estadísticamente significativa, se calculó una estimación del efecto de las tasas del evento para los puntos temporales seleccionados (p.ej. uno, cinco, diez años), a fin de proporcionar estimaciones de la magnitud del efecto, cuando era apropiado. Para hacer este cálculo fue necesario seleccionar una tasa de evento del resultado control en el transcurso del tiempo, la cual fuera representativa. Para el resultado en cuestión se utilizó el estudio más grande con un seguimiento a largo plazo. El beneficio absoluto se calcula de la siguiente manera: Diferencia absoluta = Exp (En [% de supervivencia, tiempo t] x CRI) (% de supervivencia, tiempo t). Se utilizó el cociente de riesgos instantáneos y la varianza correspondiente a los datos de supervivencia publicados. Si esta información no estaba directamente disponible en el artículo, se realizaba la estimación de la misma, mediante el valor de p del rango logarítmico, el número de sujetos asignados al azar, los eventos o las curvas de supervivencia disponibles. Para realizar esta tarea, se utilizó una hoja de cálculo en Excel desarrollada por Matthew Sydes (División de Cáncer) en colaboración con el Meta-analysis Group de la MRC Clinical Trials Unit de Londres. Para tratar el cociente de riesgos instantáneos se utilizó el resultado de los datos de los pacientes individuales en RevMan. El número de eventos (n) ingresado en las tablas de metaview fue el número de supervivientes al final del período de seguimiento, tal como fue publicado. Los cocientes de riesgos instantáneos aparecen bajo el título "OR de Peto (DPI)", la etiqueta por defecto aplicada por el software de análisis Review Manager. Para otros resultados, se utilizó el odds ratio (con intervalo de confianza del 95%), agrupado mediante el modelo de efectos aleatorios (DerSimonian 1996) para los análisis. Cuando fue apropiado se calculó el "número necesario a tratar" (NNT) y el "número necesario para dañar" (NND) para representar la efectividad de esta estrategia. (Cook 1995; McQuay 1997)). En otras palabras, es el número de pacientes que fue necesario tratar con la intervención de estudio (radioterapia preoperatoria y cirugía) para que un paciente experimentara un beneficio (NNT) o daño (NND), comparado con el grupo de control (cirugía sola). Este análisis sólo fue apropiado para el resultado "morbilidad posoperatoria aguda" (ver Comparación 01:16). Evaluación del sesgo de publicación Se realizó un gráfico en embudo (Lau 1997) para evaluar la probabilidad de sesgo de publicación. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA Entre 1966 y diciembre de 2006 se identificaron seis revisiones sistemáticas (Bujko 2006b; Camma 2000; CCCG 2001; Glimelius 2003; Ooi 1999a; Twomey 1989) y una guía de tratamiento basada en una revisión sistemática (Figueredo 2003) . Los estudios incluidos en estas revisiones variaron como resultado del objetivo de la revisión, los criterios de inclusión y exclusión predefinidos, la estrategia de búsqueda, el marco temporal de la búsqueda y, en algunos casos, la interpretación de los autores sobre la efectividad de la correspondencia del diseño del estudio con los criterios de inclusión y exclusión preestablecidos. Figure 02 muestra una comparación de todos los artículos incluidos en cada una de estas revisiones; Twomey y cols. ((Twomey 1989) concluyeron que la dosis de radioterapia adyuvante no mejora la supervivencia pero puede proporcionar una reducción de hasta el 40% en las tasas locales de recidiva con dosis de 30 Gy o más. Ooi y cols. (Ooi 1999a) concluyeron que la morbilidad y la mortalidad de la radioterapia preoperatoria eran mayores en personas de más edad y con las técnicas de radioterapia más antiguas (dos puertas de entrada en lugar de tres o cuatro). Camma y cols. (Camma 2000) concluyeron que la radioterapia preoperatoria mejoró significativamente la supervivencia total y específica para el cáncer comparada con la cirugía sola. Sin embargo, la magnitud del beneficio es relativamente pequeña y se necesitan criterios para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse con la radioterapia adyuvante. El Grupo Cochrane de Cáncer Colorrectal (CCCG 2001) concluyó que la radioterapia preoperatoria, con dosis biológicamente efectivas = 30 Gy, reducía el riesgo de recidiva local y muerte por cáncer rectal. Los programas cortos de RT preoperatoria parecen ser al menos tan efectivos como los más largos (incluidos los programas posoperatorios). Figueredo y cols. (Figueredo 2003) concluyeron que la radioterapia preoperatoria es una alternativa aceptable a la práctica estándar de radioterapia posoperatoria para los pacientes con cáncer rectal resecable en estadio II y III. La radioterapia preoperatoria y la posoperatoria redujeron la recidiva local, pero no mejoraron la supervivencia tanto como la radioterapia posoperatoria combinada con quimioterapia. Por lo tanto, si se utiliza radioterapia preoperatoria, se debe agregar quimioterapia posoperatoria, al menos para los pacientes con enfermedad en estadio III. Glimelius y cols. (Glimelius 2003) proporcionaron un resumen de las conclusiones después de la actualización de los datos que originalmente estaban incluidos en el informe del Swedish Council of Technology Assessment in Health Care. Las conclusiones incluyeron que 1. Hubo pruebas sólidas de que la radioterapia preoperatoria puede mejorar la supervivencia (en aproximadamente el 10%) y es más efectiva que la posoperatoria; 2. Con dosis biológicamente Página 5 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado efectivas de > 30 Gy se reduce el riesgo relativo de un fracaso local del 50% al 70%; 3. Este efecto se preserva incluso en pacientes que reciben EMT (disminución del 8% al 2% después de dos años); 4. La bibliografía no es concluyente en cuanto a su efecto sobre el aumento de la cirugía de preservación del esfínter en tumores bajos. Bujko y cols. (Bujko 2006b) concluyeron que no existen pruebas que indiquen que la RT+/-QT preoperatoria aumenta la probabilidad de que se realicen procedimientos de preservación del esfínter. Figure 01 Selección de los estudios Figure 02 Comparación de la selección de artículos entre las revisiones sistemáticas Mediante la búsqueda electrónica se identificaron 1753 citas (Figure 01 ). El análisis inicial de los títulos y resúmenes resultó en la exclusión de 1619 citas. Se excluyeron otras 134 citas después de un análisis detallado de los artículos completos. Éstas incluyeron seis revisiones sistemáticas descritas anteriormente, 52 referencias secundarias a las referencias primarias incluidas y 76 ensayos que no eran ECA o no eran pertinentes para la revisión actual (Ver "Características de los estudios excluidos"). Noventa citas con información sobre 28 estudios únicos cumplieron los criterios de inclusión y formaron la base para esta revisión. Diecinueve estudios (67 citas; 19 citas primarias y 48 secundarias) que abordaron la radioterapia preoperatoria versus cirugía sola y nueve estudios (23 citas; es decir, nueve citas primarias y cuatro secundarias) que compararon radioterapia preoperatoria con cirugía con otras estrategias neoadyuvantes o adyuvantes, sirvieron de base para esta revisión. Los nueve estudios que compararon XRT preoperatoria y cirugía con otras estrategias neoadyuvantes o adyuvantes se pueden clasificar de forma general en cuatro grupos diferentes. Tres estudios sólo se han publicado en forma de resumen hasta la fecha (Gerard 2005; MRC CR07 2006; Rouanet 2006)) - RT preoperatoria versus quimiorradioterapia preoperatoria +/ - QT posoperatoria(Boulis-Wassif 1984; Bosset 2004; Bujko 2004; Gerard 2005; Rouanet 2006)) - RT preoperatoria versus RT posoperatoria selectiva (Frykholm 1993; MRC CR07 2006)) - RT preoperatoria (intervalo corto) versus RT preoperatoria (intervalo largo) (Glehen 2003)) - RT preoperatoria (dosis menor ) versus RT preoperatoria (dosis mayor) (Gerard 2004)) PROCESO DE ESTADIAJE De los 19 estudios con RT preoperatoria versus cirugía, sólo un estudio describió el uso de la ecografía abdominal en algunos pacientes (Dahl 1990), mientras que los estudios restantes no Página 6 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado proporcionaron especificaciones sobre cómo se identificó la enfermedad metastásica intraabdominal antes del ingreso al estudio. En cuanto a las imágenes de tórax, sólo dos de 19 estudios con RT preoperatoria versus cirugía incluyeron radiografía de tórax como parte del proceso de estadiaje (Cedermark 1995, Dahl 1990). Diez estudios proporcionaron datos sobre la proporción de pacientes con enfermedad metastásica en el momento de la laparotomía (Cedermark 1995; Dahl 1990; Gerard 1988a; Illenyi 1994; Kapiteijn 2001; Kligerman 1972; Reis Neto 1989; Rider 1977; Stockholm 1996; Swedish RCT 1997). Esta proporción varió entre el 1% (Illenyi 1994) y el 38% (Kligerman 1972) en los grupos de control. Con la excepción de un ensayo (Kligerman 1972) (6/16 (38%) grupo de RT y 1/15 (7%) grupo de cirugía sola), esta proporción estuvo generalmente bien equilibrada entre los grupos de estudio. De los otros nueve estudios de RT neoadyuvante versus RT preoperatoria, no se presentaron detalles en los tres estudios presentados en forma de resumen. Cuatro estudios utilizaron radiografía de tórax, así como ecografía o tomografía computarizada como parte del proceso de estadiaje ((Bosset 2004; Bujko 2004; Gerard 2004; Glehen 2003). Sólo dos estudios proporcionaron datos sobre la incidencia de enfermedad metastásica en el momento de la laparotomía, la cual estuvo equilibrada entre los brazos de estudio, con un 11% para ambos estudios. (Boulis-Wassif 1984; Glehen 2003)). CRITERIOS UTILIZADOS PARA DEFINIR EL CÁNCER RECTAL La definición utilizada para definir el cáncer rectal es importante para confirmar que los pacientes incluidos comparten un patrón similar de recidiva. Para los estudios con RT preoperatoria versus cirugía, tres estudios utilizaron por debajo del promontorio sacro (Cedermark 1995; Stockholm 1996; Swedish RCT 1997), uno utilizó por debajo del borde pelviano (Rider 1977), tres informaron cáncer rectal pero no proporcionaron otros criterios (Kligerman 1972; You 1993), uno utilizó el requisito de resección abdominoperineal (Higgins 1986), mientras que los otros utilizaron una distancia definida desde el borde anal que varió entre 12 cm (Goldberg 1994b), 13cm (Marsh 1994), 14cm (Reis Neto 1989) y 15cm (Boulis Wassif 1979; Dahl 1990; Gerard 1988a; Kapiteijn 2001; MRC 1984a; MRC 1996), dentro de los 16cm (llenyi 1994). No se proporcionaron detalles en dos estudios (Kimura 1989; Petersen 1998)). Para los estudios de RT preoperatoria versus estrategia neoadyuvante / adyuvante se utilizó un criterio para el borde inferior del tumor. Palpable al tacto (Glehen 2003, Bujko 2004, Gerard 2005) dentro de los 6 cm (Gerard 2004), 15cm (Boulis-Wassif 1984; Bosset 2004; MRC CR07 2006), sin otros criterios en otro estudio (Frykholm 1993). En el estudio que analizó específicamente el efecto del tratamiento neoadyuvante y el procedimiento de preservación del esfínter para "carcinomas rectales ultrabajos" se utilizó el criterio de a < 2 cm del elevador del ano( Rouanet 2006), donde se espera que se utilice cirugía estándar con resección AP. ESCISIÓN TOTAL DEL MESORRECTO COMO PARTE DE LOS REQUISITOS DEL ESTUDIO En los estudios de RT preoperatoria versus cirugía, sólo un estudio requirió específicamente escisión mesorrectal total (Kapiteijn 2001) aunque fue posible que se incluyera la EMT como parte de la práctica estándar dentro de estos ensayos. En cambio, para los estudios con RT preoperatoria versus otros tratamientos neoadyuvantes, cuatro estudios requirieron escisión mesorrectal total (Bosset 2004; Bujko 2004; Gerard 2004; MRC CR07 2006), y se recomendó en uno (Gerard 2005). Rouanet 2006) recomendó resecciones interesfinterianas para preservar el esfínter anal cuando fuera posible, además de la resección del mesorrecto. DISTRIBUCIÓN DE LOS ESTADIOS La distribución de la enfermedad entre los estadios repercutiría sobre la magnitud del beneficio del estudio, especialmente en la tasa de recidiva local y la mortalidad, cuando se espera que sea menor la probabilidad de obtener un resultado adverso en la enfermedad en un estadio más temprano. En general, en los estudios de RT preoperatoria versus cirugía todos los pacientes con enfermedades resecables eran aptos. La proporción promedio de pacientes con enfermedad en estadio A (A de Duques) del brazo control fue del 17%, con un rango del 0,7% (Dahl 1990) al 37% (Rider 1977). De los estudios de RT preoperatoria versus otras estrategias neoadyuvantes, en tres estudios ( Bosset 2004; Bujko 2004; Gerard 2005) los pacientes estaban limitados a T3-4, y en uno ( Rouanet 2006 ) la ecografía definió solamente la enfermedad T2-3. La proporción de pacientes con estadio de enfermedad A del grupo de control fue similar, con una variación del 7% en Frykholm 1993 al 23% Boulis-Wassif 1984 en los estudios donde se permitieron todas las enfermedades resecables. DETALLES DE LA RADIOTERAPIA RT preoperatoriaversus cirugía sola Doce de los 19 estudios utilizaron dosis mayores de 30 Gy10 (Boulis Wassif 1979; Cedermark 1995; Gerard 1988a; Illenyi 1994; Kapiteijn 2001; Kligerman 1972; Marsh 1994; MRC 1996; Reis Neto 1989; Stockholm 1996; Swedish RCT 1997; You 1993). Seis estudios (siete brazos de comparación) emplearon dosis menores de 30 Gy10 (Dahl 1990; Goldberg 1994b; Higgins 1986; MRC 1984 (Multi frc); MRC 1984a; Petersen 1998; Rider 1977). Un estudio utilizó 30 Gy, pero no especificó la dosis (Kimura 1989)). Diez estudios tuvieron un intervalo de una semana entre la radioterapia y la cirugía (Cedermark 1995; Goldberg 1994b; Higgins 1986; Kapiteijn 2001; Marsh 1994; MRC 1984a; Petersen 1998; Reis Neto 1989; Stockholm 1996; Swedish RCT 1997). Los estudios restantes utilizaron un intervalo más largo de cuatro semanas (Kligerman 1972; MRC 1996), en el transcurso de tres a cuatro semanas (You 1993), en el transcurso de dos a tres semanas (Dahl 1990) y un intervalo medio de 11 Página 7 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado días (Gerard 1988a). Cuatro estudios no informaron del intervalo de tiempo (Boulis Wassif 1979; Illenyi 1994; Kimura 1989; Rider 1977)). Catorce estudios utilizaron técnicas de radioterapia no contemporáneas. Sólo cuatro estudios utilizaron la técnica multicampo dirigida a la pelvis posterior (Kapiteijn 2001; Marsh 1994; Stockholm 1996; Swedish RCT 1997). En un estudio no se conocían estos datos (Kimura 1989)). Estudios con RT preoperatoria versus otras estrategias neoadyuvantes Cada uno de los nueve estudios con RT preoperatoria versus otras estrategias neoadyuvantes abordó un tipo diferente de interrogante: Para el grupo de estudios que compararon RT preoperatoria versus quimiorradioterapia preoperatoria, se compararon dosis biológicas similares, si no idénticas, con o sin quimioterapia preoperatoria. Boulis Wassif (Boulis-Wassif 1984) comparó 34,5 Gy en 15 fr (DBE 32,9 Gy) con la misma RT con 5FU el primero y cuarto días. Bosset (Bosset 2004) comparó 45 Gy en 25 fr (DBE 32,5 Gy10) con diversas estrategias de adición de 5FU. El brazo A fue RT preoperatoria sola. El brazo B incluyó LV 5FU preoperatorio, el brazo C incluyó 5FU LV posoperatorio, el brazo D incluyó QT simultánea más 5FU LV posoperatorio. Bujko (Bujko 2004)comparó 25 Gy en cinco fracciones (DBE 39,1Gy) versus 50,4 Gy en 28 fracciones (40,9 Gy) con 5FU y leucovorina en la primera y quinta semanas. Gerard ( Gerard 2005) comparó el mismo régimen preoperatorio de 45 Gy en 25 fr con quimioterapia de 5FU en la primera y quinta semanas, GRECCARI ( Rouanet 2006) comparó 45 Gy más 18 Gy con 45 Gy más 5FU en infusión continua. Para el grupo de estudios que compararon RT preoperatoria versus RT posoperatoria selectiva ( Frykholm 1993; MRC CR07 2006), Frykholm ( Frykholm 1993) utilizó 25,5 Gy (DBE 40,1 Gy) versus RT posoperatoria selectiva de 40 Gy en 20 fr, con una semana de descanso más 20 Gy en 10 fr (40,3 Gy), donde MRC utilizó 25 Gy en 5 fr (39,1 Gy) versus RTQT posoperatoria selectiva de 45 Gy en 25 fr (32,5Gy) con 5FU simultánea. Para el estudio que comparó RT preoperatoria (intervalo corto) versus RT preoperatoria (intervalo largo), se administraron 39 Gy en 13 fr más cirugía a las dos semanas, o de seis a ocho semanas a partir de entonces (Glehen 2003)). Para el estudio que comparó dosis preoperatorias menores versus mayores, Gerard (Gerard 2004) comparó 39 Gy en 13 fr contra la misma radioterapia con estimulación endocavitaria de 35-20-20 Gy los días uno, ocho y 21, más estimulación opcional con braquiterapia de 25 Gy en 24 a 36 horas. CALIDAD METODOLÓGICA Dos autores calificaron la calidad de cada informe mediante una lista de verificación de 14 puntos de Detsky 1992. De existir discrepancias, las mismas se resolvieron por consenso. Las puntuaciones de calidad generadas se utilizaron solamente para el análisis de sensibilidad, pero no para ponderar los resultados a fin de generar una estadística de resumen. El rango de la puntuación de calidad fue de 0,29 a 0,88 (máx 1). El efecto de la calidad se estudió mediante un análisis de sensibilidad y se utilizó la mortalidad general (Comparación 11, Resultado 05). La puntuación de calidad se ingresó en "Orden". Al organizar los datos por orden no hubo una relación obvia entre el cociente de riesgos instantáneos y la puntuación de calidad. RESULTADOS Se recuerda al lector que el estudio MRC 1984a (MRC 1984a) fue un estudio con tres grupos que comparó un grupo de control con cirugía sola, radioterapia preoperatoria de fracción simple y cirugía, versus múltiples fracciones de radioterapia preoperatoria y cirugía. Al presentar los resultados en las Tablas para su comparación, en cada una se ingresó el grupo de control como MRC 1984a para el estudio de grupo único, y MRC 1984 (Multi frc) (MRC 1984 (Multi frc)) para el régimen con múltiples fracciones. El ECA sueco de 1997 (Swedish RCT 1997) incorporó una parte de los pacientes (316) incluidos anteriormente en Stockholm II (Stockholm 1996). Al incluir ambos estudios en el análisis, estos 316 pacientes se habrían representado dos veces en el análisis. Además, en las comparaciones preoperatorias versus otras estrategias neoadyuvantes, Bosset y cols. utilizaron un diseño factorial de 2x2 con cuatro brazos, aunque los datos no se incluyeron en el análisis cuantitativo (Bosset 2004)). Los resultados se presentan por separado para el grupo de estudios que compara la radioterapia preoperatoria con la cirugía sola, y la radioterapia preoperatoria versus cirugía con otros enfoques adyuvantes o neoadyuvantes. RADIOTERAPIA PREOPERATORIA VERSUS CIRUGÍA SOLA MORTALIDAD GENERAL Los datos agrupados alcanzaron una significación marginal que apoya una ventaja en la supervivencia a favor de la RT, con un CRI de 0,93 [IC del 95%: 0,87; 1] (ji cuadrado de homogeneidad p = 0,15) (14 estudios) (Comparación 01: 01). Al utilizar los datos del GCCC del análisis de los datos de pacientes individuales, los CRI agrupados no fueron estadísticamente significativos 0,95 [IC del 95%: 0,89; 1,02](Comparación 01: 02). La magnitud del beneficio de la supervivencia fue moderada. Al utilizar en el análisis la curva de mortalidad general del estudio único más amplio y con un seguimiento a largo plazo de ocho años (Swedish RCT 1997) para calcular la magnitud del beneficio, se traducirá en una mejoría del 2% en la supervivencia (de 75% a 77%) a los cinco años y del 2% de mejoría en la supervivencia (de 60% a 62%) a los ocho años. El análisis de subgrupos indicaría que los estudios sin EMT (CRI 0,92 [IC del 95%: 0,86; 0,99]), DBE mayores (CRI 0,91 Página 8 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado [IC del 90%: 0,84; 0,98]) y campos de tratamiento centrados en la pelvis posterior (CRI 0,85 [IC del 95%: 0,76; 0,95]) mostraron un beneficio significativo (Comparación 11:02-03). MORTALIDAD POR CAUSAS ESPECÍFICAS El cociente de riesgos instantáneos agrupado (cinco estudios) (Marsh 1994; MRC 1984a; MRC 1984 (Multi frc); MRC 1996; Stockholm 1996) favoreció significativamente la radioterapia preoperatoria 0,87 (IC del 95%: 0,78; 0,98) (Comparación 01: 03). Sin embargo, el escaso número de estudios y la homogeneidad marginal (p = 0,07) indicaría que los datos se deben analizar con precaución. Desafortunadamente, no es posible realizar un análisis de sensibilidad debido al escaso número de estudios disponibles. El ECA sueco informó de datos específicos por causa sólo para los pacientes con resección curativa, que no se incluyeron en el análisis. (Swedish RCT 1997)). CUALQUIER RECIDIVA El cociente de riesgos instantáneos agrupado fue 0,89 (0,82 a 0,97) (ocho comparaciones) (ji cuadrado de homogeneidad p = 0,44), lo que indica una reducción general de las recidivas a favor de la radioterapia preoperatoria (Cedermark 1995; Gerard 1988a; Goldberg 1994b; Kapiteijn 2001; Kligerman 1972; MRC 1984 (Multi frc); MRC 1984a) Comparación 01, Resultado 04). El uso de los datos libres de recidiva de Cedemark (Cedermark 1995) (el estudio más amplio con datos disponibles), se traducirá en un mejoría moderada del 2% en la supervivencia sin recidiva (75% a 77%) a los dos años y del 4% (60% a 64%) a los cinco años. RECIDIVA LOCAL Se observaron diferencias obvias de las tasas de recidiva en los grupos de control, con una variación del 11% (Kapiteijn 2001) al 54% (MRC 1996). Todos los estudios con excepción de uno (MRC 1984 multi frc, MRC 1984a) demostraron un beneficio en la recidiva local a favor de la radioterapia preoperatoria. Los datos fueron heterogéneos entre los estudios disponibles (p < 0,05), lo que indicó diferencias en la magnitud del efecto entre los estudios. La tasa absoluta de recidiva local del grupo de control fue variable entre los estudios. El cociente de riesgos instantáneos agrupado fue 0,71 (IC del 95%: 0,64; 0,78) (Comparación 01:04). Al analizar los datos de acuerdo con los factores que pueden ser posibles fuentes de heterogeneidad, todas las características de la radioterapia mostraron una interacción con la recidiva local (Tabla 03). Los pacientes de los estudios que utilizaron un volumen de RT (> 2 campos limitados a la pelvis) (CRI 0,49 [IC del 95%: 0,41; 0,58], cinco estudios, prueba de heterogeneidad p = 0,03) (Comparación 12: 03) tienen un mayor efecto que los que utilizaron una combinación de pares paralelos (CRI 0,85 [IC del 95%: 0,75; 0,96], ocho comparaciones). Los estudios que utilizaron una dosis biológica efectiva mayor (DBE >30 Gy10) tienen un beneficio mayor (CRI 0,5 [IC del 95%: 0,44; 0,57] (ocho estudios) que los que utilizaron dosis < 30 (Comparación 12:02). No se demostró interacción con respecto a si la cirugía incluyó o no EMT, aunque solamente un estudio especificó el uso de una técnica de EMT ( Kapiteijn 2001) Comparación 12:01). A pesar de tener en cuenta estos factores, aún existe heterogeneidad significativa dentro de cada subgrupo. Esta heterogeneidad significaría que un CRI único es inapropiado. Aunque clínicamente los estudios apoyan de un modo uniforme un beneficio en la recidiva local, la magnitud del beneficio fue heterogénea y no es posible explicarla a través de los factores que se habían considerado a priori. Lo más probable es que la diferencia en el riesgo inicial de la recidiva sea parcialmente responsable de esta variabilidad. RESECTABILIDAD CURATIVA Y GENERAL Los datos para la resecabilidad curativa fueron homogéneos (p = 0,38) entre los estudios. El OR agrupado fue 1,02 (IC del 95%: 1; 1,05) (15 estudios) a favor de la radioterapia preoperatoria, pero no fue significativamente diferente (Comparación 01: 06). Los datos para la resecabilidad general fueron heterogéneos entre los estudios, lo que impide el agrupamiento de los datos (Comparación 01:07). CIRUGÍA CON PRESERVACIÓN DEL ESFÍNTER Los datos agrupados favorecieron la radioterapia preoperatoria, pero no fue estadísticamente significativo (0,94 [IC del 95%: 0,88; 1,04]) (Comparación 01:09). Los datos tuvieron una homogeneidad marginal (p = 0,05), lo que indica que hubo variaciones en la magnitud del efecto entre los estudios. Cuando se realizaron los análisis de sensibilidad y se utilizaron la DBE y el intervalo entre la cirugía y la radioterapia (este último, un factor incluido después de que se compilaran los datos). El OR permaneció no significativo para la DBE = 30 Gy10(OR 0,96 [IC del 95%: 0,86; 1,04]; nueve estudios; Comparación 14:01) y un intervalo mayor de diez días entre la RT y la cirugía (OR 0,99 [IC del 95%: 0,93; 1,05], tres estudios; Comparación 14: 02). Los factores sobre los que se formularon hipótesis a priori no podrían explicar la heterogeneidad observada. Ningún factor mostró interacción con este resultado (Table 03)). EFECTOS SECUNDARIOS AGUDOS DE LA RADIOTERAPIA Se informó como los efectos tóxicos más graves que presentó cada paciente en los estudios (cuatro estudios), y los tipos de efectos tóxicos (cinco estudios). Este resultado no se informó de manera satisfactoria en los estudios. Kapeitijn proporcionó información detallada sobre los efectos secundarios de la radioterapia en el subgrupo de pacientes holandeses solamente (Kapiteijn 2001). Estos datos se incluyeron porque representaron uno de los informes más detallados de efectos secundarios disponibles y el subgrupo holandés representó 1530/1861 (82%) de pacientes ingresados en este estudio. La proporción de pacientes que no presentó efectos tóxicos varió del 20% (Higgins 1986) al 84% (Kapiteijn 2001) (Tabla 01). El efecto adverso que se informó con más frecuencia fue la diarrea, con un 20% (256/1254) (Tabla 02). Gy10 (CRI 1,03 [IC del 95%: 0,89; 1,18], cuatro comparaciones) Página 9 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado EFECTOS TÓXICOS AGUDOS POSTERIORES A LA CIRUGÍA No se calificaron los efectos tóxicos agudos posteriores a la cirugía, y sí se enumeraron por tipo. La proporción de pacientes sin efectos tóxicos posteriores a la cirugía favoreció al grupo de cirugía sola, con un RR de 0,88 (IC del 95%: 0,82; 0,94), NND = 14; {IC del 95%: 10; 25) (seis estudios) (Comparación 01:16). Entre los estudios incluidos hubo una lista extensa de diferentes tipos o grupos de efectos tóxicos. Entre éstas se incluyen fuga anastomótica, obstrucción intestinal, GI no especificadas, intestino delgado no especificadas, seno perineal, dehiscencia de la herida, pulmonares, sepsis, trombosis, urinarias, cardíacas, hematológicas, psicológicas, renales, infección de la herida no especificada, retraso en la cicatrización de la herida, insuficiencia multiorgánica, perforación, fístula intestinal y necrosis intestinal. La incidencia fue equivalente entre los dos brazos de estudio. La mortalidad posoperatoria fue heterogénea (p = 0,003) entre los estudios (16 comparaciones). No hubo diferencias significativas en este resultado para 14/16 comparaciones (Excepto Cedermark 1995 y Goldberg 1994b) (Comparación 01:17). No se observó una interacción significativa entre los factores de radioterapia o cirugía EMT y la mortalidad posoperatoria (Comparación 13: 01-03). TOXICIDADES TARDÍAS El resultado a largo plazo sólo estuvo disponible para cuatro estudios (Cedermark 1995; Kapiteijn 2001; Stockholm 1996; Swedish RCT 1997) que informaron de diferentes aspectos del resultado a largo plazo. No fue posible realizar análisis cuantitativos entre los estudios. Pollack y cols. ( Pollack 2006) informaron de efectos a largo plazo sobre la función anorrectal en pacientes sometidos a resección anterior, con una media de seguimiento de 14 años después del tratamiento, reclutados en Cedermark 1995 o Stockholm 1996; Stockholm 1996 (n = 64 pacientes que aceptaron, de los 119 pacientes que todavía sobreviven de este subgrupo). La comparación de la calidad de vida (medida con el cuestionario de calidad de vida de la American Society of Colon and Rectal Surgeons) no mostró una tendencia significativa para el peor resultado en los pacientes irradiados. Hubo más cicatrización del esfínter anal (documentada mediante la ecografía endoanal) en el grupo irradiado que en el no irradiado (33% versus 13%). Esta observación radiológica se relacionó estrechamente con el resultado funcional, donde 11/12 pacientes tienen algún grado de síntomas de incontinencia. La presión máxima durante el descanso y la presión máxima al presionar fueron otros resultados objetivos informados, que resultaron significativamente inferiores en el grupo irradiado. Swedish RCT 1997 proporcionó datos sobre la función rectal a largo plazo. Hubo más pacientes con aumento en la frecuencia de la defecación (20% versus 8%) y problemas de continencia (50% versus 24%). El ensayo aleatorio de Kapiteijn y cols. (Kapiteijn 1999) (n = 1530) comparó la calidad de vida relacionada con la salud, así como la función sexual, entre los grupos de tratamiento (Marijnen 2005). El análisis se basó en 990 pacientes aptos. La calidad de vida relacionada con la salud (según la medición de la Rotterdam Symptom Checklist) mejoró con el transcurso del tiempo, pero no fue significativamente diferente entre los brazos de tratamiento, salvo en la escala de actividad. De manera similar, no se observó un efecto del tratamiento en la escala de defecación. Sin embargo, la función sexual fue significativamente peor en los hombres y las mujeres por igual. La repercusión económica del cáncer rectal y el efecto de la radioterapia preoperatoria se informaron en el mismo estudio (van den Brink 2005). De los 292 pacientes aptos que tenían un trabajo remunerado antes del tratamiento (muestra total de estudio 1530), sólo el 61% reanudó el trabajo a los 24 meses. Los pacientes irradiados tendieron a regresar al trabajo después de los pacientes no irradiados, entre seis y 12 meses, a pesar de que no se observó una diferencia después de los 18 meses (van den Brink 2005). Holm y cols. (Holm 1996a; Holm 1996b) utilizó un enfoque basado en la población (es decir, no directamente de la población estudiada incluida en esta revisión) para describir la incidencia de los efectos adversos para Cedermark 1995 y Stockholm 1996. En estos informes se analizaron los siguientes resultados: mediana de la estancia hospitalaria por año después de la asignación al azar, tromboembolismo venoso, enfermedades arteriales, fracturas (cuello femoral o pélvica), obstrucción intestinal, fístulas, sistema genitourinario, mortalidad por enfermedades cardiovasculares, mortalidad por otras enfermedades intercurrentes y mortalidad por carcinoma rectal. La incidencia de tromboembolismo venoso (RR 2 [IC del 95%: 1,2; 3,4]), fracturas de cuello femoral y pélvica (RR 2 [IC del 95%: 1,1; 3,7), obstrucción intestinal (RR 1,6 [IC del 95%: 1,1; 2,2]), fístula posoperatoria (RR 2,3 [IC del 95%: 1,2; 4,6]) y muertes cardiovasculares (RR 4,4 [IC del 95%: 2,1; 9,5] para Cedermark 1995, y RR 3,9 [IC del 95%: 1,1; 11,9] para Stockholm 1996aumentó significativamente para los pacientes del grupo de radioterapia preoperatoria. RADIOTERAPIA PREOPERATORIA VERSUS OTRAS ESTRATEGIAS RADIOTERAPIA PREOPERATORIA VERSUS QUIMIORRADIOTERAPIA PREOPERATORIA Boulis-Wassif 1984 comparó 34,5 Gy en 15 fr (DBE 42,4 Gy a 2,3 Gy/fr) con la misma RT con 5FU. No se observó un beneficio significativo para los resultados disponibles. La mortalidad general (CRI 1,38 [IC del 95%: 0,96; 1,99]) favoreció a la RT preoperatoria sola. El tiempo hasta cualquier recidiva (CRI 0,79 [IC del 95%: 0,51; 1,24]), la cirugía con preservación del esfínter OR 1,88 [IC del 95%: 0,83; 4,27] y la respuesta patológica completa OR 0,51 [IC del 95%: 0,12; 2,08] favorecieron a la quimiorradioterapia, pero no fueron estadísticamente significativos. No hubo datos suficientes para tabular los resultados de toxicidad. Bosset 2004 utilizó un diseño factorial de 2x2 que comparó 45 gy en 25 fr con 45 gy en 25 fr + 5FU en la primera y quinta semanas, más o menos quimioterapia posoperatoria. No se Página 10 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado observó una diferencia en la supervivencia general, (CRI 1,02; IC del 95%: 0,83; 1,26; favorece RT preoperatoria) o la supervivencia sin enfermedad 0,84 (IC del 95%: 0,78; 1,13; favorece QTRT preoperatoria). La recidiva local como primer sitio de recidiva fue mayor en el brazo de RT preoperatoria sola (17%) versus los otros tres brazos (8,7 QTRT preop; 9,6 RT preop /QT posop; 7,6 QRT preop QT posop), lo que indica que incorporar la quimioterapia, independientemente de si se administra antes o después de la cirugía, proporciona un beneficio significativo para el control local. Bujko 2004 comparó 5 Gy en 5 fr (DBE 37,5 Gy - 10, 5 Gy/fr) con 50,4 Gy en 28 fr con 5FU. No se observó una diferencia en la supervivencia general (CRI 1,01; IC del 95%: 0,69; 1,48; a favor de QTRT), la supervivencia sin enfermedad a los cuatro años fue 58,4% (RT) versus 55,6% (QRT). La recidiva local no fue significativamente diferente (CRI 0,65; IC del 95%: 0,32; 1,28; a favor de QTRT). Las tasas completas de respuesta patológica fueron del 0,07% (1/155) después de la radioterapia sola y del 14% (22/157) después de la QRT preop. La cirugía con preservación del esfínter no fue diferente entre los brazos de tratamiento (CRI 1,1; IC del 95%: 0,9; 1,35 a favor de QTRT). Hubo una mayor toxicidad temprana de la radiación (18,2% versus 3,2%) con QTRT. Rouanet 2006 comparó 45 Gy +18 Gy con 45 Gy + 5FU seguido de resección interesfinteriana para los pacientes con carcinoma rectal a 2 cm del elevador del ano, donde la resección AP sería por otra parte la cirugía esperada. Los datos de mortalidad a largo plazo todavía no están disponibles. No se observaron diferencias en el retroceso del estadio y la morbilidad posoperatoria. Gerard 2005 comparó RT preoperatoria (45 Gy en 25 fr) versus la misma RT con 5FU AF. Todos los pacientes recibieron tratamiento adyuvante posoperatorio con FU/AF x4, para el cáncer rectal T3-4 MxM0. No se encontraron diferencias significativas a los cinco años en la supervivencia general o la cirugía con preservación del esfínter. La toxicidad aguda fue significativamente mayor en el grupo de RTQT [14,6% versus 2,7% Grado de toxicidad 3 a 4]; p < 0,0001). RADIOTERAPIA PREOPERATORIA VERSUS RADIOTERAPIA SELECTIVA POSTOPERATORIA +/QUIMIOTERAPIA Frykholm 1993 comparó el enfoque de un ciclo corto de radioterapia preoperatoria (25 Gy en 5 fr) con radioterapia posoperatoria selectiva (40 Gy en 20 fr, una semana de descanso, 20 Gy en 10 fr) únicamente para los pacientes B y C de Dukes. No se presentaron datos sobre la mortalidad general o cualquier recidiva. No se observaron diferencias significativas en la mortalidad específica por una causa o los efectos tóxicos tardíos. Se observó una diferencia significativa en la tasa local de recidiva, a favor de la radioterapia preoperatoria; CRI 1,76 (IC del 95%: 1,11; 2,78), con tasas del evento absoluto de 13% (RT preoperatoria) versus 25% (RT selectiva posoperatoria). El efecto sobre la cirugía con preservación del esfínter no está claro. MRC CR07 2006 comparó un ciclo corto de radioterapia preoperatoria (25 Gy en 5 fr) con radioquimioterapia selectiva posoperatoria (45 Gy en 25 fr con 5FU), para pacientes con margen radial positivo (< 1 mm). De los pacientes del grupo de RTQT selectiva posoperatoria, el 7,5% recibió el tratamiento propuesto, aunque el 11% tenía márgenes positivos. No se observaron diferencias en la SG (CRI 1,25; IC del 95%: 0,98; 1,59) a los tres años. La tasa de recidiva local favoreció al grupo preoperatorio (4,7% versus 11,1%; CRI 2,47; IC del 95%: 1,61; 3,79), al igual que a la supervivencia sin enfermedad (CRI 1,31; IC del 95%: 1,02; 1,67). RADIOTERAPIA PREOPERATORIA (INTERVALO CORTO) VERSUS RADIOTERAPIA PREOPERATORIA (INTERVALO LARGO) Sólo estaba disponible un estudio, Lyon R90-01. Glehen 2003 comparó 39 Gy en 13 fracciones (DBE 44,4 Gy10) con un intervalo de dos semanas versus un intervalo de seis a ocho semanas entre RT y cirugía. No se observaron diferencias significativas entre la mortalidad general, la recidiva local y la cirugía con preservación del esfínter, los efectos tóxicos posoperatorios y la función rectal. Se observó una incidencia mayor de respuesta patológica completa a favor del intervalo más largo (28% [intervalo Largo] versus 15%). RADIOTERAPIA PREOPERATORIA (DOSIS MENOR) VERSUS RT PREOPERATORIA (DOSIS MAYOR) Gerard 2004 comparó 25 Gy en 5 fr (DBE 37,5 Gy -10, 5 Gy/fr) con la misma RT más estimulación endocavitaria, mediante contacto con rayos X de 50 kV (35-30-20 Gy en la primera, segunda y tercera semana) más la misma radioterapia preoperatoria, (también estaba la opción de estimulación con braquiterapia de 25 Gy en 34 a 36 horas para los pacientes con respuesta clínica completa). La tasa de evento para la mortalidad general fue equivalente entre los dos brazos. (11% y 20% respectivamente para la dosis mayor versus la dosis menor). No hubo datos disponibles para la mortalidad específica por una causa, el tiempo hasta cualquier recidiva y el tiempo hasta la recidiva local. La tasa de respuesta patológica completa fue del 16% (6/38) para la radioterapia preoperatoria con estimulación endocavitaria versus el 2% (1/43) para el grupo de radioterapia preoperatoria sola. OR 14,7 (IC del 95%: 3,35; 64,12). La cirugía con preservación del esfínter aumentó a 3,9 (IC del 95%: 1,57; 9,68). CONSIDERACIONES ADICIONALES El posible riesgo de sesgo de publicación se exploró mediante gráficos en embudo, para lo que se utilizó la supervivencia general y la tasa de recidiva local (Figure 03; Figure 04). En los estudios del grupo de radioterapia preoperatoria versus cirugía no hubo sesgo de publicación obvio que se pudiera detectar por medio de este método. Página 11 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Figure 03 Gráfico en embudo para la mortalidad general (RT PREOP versus cirugía sola) heterogeneidad se explica en parte, aunque no completamente, por las diferencias en la técnica de radioterapia, las dosis de radioterapia y el tamaño de la fracción. La proporción de pacientes que se someten a un procedimiento de preservación del esfínter no aumentó significativamente (OR 0,94 [IC del 95%: 0,85; 1,04]. La amplia variedad de regímenes de radioterapia empleados en estos estudios dificulta concluir con pruebas sólidas el fraccionamiento óptimo de las dosis de radioterapia y la estrategia óptima para su uso. Sin embargo, los análisis de sensibilidad podrían proporcionar algunas indicaciones. Los beneficios del control local fueron mayores con el uso de DBE Figure 04 Gráfico en embudo para la tasa local de recidiva (RT PREOP versus cirugía sola) DISCUSIÓN Los ensayos de radioterapia preoperatoria se han realizado durante muchos años, aunque desde los primeros estudios se han producido mejorías significativas en el estadiaje, la radioterapia, las técnicas quirúrgicas y la complejidad del diseño de los ensayos. El metanálisis anterior ha destacado las diferencias del efecto biológico esperado del régimen de radioterapia con dosis menores más cortas versus dosis mayores más largas. La revisión confirmó que la significación de la mejoría en la mortalidad general es marginal, con respecto a la radioterapia preoperatoria (CRI 0,93 [IC del 95%: 0,87; 1]. En general esta conclusión no cambia durante el análisis exploratorio. Los beneficios de la radioterapia preoperatoria fueron sumamente sorprendentes para la mejoría en la recidiva local (CRI 0,71 [IC del 95%: 0,64; 0,78]) a pesar de que los datos fueron bastante heterogéneos (diferencias significativas en el efecto del tratamiento entre los ensayos). Esta 30 Gy10, y de campos de radioterapia contemporánea (múltiples campos en la pelvis posterior); el beneficio para la supervivencia general fue marginal para todos los estudios, pero significativo para estos subgrupos. Hubo una probabilidad algo mayor de poder realizar una resección curativa. Los datos actuales no pueden apoyar la noción de que la radioterapia preoperatoria (tal como se utiliza en estos estudios) puede provocar un aumento de la proporción de pacientes que se someten a una cirugía con preservación del esfínter. A partir de la RT preoperatoria versus otras estrategias neoadyuvantes / adyuvantes es posible obtener más pruebas sobre cómo utilizar de mejor manera la radioterapia preoperatoria. Cuando se utilizan dosis moderadas (39 Gy en 13 fr, DBE 50,7), un intervalo más corto (dos semanas) versus uno más largo (seis a ocho semanas) entre cirugía y radioterapia, no hubo diferencias significativas en la proporción de pacientes que presentaron morbilidad posoperatoria o complicaciones anastomóticas. Si el objetivo es aumentar la incidencia de la cirugía con preservación del esfínter, el uso de estimulación endocavitaria +/- braquiterapia parece ser promisorio (Gerard 2004)). ¿Cómo es la radioterapia preoperatoria sola comparada con otras estrategias neoadyuvantes? A pesar de que proporcionar una evaluación cuantitativa de la radioterapia preoperatoria versus otras estrategias neoadyuvantes / adyuvantes sobrepasa el alcance de esta revisión, es posible formular algunas observaciones cualitativas. Primero, la combinación de quimiorradioterapia no ha proporcionado una ventaja en el incremento de la supervivencia al compararla con la radioterapia sola, y no produce beneficios para el aumento en la proporción de cirugía con preservación del esfínter. Actualmente se realiza un análisis detallado de la QRT preoperatoria versus RT sola en otra revisión sistemática de Ceelen y cols. ((Ceelen 2006). Segundo, cuando se indica la quimioterapia, sus beneficios parecen ser independientes del tiempo de administración (Bosset 2004). Tercero, la estrategia posoperatoria selectiva (con o sin quimioterapia) no pareció ser tan efectiva como un enfoque preoperatorio al mejorar el control local, aunque con estos ensayos se dispuso de mucha información sobre el efecto de un margen de resección cercano y el riesgo asociado de recidiva local con o sin radioterapia, lo que probablemente sea crucial para orientar los diseños de la estrategia. Se requieren estudios Página 12 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado que comparen directamente la mejor estrategia preoperatoria y posoperatoria para proporcionar las pruebas necesarias para evaluar el mérito relativo de la estrategia preoperatoria versus posoperatoria. La acumulación en estudios fue obviamente un desafío. Dos ensayos con diseño similar realizados en EE.UU. por el intergrupo GI (INT 0147) y NSABP R03 (Roh(NSABP R0-3) 2001) se cerraron de forma prematura debido a una acumulación inadecuada. Sauer y cols. compararon la quimiorradioterapia preoperatoria versus quimiorradioterapia posoperatoria en pacientes T3,4 donde la escisión mesorrectal total fue la técnica quirúrgica empleada (Sauer 2004)). En este estudio los autores no encontraron diferencias en la supervivencia general, pero las tasas de recidiva local y los efectos tóxicos agudos favorecieron a la quimiorradioterapia preoperatoria. Generalmente el tratamiento fue bien tolerado en cuanto a los efectos agudos. En el período posoperatorio la infección perineal / pélvica fue la única morbilidad quirúrgica que aumentó con la radioterapia preoperatoria, de acuerdo con el análisis actual. Los otros resultados no aumentaron, incluida la mortalidad quirúrgica. Con la radioterapia preoperatoria aumentaron las complicaciones a largo plazo, lo que incluye trombosis venosas, fracturas femorales o pélvicas, obstrucción intestinal, fístula posoperatoria y muertes cardiovasculares, así como en la función rectal, lo que incluye un aumento en la frecuencia de las heces, problemas de continencia y función sexual. Futuros refinamientos de las técnicas de radioterapia dirigidos a proteger el esfínter anal pueden proporcionar algunas respuestas para reducir los efectos tóxicos tardíos secundarios a la radioterapia. La generación futura de ensayos probablemente compartirá nuevos estándares de cirugía, radioterapia y técnicas de estadiaje, a la vez que esté dirigida a los grupos de mayor riesgo identificados mediante técnicas de estadiaje contemporáneas. Será necesario que las estrategias con mayor probabilidad de mejorar la supervivencia general y específica a las causas y de reducir la morbilidad relacionada con el tratamiento sean el centro de la próxima generación de ensayos. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica La radioterapia preoperatoria del cáncer rectal mediante DBE = 30 Gy10 y las técnicas de campos múltiples pueden proporcionar una mejoría leve en la supervivencia general, una mejoría definitiva en la recidiva local y un aumento moderado en la proporción de pacientes sometidos a cirugía curativa, pero implican un aumento de las complicaciones de la función rectal y sexual aguda y tardía, comparada con la cirugía sola. La combinación de quimiorradioterapia proporciona mejorías adicionales en la recidiva local. El intervalo entre la cirugía y la radioterapia y el momento de la quimioterapia no parece repercutir de forma significativa sobre el resultado. Si el objetivo es aumentar la probabilidad de cirugías con preservación del esfínter, la RT con estimulación por braquiterapia al haz externo resulta más prometedora. Los datos no apoyan la expectativa de que la radioterapia preoperatoria sola o en combinación con quimioterapia sea efectiva para mejorar la probabilidad de realizar cirugías con preservación del esfínter. Implicaciones para la investigación Una mejor definición de la función de la radioterapia preoperatoria probablemente dependa de que los ensayos (y las revisiones sistemáticas futuras) giren en torno a cuatro formas principales. Primero, es necesario tener como objetivo poblaciones en mayor riesgo mediante el uso de técnicas de estadiaje contemporáneas para que sean la base para la próxima generación de ensayos. Segundo, más ensayos diseñados para comparar directamente la radioterapia preoperatoria con otros enfoques neoadyuvantes y adyuvantes aportarían pruebas más sólidas para definir la manera óptima de usar la radioterapia preoperatoria en el cáncer rectal. Tercero, las variaciones en el fraccionamiento de la dosis pueden obstaculizar parcialmente el progreso, a menos que haya una justificación explícita para analizar el efectos de diferentes regímenes de dosis. El consenso entre los investigadores sobre el régimen representativo facilitaría la interpretación y aplicación de los resultados de ensayos para guiar la práctica basada en pruebas. Finalmente, las estrategias que incorporen agentes sistémicos y estrategias radioterapéuticas y quirúrgicas nuevas en el contexto de la radioterapia preoperatoria, que tengan el potencial de reducir la recidiva local y la recidiva distante y que reduzcan la morbilidad relacionada con el tratamiento, deben ser el centro de la próxima generación de ensayos de cáncer rectal. AGRADECIMIENTOS Dr. Vlassov por la revisión y traducción de artículos seleccionados en ruso. Dr. Katrina Sixel por la revisión de la traducción de artículos seleccionados en alemán. Dr. Bernard Cummings por la revisión y crítica sobre la revisión. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS ninguno conocido. FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos externos • No se suministraron las fuentes de financiación Recursos internos • No se suministraron las fuentes de financiación Página 13 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado ✦ short-term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemotherapy. Radiotherapy and Oncology 2004;72:15-24. REFERENCIAS Referencias de los estudios incluidos en esta revisión Bosset 2004 {published data only} *Bosset JF, Calais G, Daban A, Berger C, Radosevic-Jelic L, Maingon P, Bardet E, Pierart M. Preoperative chemoradiotherapy versus preoperative radiotherapy in rectal cancer patients: assesssment of acute toxicity and treatment compliance. 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Semin Surg Oncol YR:1998 Vol. 15:78-86. * El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio Página 23 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado TABLAS Characteristics of included studies Study Bosset 2004 Methods 1.Randomization method: telephone to central office (assumed) 2. Abdominal imaging: CT 3. Chest imaging: CXR 4. 4 arm study: Arm 1 preop XRT + S; Arm 2 preop XRT + concurrent 5FU LV ;Arm 3 preop XRT + post op 5FU LV ; Arm 4 preop XRTCT + postop 5FU LV 5. Total randomized 1011. (Paper reports on subgroup results only) Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: within 15 cm from anal verge 3. Resectability: locally resectable 4. T3 or resectable T4 (defined by clinical criteria or endoscopic ultrasound) 5. WHO PS 0-1 6. </=80yr Interventions 1.Surgery: AP/anterior resection or Hartman with TME 2. RT : 4500cGy in 25fr. 3. BED: 37.5Gy10 4. RT volume: 5cm above and below tumor and perirectal nodes below S2-3. If tumor above 10cm, include only 3 cm above tumor. If tumor in lowe rectum, S2-3 to perineum. Posteriorly to include entire sacrum with 3cm beyond macroscopic extension 5. RT-S: within 3-10 weeks of completing neoadjuvant therapy 6. 3 or 4 field 7. Chemotherapy: 5FU 325mg/m2/d; Leucovorin 20mg/m2/day Dy1-5 & 28-32 for arms 2 and 4, and postoperative for arms 3 and 4 Outcomes Only subgroup (809/1011 patients). report on acute toxicity , and compliance to radiation, chemotherapy and surgery. No outcome treatment outcome data. Notes Quality score: 1 Allocation concealment D - Not used Study Boulis Wassif 1979 Methods 1.Randomization method: Envelope method 2. Abdominal imaging: none described 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm : 50 randomized, 6 excluded. 5. Control arm: 50 randomized , 4 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: within 15cm of anal margin 3. Resectability: locally resectable 4. T2-early T4 Interventions 1.Surgery: not stated 2. RT : 3450 cGy in 15fr. 3. BED: 35.2Gy10 4. RT volume: "diamond and chimney", pelvis and paraortics 5. RT-S: not stated 6. 2 field 7. Cointervention: none Página 24 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Outcomes 1.Duration of FU: not stated 2. Perioperative mortality: not stated 3. Mets @ lap: not stated 4. Curative resection: S34/46, RTS 38/44 5. Overall resection: S 40/40, RTS 41/44 6. Compliance to radiotherapy: not stated 7. OAS: N 8. CSS: N 9. Tox post RT: not given 10: Acute tox post S: No complication S22/46, RTS 25/44 Wound infection S9/46, RTS 5/44 Delayed Healing S10/46, RTS 3/44 Postoperative ileus S4/46 RTS2/44 Sinus S0/46 RTS 2/44 11. Late tox post S: not given 11: LR: N 12. QoL:N Notes Quality score: 0.46 Allocation concealment D - Not used Study Boulis-Wassif 1984 Methods 1.Randomization method: not stated. conducted by coooperative group. Likely via central office 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm (Preop chemoradiotherapy arm) : 171randomized, 45 excluded. 5. Control arm (Preop radiotherapy arm): 168 randomized , 47 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: below within 15cm anal verge 3. Resectability: fit for surgery Interventions 1.Surgery: AP/anterior resection 2. RT : 3450 cGy in 15fr. (for both arms) 3. BED: 35.2Gy10 4. RT volume: "chimney and diamond fields" paraaortics and pelvis. 5. RT-S: within 2 wk 6. 2 field 7. Cointervention: none 8. 2 arms, control (Radiotherapy followed by surgery), Study (Chemoradiotherapy followed by surgery) 9.Chemotherapy: 5FU 10mg/kg/d day 1-4 Página 25 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Outcomes 1.Duration of FU: mean 5.2yrs 2. Perioperative mortality: CRTS 19/126 RTS 11/121 3. Mets @ lap: CRTS 13/126 RTS 15/121 4. Curative resection: Not stated 5. Overall resection: CRTS 121, RTS 124 6. Compliance to radiotherapy: Not stated 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: not given 10: Acute tox post S: not given No complication not given 11. Late tox post S: not given 11: LR: N 12. QoL:N Notes Definitions for: 1. Local recurrence: any recurrence within true pelvis or anastomosis 2. Postoperative mortality: 30 days 3. Curative resection: not stated 4. Toxicity classification: not given 5. QoL: not reported 6. Quality score: 0.71 Allocation concealment D - Not used Study Bujko 2004 Methods 1.Randomization method: telephone to central office 2. Abdominal imaging: ultrasound or CT 3. Chest imaging: CXR 4. XRT + S arm : (short XRT)155 randomized, 0 excluded. 5. Arm B: (Long XRT+CT): 157 randomized , 0 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: inferior edge palpable of digital exam 3. Resectability: locally resectable 4. T3 or resectable T4 5. not involving sphincter Interventions 1.Surgery: AP/anterior resection or Hartman with TME 2. RT : XRT +S arm: 2500cGy cGy in 5fr. ; Arm B: 50.4Gy in 28 fr with concomitant CT weeks 1 & 5 3. BED: Arm A 38.7Gy10, Arm B 40.9Gy10 4. RT volume: Not stated 5. RT-S: XRT+S within 7 days; Arm B: within 4-6 weeks 6. 3 or 4 field 7. Arm B chemotherapy: 5FU 325mg/m2/d; Leucovorin 20mg/m2/day Dy1-5 & 28-32 Página 26 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Outcomes 1.Duration of FU: not stated 2. Perioperative mortality: XRT+S 0/155 Arm B 0/157 3. Mets @ lap: not stated 4. Curative resection: not stated 5. Overall resection: XRT+S 145/155 Arm B 147/157 6. Compliance to radiotherapy: XRT+S 152/155 Arm B 141/157 7. OAS: N 8. CSS: N 9. Tox post RT: no complications XRT+S 118/155 Arm B 24/157 Any complications XRT+S 37/155 Arm B 133/157 Gd 3-4 XRT + S 5/155 Arm B 26/157 Gd 5 (Death) XRT +S 0/155 Arm B 2/157 10: Acute tox post S: Not stated 11. Late tox post S: not given 11: LR: N 12. QoL:N 13. Proportion sphincter sparing 14. Proportion downstaged (by T stage, N stage, Tumor size) Notes Quality score: 1 Allocation concealment D - Not used Study Cedermark 1995 Methods 1.Randomization by phone, stratified by institution 2. Abdominal imaging: none 3. Chest imaging: CXR 4. Study arm 425 randomized, 0 excluded 5. Control arm 424 randomized , 0 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Below sacral promontory 3. Resectability: clinically defined Interventions 1. Surgery: AP resection or Anterior resection 2. RT: 25Gy in 5fr 3. BED:38.7Gy10 4. RT volume: Other (L2 to perineum) 5. RT-S: 1 to 7 days 6. AP Parallel pair 7. Cointervention: none Página 27 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Outcomes 1.Duration of FU: median 107 mths 2. Perioperative mortality: S 35/425 RTS: 7/424 3. Mets @ lap: S14/425 RTS 50/424 4. Curative resection: S 349/425 RTS 331/424 5. Overall resection: S402/425 RTS 389/424 6. Compliance to radiotherapy: NA 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: NA 10: Acute Tox post S : S , RTS arm: Wound infection S37 RTS 61 Wound dehiscence S6 RTS 15 Anastomotic leak S15 RTS 10 Bowel obstruction S13 RTS 8 Hemorrhage S4 RTS 5 Thrombosis S4 RTS 4 Other S 2 RTS 9 >/=2 complications S16 RTS 23 11. Late Tox. post S: NA 11: LR: Y 12. QoL: N 13. Others: survival by type of surgery, hospital factors, surgeon related factors. Notes Definition for: 1. Local recurrence: recurrence confirmed by histology or radiological evidence if unequivocal, inside target volume for radiotherapy or in corresponding area in non irradiated patients, except ovaries 2. Postoperative mortality: within 30 days 3. Curative resection: resected with no residual and no distant metastasis at surgery 4. Toxicity classification: NA 5. QoL: NA 6. Quality score: 0.74 Allocation concealment A - Adequate Study Dahl 1990 Methods 1.Randomization by phone, stratified by hospital 2. Abdominal imaging: Ultrasound in some patients 3. Chest imaging: CXR 4. Study arm: 150 randomized, 5 excluded 5. Control arm 159 randomized , 4 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Within 15cm 3. Resectability: clinically defined Interventions 1. Surgery: AP resection or Anterior resection 2. RT: 3150cGy in 18fr 3. BED: 26.8Gy10 4. RT volume: Other (L1 to perineum) 5. RT-S: within 2-3 wks 6. AP Parallel pair 7. Cointervention: N Página 28 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Outcomes 1.Duration of FU: median 54 mths 2. Perioperative mortality: S3/141 RTS 6/144 3. Mets @ lap: S14/141 RTS 16/144 4. Curative resection: S128/141 RTS 131/144 5. Overall resection: S 131/141 RTS 137/144 6. Compliance to radiotherapy: NA 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: </=grade 3 Gastrointestinal 57 Nausea 14 Dermatitis 14 Interruption of RT 4 10: Acute Tox post S: Cardiovascular S2 RTS 3 Thromboembolism S6 RTS 4 Urinary S 16 RTS 11 Anastomotic leak S 3 RTS 6 Abdominal wound infection S 4 RTS 8 Perineal wound S7 RTS 12 Other infections S 4 RTS 1 Bowel obstruction S 4 RTS 3 Diarrhea S1 RTS 0 Stoma revision S4 RTS 4 11: LR: NA 12. QoL:N 13. Other outcomes: Subgroup analysis for CSS by severity of acute diarrhea LR, DFS, OAS, time to recurrence, by curative surgery vs others OAS after recurrence OAS by tumor grade, stage, depth of invasion, tumor size. Notes Definitions for: 1. Local recurrence: biopsy proven or clinical if metastasis at several foci 2. Post operative mortality: within 30 days 3. curative resection: No macroscopic tumor, negative margin 4. Toxicity classification: WHO referred to, but results not presented by grade 5. QoL: NA 6. Quality score: 0.8 Allocation concealment A - Adequate Study Frykholm 1993 Methods 1.Randomization method: not stated 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm : (assumed 235) 5. Control arm: (assumed 236) Total 471 randomized. Number randomized per or excluded not clear Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: not stated 3. Resectability: locally resectable Página 29 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Interventions 2 arms: preop XRT vs post op selective XRT (For stage B/C) 1.Surgery: AP/anterior resection 2. RT for preop XRT 2550 cGy in 5 fr, postop XRT 4000cGy in 20 fr 1 wk gap 20 Gy in 10 fr 3. BED: Arm A 38.7Gy10 Arm B 48Gy10 4. RT volume: Sup mid L4, Inf anal verge, Ant to include post bladder, prostate, vaginal wall, post anterior sacrum 5. RT-S: within 1 wk 6. 3 field 7. Cointervention: none Outcomes 1.Duration of FU: min 5yrs 2. Perioperative mortality: not stated 3. Mets @ lap: not stated 4. Curative resection: not stated 5. Overall resection: not stated 6. Compliance to radiotherapy: not stated 7. OAS: Y 8. CSS: Y 9. Tox post RT: not given 10: Acute tox post S: not stated 11. Late tox post S: Y 11: LR: Y 12. QoL:N Notes Quality score: 0.54 Allocation concealment D - Not used Study Gerard 1988a Methods 1.Randomization by phone 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm: 228 randomized, 0 excluded 5. Control arm: 231 randomized , 0 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Within 15cm 3. Resectability: CT2-4 NxM0 Interventions 1. Surgery: AP resection or Anterior resection or Hartmann 2. RT: 3450cGy in 15fr 3. BED: 35.2Gy10 4. RT volume: Other (L2 to obturator) 5. RT-S: 1-69 days (mean = 11) 6. AP Parallel pair 7. Cointervention: 1 patient had 5FU Página 30 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Outcomes 1.Duration of FU: mean 72 mths 2. Perioperative mortality: S 6/228 RTS 7/231 3. Mets @ lap: S 25/228 RTS 28/231 4. Curative resection: S 166/228 RTS 152/231 5. Overall resection: NA 6. Compliance to radiotherapy: 6 discontinued RT due to refusal or side effects 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: 4 discontinued therapy 10: Tox post S: Perineal wound infection S51 RTS 80 Perineal sinus S37 RTS 43 Abdominal wound infection S 26 RTS 27 Cystitis RT 35 RTS 43 Perineal wound healing (median) RT 40 days, RTS 60 days Hospitalization (median) RT 21 days, RTS 27 days 11: LR: Y 12. QoL:N Notes Definitions for: 1. Local recurrence: not stated 2. Postoperative mortality: not statd 3. Curative resection: radical surgery, not otherwise specified 4. Toxicity classification: not stated 5. QoL: not reported 6. Quality score: 0.67 Allocation concealment C - Inadequate Study Gerard 2004 Methods 1.Randomization method: telephone to central office 2. Abdominal imaging: ultrasound and CT 3. Chest imaging: CXR 4. XRT + S arm : 43 eligible 5. Arm B: (XRT with contact radiotherapy): 45 eligible (total of 90 patients randomized, 88 eligible) Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: inferior edge </= 6cm from anal verge 3. Resectability: locally resectable 4. T2 or 3 5. non circumferential Interventions 1. Surgery: AP resection, anterior resection or Hartman with TME 2. RT : Arm A (RT +S): 3900 cGy in 13fr. ; Arm B: 3900cGy in 13 fr plus contact endocavitary therapy 35Gy, 30 Gy, 20Gy on days 1,8,21 plus optional brachytherapy boost 25Gy in 24-36 hours 3. BED: Arm A 44.7Gy10 Arm B 44.7Gy10 + endocavitary +/- brachy boost 4. RT volume: primary, perirectal nodes, mesorectum to S1. Mean field size 14x12cm 5. RT-S: XRT+S >/=5 weeks 6. 3 field 7. Cointervention: adjuvant chemotherapy was given in XRT + S 12; XRT+ endocavitary XRT + S 11 Página 31 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Outcomes 1.Duration of FU: 35m (Range 4-76m) 2. Perioperative mortality: XRT+S 1/43 Arm B 0/38 3. Mets @ lap: not stated 4. Curative resection: not stated 5. Overall resection: XRT+S 43/43 Arm B 38/45 6. Compliance to radiotherapy: XRT+S not stated 7. OAS: Y 8. CSS: Y 9. Tox post RT: no data given. Stated as no difference between the two arms 10: Acute tox post S: Death XRT+S 1/43 Arm B 0/38; Abscess XRT+ S 3 Arm B 1; Hemorrhage XRT+S 1 Arm B 0; Peritonitis XRT+S 2 Arm B 2 11. Late tox post S: Anorectal function Excellent XRT+ S 2/19 Arm B 3/27; Good XRT+S 12/19 Arm B 19/27; Fair XRT+S 1/19 Arm B 2/27; Poor XRT+S 1/19 Arm B 2/27 11: LR: Y 12. QoL:N 13. Proportion sphincter sparing 14. Proportion downstaged (by T stage, N stage, Tumor size) Notes Quality score: 0.88 Allocation concealment D - Not used Study Gerard 2005 Methods 1.Randomization method: not stated 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm : CRT: 370 5. Control arm: preoperative RT: 363 Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: accessible by digital examination 3. Resectability: locally resectable Interventions 2 arms: preop XRT vs preop CRT 1.Surgery: TME recommended 2. RT 45Gy in 25 fr for both arms 3. BED: 32.5Gy10 4. RT volume: NA 5. RT-S: NA 6. NA 7. Cointervention: postoperative CT (5FU FA) x 4 cycles Outcomes 1.Duration of FU: 69m 2. Perioperative mortality: 1% for both arms 3. Mets @ lap: not stated 4. Curative resection: not stated 5. Overall resection: not stated 6. Compliance to radiotherapy: not stated 7. OAS: Y 8. CSS: Y 9. Tox post RT: Preop RT arm: 10/363 CRT arm: 54/370 (p <0.0001) 10: Acute tox post S: not stated 11. Late tox post S: Y 11: LR: Y 12. QoL:N Página 32 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Notes Quality score: not available. Abstract publication only Allocation concealment D - Not used Study Glehen 2003 Methods 1.Randomization method: telephone to central office 2. Abdominal imaging: ultrasound 3. Chest imaging: CXR 4. XRT + S arm : (short interval) 102 evaluable 5. Arm B: (Long interval): 99 evaluable ( a total of 210 randomized) Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: inferior edge palpable of digital exam 3. Resectability: locally resectable 4. T2-3 N0-3 M0 Interventions 1.Surgery: AP/anterior resection or Hartman. TME not standardized 2. RT : (For both arms) 3900cGy in 13 fr 3. BED: 44.7Gy10 4. GTV with 4cm margin, below primary perirectal nodes, mesorectum. Field confined below L5S1, Average size 14x12cm 5. RT-S: Short interval arm: within 2 weeks; Long interval arm: 6-8 weeks 6. 3 field Outcomes 1.Duration of FU: 6.3 yr (Range 6.1 - 7.2yrs) 2. Perioperative mortality: short interval arm: 3/99 Long interval arm: 4/102 3. Mets @ lap: SI 9/99 LI 11/102 4. Curative resection: not stated 5. Overall resection: not stated 6. Compliance to radiotherapy: SI 99/99 LI 102/102 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: not stated 10: Acute tox post S: No side effects SI 62/99 LI 56/102; Anastomotic complications SI12/67 LI 13/77 11. Late tox post S: not stated 11: LR: Y 12. QoL:N 13. Anal function in 60 patients 14. Proportion downstaged (by T stage, N stage) Notes Quality score: 0.88 Allocation concealment D - Not used Study Goldberg 1994b Methods 1.Randomization by sealed envelopes, stratified by hospital 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm: 245 randomized, 6 excluded 5. Control arm: 230 randomized , 2 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Within 12cm 3. Resectability: not stated Página 33 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Interventions 1. Surgery: include anterior resection, local excision, Hartmann's colostomy, laparotomy, total rectal excision 2. RT: 15Gy in 3 fr, alternate days 3. BED: 20.7Gy10 4. RT volume: Other (S1 to perineum) 5. RT-S: </=48 hrs 6. AP Parallel pair 7. Cointervention: none Outcomes 1.Duration of FU: minimum 5 years 2. Perioperative mortality: S10, RTS 21 3. Mets @ lap: Not reported 4. Curative resection: S 134, RTS 146 5. Overall resection: S218, RTS 230 6. Compliance to radiotherapy: 205/338 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: not reported 10: Acute Tox post S: (time frame of toxicity not stated) Anastomotic leak S15, RTS 18 Perineal breakdown S20, RTS 21 Cardiovascular/thromboembolic S8, RTS 30 11. Late Tox post S: none described 12: LR: Y 13. QoL:Not reported 14. Others: LR, OAS, in curatively resected subgroup. PR in subgroup where pathologist and surgeon agree with margin vs disagree. Notes Definitions for: 1. Local recurrence: not given 2. Postoperative mortality: within 30 days 3. Curative resection: not given 4. Toxicity classification: not given 5. QoL: not reported 6. Quality score: 0.64 Allocation concealment D - Not used Study Higgins 1986 Methods 1.Randomization by sealed envelopes,stratified by hospital 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm: 180 randomized, 12 excluded 5. Control arm: 181 randomized , 19 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Require APR 3. Resectability: not stated Página 34 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Interventions 1. Surgery: APR 2. RT: 3150 cGy in 18 fr 3. BED: 26.8Gy10 4. RT volume: Other (L2 to bottom of obturator) 5. RT-S: </=10 days 6. AP Parallel pair 7. Cointervention: none Outcomes 1.Duration of FU: 95% complete to 5 years 2. Perioperative mortality: S4/181, RTS 1/180 3. Mets @ lap: not reported 4. Curative resection: S 136, RTS 126 5. Overall resection: S 162, RTS 158 6. Compliance to radiotherapy: 12 did not receive XRT (20 below 2835 cGy, 12 above 3465 cGy) 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: mild diarrhea 144/180, cystitis 27/180 10: Acute tox post S: No complications S108, RTS 105 >/=1 complication S67, RTS 63 by type: technical S 30, RTS 31 pulmonary S 17, RTS 14 Hematologic S4, RTS 12 Thromboembolic S6, RTS 13 Septic S23, RTS 21 Abdominal S13, RTS 20 Misc S18, RTS 29 11. Late toxicities post S: not reported 12: LR: N 13. QoL:N 14. Others: LR for curatively resected subgroup residual or recurrent disease for curatively resected subgroup expressed as cases per 100 person years. % deaths attributable to cancer (not time specific) Notes Definitions for: 1. Local recurrence not given 2. Postoperative mortality: within 30 days 3. Curative resection: all gross tumor removed, no microscopic residual 4. Toxicity classification: not given 5. QoL: not reported 6. Quality score: 0.7 Allocation concealment C - Inadequate Study Illenyi 1994 Methods 1.Randomization method not stated 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm: 116 randomized, exclusion not stated 5. Control arm: 115 randomized , exclusion not stated Página 35 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Participants 1. Rectal Cancer 2. Within 16cm 3. Resectability: not stated Interventions 1. Surgery: not stated 2. RT: 4000-5000 cGy in 20-25 fr 3. BED: 36.6-44.4Gy10 4. RT volume: 10x10cm 5. RT-S: </=not stated 6. AP Parallel pair 7. Cointervention: none Outcomes 1.Duration of FU: 71m 2. Perioperative mortality: S5/115 RTS 4/116 3. Mets @ lap: S1/115, RTS 2/116 4. Curative resection: S 71/115 RTS 72/116 5. Overall resection: S110/115 RTS 97/116 6. Compliance to radiotherapy: not reported 7. OAS: N 8. CSS: N 9. Tox post RT: not reported 10: Acute tox post S: not reported 11: Chronic tox post S: not reported 12. LR: Y 13. QoL:not reported 14. Others: Recurrence by stage, grade, type of surgery, site of primary, width of resection margin. Notes Definitions for: 1. Local recurrence: by CT scan 2. Postoperative mortality: <30 days 3. Curative resection: not described 4. Toxicity classification: not given 5. Quality of life: not reported 6. Quality score: 0.44 Allocation concealment C - Inadequate Study Kapiteijn 2001 Methods 1.Randomization method: central office, stratified by center and expected type of surgery (anterior or AP resection) 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm : 924 randomized, 27 excluded. 5. Control arm: 937 randomized , 29 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: 15cm from anal verge, below S1-2 3. Resectability: resectable Página 36 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Interventions 1.Surgery: AP/anterior resection with TME technique 2. RT : 2500 cGy in 5fr. 3. BED: 38.7Gy10 4. RT volume: primary tumor, mesentery with vascular supply, perirectal, presacral, internal iliac nodes upt to S1-2 5. RT-S: within 10 days 6. multiple fields 7. Cointervention: Postoperative radiotherapy is used for patients who have positive margins (<1mm), and did not receive preoperative XRT Outcomes 1.Duration of FU: median 24.9m (rnage 1.1-56m) 2. Perioperative mortality: S28/695 RTS 24/719 3. Mets @ lap: S61/695 RTS 61/719 4. Curative resection: S827/937, RTS 826/924 5. Overall resection: not available 6. Compliance to radiotherapy: not available 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: not given 10: Acute tox post S: (Reported in detial for Dutch subgroup 1530/1861 patients) No complication S428/718, RTS 359/695 Infectious complications: wound infection S45, RTS 43; Abscess S20 RTS 31; Hematoma S2, RTS 7; Sepsis S 40 RTS 63; Other S2 RTS 2 General complications: cardiac S 22 RTS 36; Multiorgan failure S 10, RTS 11; Pulmonary S 57 RTS 53; Thromboembolic S 12 RTS 11; Line sepsis S 9 RTS 9; Neurological S 12 RTS 10; Psychological S 10 RTS 28; Renal S 6 RTS 4 Other S 23 RTS 25 Surgical complications: perforation S 7 RTS 8; intestinal necrosis S 7 RTS 6; Fistula S 14 RTS 8; Bleeding S 29 RTS 23; Abdominal dehiscence S 25 RTS 16; Diarhea S 2 RTS 11; Ileus S 48; RTS 37; Other S 10 RTS 22 11. Late tox post S: not given 11: LR: Y 12. QoL:N Notes Definitions for: 1. Local recurrence: Evidence of a tumor within the lesser pelvis ot the perineal wound 2. Postoperative mortality: not specified 3. Curative resection: complete resection with no metastases 4. Toxicity classification: not specified 5. QoL: not reported 6. Quality score: 0.88 7. Distant recurrence: evidence of recurrence in any other area other than local recurrence including colostomy site, inguinal region Allocation concealment D - Not used Study Kimura 1989 Methods 1.Randomization method: not specified 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm : 96 randomized, 7 excluded. 5. Control arm: 83 randomized , 6 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: not specified 3. Resectability: not specified Página 37 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Interventions 1.Surgery: AP/anterior resection 2. RT : 3000cGy, no. of fractions not specified 3. BED: na 4. RT volume: not specified 5. RT-S: within 2 weeks 6. field arrangement: not specified 7. Cointervention: Both arms received chemotherapy: preop: ACNU 50mg/"body" IV, PSK 3m/d po, postop ACNU (50mg/"body"), 5FU Outcomes 1.Duration of FU: not specified 2. Perioperative mortality: S 0/83 RTS 0/68 3. Mets @ lap: not specified 4. Curative resection: not specified 5. Overall resection: not specified 6. Compliance to radiotherapy: not specified 7. OAS: N 8. CSS: N 9. Tox post RT: not given 10: Acute tox post S: No complication S47/68, RTS 48/83 Wound infection S7/68, RTS 11/83 Perineal wound infection S9/68, RTS3/83 Cardiovascular: S1/68, RTS 1/83 Liver: S5/68, RTS 5/83 Renal: S1/68, RTS 1/83 Misc: S 2/68, RTS 7/83 11. Late tox post S: not given 11: LR: N 12. QoL:N Notes Allocation concealment D - Not used Study Kligerman 1972 Methods 1.Randomization by the flip of a coin 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm: 15 randomized, exclusion not stated 5. Control arm: 16 randomized , exclusion not stated Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: No criteria stated 3. Resectability: clinically operable Interventions 1. Surgery: not stated 2. RT: 4400-4600 cGy in 4.5wks. 3. BED: 39-40.8Gy10 4. RT volume: L2 and below 5. RT-S: 1 mth 6. AP Parallel pair 7. Cointervention: none Página 38 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Outcomes 1.Duration of FU: not stated 2. Perioperative mortality: S 3/15, RTS 1/16 3. Mets @ lap: S 6/16, RTS 1/15 4. Curative resection: not stated 5. Overall resection: S15/16, RTS 13/15 6. Compliance to radiotherapy: not reported 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: 10 diarrhea, 2 skin reaction 10: Acute tox post S: Urinary RTS 3 Fistula perineal RTS 3 Wound infection RTS 2 Wound dehiscence RTS 1 Pulmonary RTS 2 Peritonitis/ pneumonia S1, Peritonitis/ wound infection S1, Large bowel obstruction S1 11: Late tox post S: not described 12. LR: N 13. QoL:N 14. Others Notes Definitions for : 1. Local recurrence: not stated 2. Postoperative mortality: not stated 3. Curative resection: not stated 4. Toxicity classification: not stated 5. QoL: not reported 6. Quality score: 0.29 Allocation concealment C - Inadequate Study MRC 1984 (Multi frc) Methods see MRC 1984a Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment D - Not used Study MRC 1984a Methods 1.Randomization method: sealed envelopes 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm 1: 287 randomized, 10 excluded. Study arm 2: 278 randomized, 6 excluded. 5. Control arm: 285 randomized , 10 excluded Página 39 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: < 15cm 3. Resectability: not stated 4. <80 yrs, medically fit Interventions 1. Surgery: AP/anterior resection 2. RT for arm 1: 500 cGy in 1fr. RT for arm 2: 2000cGy in 10 fr. 3. BED: Arm A 11Gy10, Arm B 21Gy10 4. RT volume: 18 x 15 cm 5. RT-S: < 1w 6. AP parallel pair 7. Cointervention: none Outcomes 1.Duration of FU: median 5yrs 2. Perioperative mortality: S 13, RTS single 20 RTS multiple 8 3. Mets @ lap: not stated 4. Curative resection: S203, RTS single 193, RTS multiple 184 5. Overall resection: S275, RTS single 277, RTS multiple 272 6. Compliance to radiotherapy: no RT: RTS single 7, RTS multiple 15 Deviation of RT from protocol: RTS single 3, RTS multiple 7 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: not reported 10: Acute tox post S: Abdominal wound infection S 38, RTS single 28 RTS multiple 41 Pelvic/perineum infection S62, RTS single 49, RTS multiple 70 Ileus S 13, RTS single 15, RTS multiple 18 Obstruction S1, RTS single 3, RTS multiple 6 Haemorrhage S9, RTS single 5, RTS multiple 6 Respiratory/ cardiovascular/ Cerebral vascular S 20, RTS single 28, RTS multiple 13 Urinary S 14, RTS single 9, RTS multiple 12 Colostomy S2, RTS single 3, RTS multiple 2 Small bowel S3, RTS single 1, RTS multiple 1. 11. Late tox post S: not reported 12: LR: Y 13. QoL:N 14. Others: check paper Notes Definition for: 1. Local recurrence: not given 2. Postoperative mortality: 30 days 3. Curative surgery: according to surgeon 4. Toxicity classification: not stated 5. QoL: not reported 6. Quality score: 0.66 Allocation concealment C - Inadequate Página 40 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Study MRC 1996 Methods 1.Randomization method: by phone, stratified for treatment center, extent of tumor, and intended operation 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm : 139 randomized, 0 excluded. 5. Control arm: 140 randomized , 0 excluded 6. Stratified by treatment center, extent of tumor, type of surgery Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: < 15cm 3. Resectability: clinically partially or totally fixed 4. <80 yrs, medically fit Interventions 1. Surgery: AP/anterior resection 2. RT : 4000 cGy in 20fr. 3. BED: 36.6Gy10 4. RT volume: 18 x 15 cm to cover tumor with minimal 5cm proximal margin 5. RT-S: >4w 6. AP parallel pair 7. Cointervention: none Página 41 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Outcomes 1.Duration of FU: minimum 5 yrs 2. Perioperative mortality: S10/140, RTS 5/139 3. Mets @ lap: not stated 4. Curative resection: S 56/140, RTS 66/139 5. Overall resection: S 137/ 140, RTS 116/139 6. Compliance to radiotherapy: 125/139 compliant, 2 did not receive RT, 3 did not complete, 4 discontinue due to toxicity, 5 received altered fractionation 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: 61/137 no toxicities diarrhea 45, skin reaction 30, nausea and vomiting 4, abdominal pain 3 10: Acute tox post S: abdominal sepsis S 18. RTS 8 Pelvic sepsis S 16, RTS 22 Hemorrhage S 12, RTS 5 Intestinal obstruction S 3, RTS 0 Urinary obstruction S15, RTS 7 Anastomotic leak S10, RTS 9 other complications reported by surgeons perineal wound infection S5, RTS 10 GI S4, RTS 4 GU S7, RTS 7 Respiratory S 10, RTS 4 Cardiovascular S2, RTS 3 Colostomy S0, RTS 4 CVA S2, RTS 0 Anastomosis S1, RTS 1 PSychiatric S1, RTS 1 11. Late tox post S: Perineal wound S4, RTS 7 Abdominal wound S2, RTS 2 GU S18, RTS 18 Colostomy S10 RTS 8 Anastomosis S5, RTS 5 12: LR: Y 13. QoL:N Notes Definition for: 1. Local recurrence: clinical symptoms of pain or bladder disturbance, inducation in perineum, palpable mass +/- XR+/- Biopsy 2. Postoperative mortality: 30days 3. Curative resection: not given 4. Toxicity classification: not given, acute post surgery toxicity defined as within 30 days 5. QoL: not described 6. Quality score: 0.83 Allocation concealment D - Not used Página 42 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Study MRC CR07 2006 Methods 1.Randomization method: not stated 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm (selective postop CTRT): for patients with positive circumferential margin 45Gy in 25 fr +5FU (676) 5. Control arm: preop RT: 25 Gy in 5 fr (674) Total 1350 randomized Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: not stated 3. Resectability: locally resectable Interventions 2 arms: preop XRT vs post op selective XRT (For positive circumferential margin 1.Surgery: TME 2. RT for preop XRT 2500 cGy in 5 fr, postop XRT 4500cGy in 25 fr 3. BED: 4. RT volume: 5. RT-S: 6. Technique 7. Cointervention: Outcomes 1.Duration of FU: median 3y 2. Perioperative mortality: A preop XRT: NA; selective postop XRT: NA 3. Mets @ lap: not stated 4. Curative resection: not stated 5. Overall resection: PRT: NA Selective post op CRT: NA 6. Compliance to radiotherapy: NA 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: NA 10: Acute tox post S: Not stated 11. Late tox post S: not given 11: LR: Y 12. QoL:N 13. Proportion sphincter sparing: NA 14. Proportion downstaged (by T stage, N stage, Tumor size) : NA Notes Quality score: NA abstract publication only Allocation concealment D - Not used Study Marsh 1994 Methods 1.Randomization method not available. 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm: 143 randomized, 0 excluded 5. Control arm: 141 randomized , 0 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: </-13cm 3. Resectability: locally advanced (tethered or fixed) defined by EUA Página 43 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Interventions 1. Surgery: not stated 2. RT: 2000 in 4fr 3. BED: 31.8Gy10 4. RT volume: 10x10x10 cm posterior pelvis 5. RT-S: </=1w 6. technique: rotational field 7. Cointervention: none Outcomes 1.Duration of FU: min 96mths 2. Perioperative mortality: not stated 3. Mets @ lap: not given 4. Curative resection: S75/141 RTS 69/143 5. Overall resection: S121/141 RTS 118/143 6. Compliance to radiotherapy: 6/143 did not receive protocol therapy, with 2<20Gy and 4 >20Gy 7. OAS: Y 8. CSS: Y 9. Tox post RT: not reported 10: Acute tox post S:not reported 11. Late tox post S: not reported 12: LR: Y 13. QoL: not reported 14. Others: Subgroup analysis for patients treated by curative surgery only. Survival outcome in relationship flow cytometry in a subgroup of 186 patients treated at one institution. Notes Defintion for: 1. Local recurrence: by clinical examination +/- pathology or CT scan, include patients with known residual at surgery 2. Postoperative mortality: not reported 3. Toxicity classification: not reported 4. QoL: not reported 5. Quality score: 0.57 Allocation concealment D - Not used Study Petersen 1998 Methods 1.Randomization method: not specified, stratified by age 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm : 47 evaluable 5. Control arm: 46 evaluable Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: not specified 3. Resectability: resectable Interventions 1.Surgery: AP/anterior resection/ trananal resection 2. RT : 1650 cGy in 5fr. 3. BED: 21.5Gy10 4. RT volume: 16x16cm 5. RT-S: within 48 hours 6. 2 field (APPA) 7. Cointervention: no chemotherapy. RT post Surgery if intraoperative tumor perforation, T4, positive resection margin (1.8-2 Gy to 61.2Gy in patients who did not receive preoperative XRT, to 52.5 Gy in patients who did recieved preoperative XRT) Página 44 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Outcomes 1.Duration of FU: median 3.68 yrs (range 0.2-8.3yrs) 2. Perioperative mortality: S 2/46 RTS 3/47 3. Mets @ lap: not stated 4. Curative resection: S37/46 RTS 40/47 5. overall resection: S 46/46 RTS 47/47 6. compliance to radiotherapy: 100% 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: not given 10: Acute tox post S: No complication not stated Anastomotic insufficiency S5 RTS 4 11. Late tox post S (in RTS arm) (not equivalent for S alone arm given): Rectal function (Gd 1-2): tenesmus 12; spincter control 4; Stool frequency 10 Bladder function (Gd 1-2): Dysuria 2; Frequency 3; Incontinence 2 Skin (Gd 1-2): Fibrosis 1; Pigmentation 7 11: LR: Y 12. QoL:N Notes Quality score: 0.69 Allocation concealment D - Not used Study Reis Neto 1989 Methods 1.Randomization method: not stated 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm : 34 randomized, 0 excluded. 5. Control arm: 34 randomized , 0 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: < 14cm 3. Resectability: not stated Interventions 1. Surgery: AP/anterior resection 2. RT : 4000 cGy in 20fr. 3. BED: 36.6Gy10 4. RT volume: not stated 5. RT-S: 1wk 6. AP parallel pair 7. Cointervention: none Página 45 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Outcomes 1.Duration of FU: minimum 5 yrs 2. Perioperative mortality: S1, RTS 1 3. Mets @ lap: S2/34, RTS 1/34 4. Curative resection: N 5. Overall resection: S34, RTS 34 6. Compliance to radiotherapy: not available 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: not given 10. Acute tox post S: not given 11. Late tox post S: radiation induced cystitis S0, RTS 3 Perineal dermatitis S0, RTS 2 12: LR: Y 13. QoL:N Notes Definition for: 1. Local recurrence: the appearance of perirectal tumor, or invasion of the anastomotic line or of the perineum. 2. Postoperative mortality: not given 3. Curative resection: not given 4. Toxicity classification: not given 5. QoL: not reported 6. Quality score: 0.48 Allocation concealment C - Inadequate Study Rider 1977 Methods 1.Randomization method: sealed envelop 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm : 60 randomized, 0 excluded. 5. Control arm: 65 randomized , 0 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: below pelvic brim 3. Resectability: clinically operable (no fixation) Interventions 1. Surgery: AP/anterior resection 2. RT : 500 cGy in 1fr. 3. BED: 11Gy10 4. RT volume: 15 x 18 cm. Upper border of the sacrum 5. RT-S: not stated 6. AP parallel pair 7. Cointervention: none Página 46 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Outcomes 1.Duration of FU: minimum 5 yrs 2. Perioperative mortality: S1/65 RTS 0/60 3. Mets @ lap: S9/60, RTS 10/65 4. Curative resection: not given 5. Overall resection: not given 6. Compliance to radiotherapy: not given 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: S0, RTS 0 10: Acute tox post S: S0, RTS 0 11. Late tox post S: not given 12. LR: N 13. QoL:N Notes Definition for: 1. Local recurrence: not given 2. Postoperative mortality: not given 3. Curative resection: not given 4. Toxicity classification: not given 5. QoL: not reported 6. Quality score: 0.55 Allocation concealment C - Inadequate Study Rouanet 2006 Methods 1.Randomization method: not stated 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm (RTCT): 101 5. Control arm (RT alone): 106 Total 207 randomized Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: low rectum: distance between tumor and levator ani <2cm 3. Resectability: locally resectable 4. Other: candidates for AP resection Interventions 2 arms: preop XRT vs preop CTRT 1.Surgery: intersphincteric resection 2. RT for preop XRT 45 + 18 Gy; Preop CTRT 45Gy + 5FU infusion 3. BED: 4. RT volume: na 5. RT-S: na 6. Technique: na 7. Cointervention: na Outcomes na Notes Quality score: NA abstract publication only Allocation concealment D - Not used Página 47 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Study Stockholm 1996 Methods 1.Randomization method: telephone, stratified by treatment center 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Y 4. Study arm : 272 randomized, 0 excluded. 5. Control arm: 285 randomized , 0 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: below sacral promontory 3. Resectability: clinically operable not otherwise stated 4. <80 yrs. Interventions 1.Surgery: AP/anterior resection 2. RT : 2500 cGy in 5fr. 3. BED: 39.7Gy10 4. RT volume: L5 to obturator. To include anal canal, rectum, mesorectum, presacral nodes. 5. RT-S: </= 1w 6. 4 field 7. Cointervention: none Outcomes 1.Duration of FU: median 50m 2. Perioperative mortality: S3/285, RTS 6/272 3. Mets @ lap: S 23/285 RTS 29/272 4. Curative resection: S 249/285 RTS 230/272 5. Overall resection: not given 6. Compliance to radiotherapy: 14 did not get protocol therapy 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: not given 10: Acute tox post S: None S206, RTS 161 Wound sepsis S16 RTS 41 Septicaemia S3 RTS 3 Anastomotic leak S8 RTS12 Wound dehiscence S5 RTS6 Bowel obstruction S16 RTS 13 Others S40 RTS 51 11. Late tox post S: not given 12: LR: Y 13. QoL:N Notes Definition for: 1. Local recurrence: recurrence within the protocol RT target volume, except ovary 2. Postoperative mortality: within 30 days 3. Curative resection: metastases at surgery or incomplete resection 4. Toxicity classification: not given 5. QoL not reported 6. Quality score: 0.88 Allocation concealment A - Adequate Página 48 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Study Swedish RCT 1997 Methods 1.Randomization method: telephone 2. Abdominal imaging: Not stated 3. Chest imaging: Not stated 4. Study arm : 585 randomized, 10 excluded. 5. Control arm: 583 randomized , 11 excluded Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: below sacral promontory by barium enema 3. Resectability: locally resectable Interventions 1.Surgery: AP/anterior resection 2. RT : 2500 cGy in 5fr. 3. BED: 38.7Gy10 4. RT volume: L5 to obturator. To include anal canal, tumo, mesorectum, presacral nodes, internal iliac nodes. 5. RT-S: within 1 wk 6. 3 or 4 field 7. Cointervention: none Outcomes 1.Duration of FU: min 5yrs 2. Perioperative mortality: S15/583 RTS 22/585 3. Mets @ lap: S41/583 RTS 42/585 4. Curative resection: S454, RTS 454 5. Overall resection: S 516, RTS 511 6. Compliance to radiotherapy: No RT 17, 5 received <25Gy 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: not given 10: Acute tox post S: No complication S367, RTS 312 Wound infection S28, RTS 25 Perineal wound infection S29, RTS63 Septicaemia S11, RTS 8 Anastomotic dehescence S17 RTS 26 Wound rupture S12 RTS 20 Postoperative ileus S19 RTS27 Misc S96 RTS 117 11. Late tox post S: not given 11: LR: Y 12. QoL:N Notes Definitions for: 1. Local recurrence: any clinically detectable tumor (+/- path) within dorsal part of pelvic including urinary bladder 2. Postoperative mortality: 30 days 3. Curative resection: not metastases, negative margins by surgeon and pathologist 4. Toxicity classification: not given 5. QoL: not reported 6. Quality score: 0.82 Allocation concealment A - Adequate Página 49 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of included studies Study You 1993 Methods 1.Randomization method: Not stated 2. Abdominal imaging: None 3. Chest imaging: yes 4. Study arm : no. randomized not stated, no. excluded not stated. No evaluable 48. 5. Control arm: no. randomized not stated, no. excluded not stated. No evaluable 38. 6. Study arm 2: no. randomized not stated, no. excluded not stated. No evaluable 44. (No. randomized 146, no. excluded 24) (3 arm study, 3rd arm preoperative XRT and hyperthermia and surgery) Participants 1. Rectal Cancer 2. Location: not stated 3. Resectability: not stated Interventions 1.Surgery: not described 2. RT : 30Gy in 8 fractions, 2 fractions per week, or 40Gy in 20fr, 5 times a week. 3. BED: 30.5 or 36.6Gy10 4. RT volume: Field size of 10x12cm to 12x14 cm. 5. RT-S: 3-4 weeks 6. 2 field 7. Conintervention: none Outcomes 1. Duration of FU: not given 2. Perioperative mortality: S0, RTS0 3. Mets @ lap: not given 4. Curative resection: not given 5. Overall resection: S40, RTS 38 6. Compliance to radiotherapy: 3/38 interruption of RT 7. OAS: Y 8. CSS: N 9. Tox post RT: 3/38 interruption of RT 10: Acute tox post S: Small bowel S2 RTS2 Wound healing S2 RTS1 Anastomotic S0 RTS1 Infection S3 RTS2 11. Late tox post S: not given 12: LR: Y 13. QoL:N Notes Definition for: 1. Local recurrence: not given 2. Postoperative mortality: not given 3. Curative resection: not given 4. Toxicity classification: not given 5. QoL: not reported 6. Quality score: Allocation concealment D - Not used Notas: CXR: chest Xray, AP: abdominal perineal, RT: Radiotherapy, Gy: Gray, fr: fraction, BED: biological equivalent dose, RT-S: time between radiotherapy and surgery ,FU: follow up, Y: yes, N: No, Mets @ lap: metastastic identified at the time of laparotomy, OAS: overall survival, CSS: Cause specific survival, Tox post RT: toxicity post radiotherapy, LR: local recurrence,5FU: 5 flurouracil. Randomization method: by sealed envelope or not stated: graded as inadequate; NA: not available Página 50 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of excluded studies Study Reason for exclusion AXIS 1994 (RCT) Secondary reference to excluded study AXIS 2003. Colorectal cancer randomized to portal vein infusion or not. Rectal cancer randomized to Radiotherapy or not. No results available. AXIS 2003 [RCT- Primary reference]. Excluded. Colorectal cancer randomized to portal vein infusion or not. Rectal cancer randomized to Radiotherapy or not. Radiotherapy can be pre or post operative. No group randomized between no preop radiotherapy and preop radiotherapy available to address the question in the current review Adell 1999 {RCT Secondary reference to included study :Swedish 1997}. Evaluates the role of p53. Araujo 2003 [RCT - Primary reference]. Unrelated to current review. Compare laparoscopic surgery versus conventional approach for abdominal perineal resection Bakx 2006 Review article Birgisson 2005 RCT. Update of toxicity for Swedish 1997. Hospital record admission analysis. Not study based record. Data not included in the current review Bosset 2003 {RCT. Secondary reference to included study: Bosset 2003}. Bosset 2005 RCT. Secondary reference to <BOSSET (EORTC) 2004. Reported on the effect of downstaging Bosset 2006 RCT. Secondary reference to <BOSSET (EORTC) 2004. Reported on longer term results Boulis Wassif 1981 Not RCT. Secondary reference to excluded study Boulis Wassif 1982. Boulis Wassif 1982 Not RCT. Brady 1974 Not RCT. Review article. Described RCT, preop XRT (20Gy in 10fr) vs preop XRT (40Gy in 23fr), RTOG-COG, started in 1972. Buchanan 1986 Not RCT Bujko 2005 RCT, Secondary reference to Bujko 2004. Describes postoperative complications Bujko 2006 RCT, Secondary reference to Bujko 2004. Describes long term results Bujko 2006b Meta-analysis on the effect of downstaging and sphincter preserving surgery Bussieres 1997 [RCT- primary reference]. After preoperative radiotherapy of 40Gy in 20 fr, patients are randomized to receive intraoperative boost 18Gy in 1 fr or not. Excluded since this is a progress report. Study incomplete. Randomization occured after preoperative RT has been given. Buyse 1998 Not RCT. Systematic review, on adjuvant therapy for colorectal cancer CCCG 2001 Meta-analysis. Individual patient data. Camma 2000 Not RCT. Meta-analysis, preoperative radiotherapy for rectal cancer. Cedermark 1985 {RCT. Secondary reference to included study: Cedermark 1995} Cedermark 1994 {RCT. Secondary reference to included study: Stockholm 1996}. Abstract. Ceelen 2005 Systematic review on preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer Chari 1995 Phase II preoperative CTRT followed by surgery, retrospective controls. Chmielik 2006 RCT. Secondary reference to Bujko 2004. Describes the extent of disal intramural spread after preoperative radiotherapy Coquard 2001 Review article on Dutch trial Página 51 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of excluded studies Cummings 1985 [RCT -primary reference]. No data regarding the study. Included by CCCG 2001 review by obtaining individual patient data (no published data available) Dahl 1994 {RCT. Secondary reference to included study Dahl 1990}. Report on acute toxicities and its relationship to tumor response. Dahlberg 1998 {RCT. Secondary reference to included study Swedish RCT 1997}. Reported on long term toxicities. Dahlberg 1999 Evaluates the generalizability of the results of Swedish Rectal Cancer Trial 1997 (included). Dahlberg 2002 {RCT. Secondary reference to included study Swedish Rectal Cancer Trial 1997}. Dedkov 1976 NEED TO CONFIRM Derdel 1985 Not RCT. Duncan 1985 Review. Dunst 1995 Commentary on included study Dahl 1990 Dwight 1972 (RCT). Secondary reference to excluded study Higgins 1979. VASOG I. Included patients with metastatic disease. Fietkau 1997 Commentary. Figueredo 2003 Meta-analysis and practice guideline for Cancer Care Ontario. Folkesson 2005 RCT. Update of long term outcome for Swedish 1997. Results based on curatively resected patients only. Data not included in the current review. Frykholm 2001 [RCT-primary reference], Primary reference. compare chemoradiotherapy vs radiotherapy preoperatively for unresectable rectal cancer Gerard 1981 {RCT. Secondary reference to included study: Bouslis-Wassif 1984}. Describes acute toxicities. Gerard 1985 {RCT. Secondary reference to included study: Gerard 1988} Gerard 1988b {RCT. Secondary reference to included study: Gerard 1988} Glimelius 1982 Not a RCT, rationale make reference to RCT Frykholm 1993 Glimelius 1997 Analysis of local control based on all randomized trials initiated prior to 1988 comparing preoperative and postoperative radiotherapy with surgery alone or with each other Goethals 2005 Not RCT Goldberg 1995 {RCT. Secondary reference to included study: Goldberg 1994}. Evaluated local clearance with local recurrence risk. Graf 1997 Evaluated the effect of preoperative RT in pathological stage within preoperative radiotherapy arms in two Swedish studies including Swedish Rectal Cancer Study 1993 (included). Gray 2001 [RCT- Primary reference]. Not relevant to current review. Comparing ytrium microspheres and chemotherapy vs chemotherapy alone for liver metastases from colorectal cancer Gunderson 1986 [RCT- Primary reference]. Not relevant to current review. Abstract. NCCTG comparing postoperative XRT and postoperative XRTCT. Gunderson 2003 Review article Gunderson 2003b [RCT-primary reference]. US GI Intergroup (INT 0147). Preop CTRT as control arm. Comparison of preoperative versus postoperative chemoradiation. Study closed prematurely due to inadequate accrual. Herrmann 1999 {RCT. Secondary reference to included study: Petersen 1998} Discuss functional outcomes. Página 52 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of excluded studies Higgins 1968 (RCT). Secondary reference to Higgins 1979 (Excluded) VASOG I. Included patients with metastatic disease. Higgins 1975 (RCT) Secondary reference to Higgins 1979 (Excluded) VASOG I, included patients with clinical evidence of distant metastases. Higgins 1979 [RCT-Primary reference]. Included patients with clinical evidence of distant metastases. Holm 1994 {RCT. Secondary reference to included study: Stockholm I}. Examined the effect of local recurrence. Holm 1995 {RCT. Secondary reference to included study: Stockholm I}. Examined the relationship between RT and the type of surgery undertaken. Holm 1996a {RCT. Secondary reference to included studies: Cedermark 1995 (Stockholm I) and Stockholm 1996 (Stockholm II)}. Long term toxicity data for these two studies. Holm 1996b {RCT. Secondary reference to included studies: Cedermark 1995 (Stockholm I) and Stockholm 1996 (Stockholm II)}. Described postoperative mortality for these two studies Holm 1997 {RCT. Secondary reference to included study: Stockholm I}. Examined the relationship between hospital and surgeon related factors on outcome. Holm 2001 {RCT. Secondary reference to included studies: Stockholm II} Horn 1990a {RCT. Secondary reference to included study: Dahl 1990} Horn 1990b {RCT. Secondary reference to included study: Dahl 1990}. Reported on down staging with preoperative radiotherapy. Hyams 1997 [RCT-Primary reference]. Not relevant to current review. Rectal cancer, preoperative CTRT+ S+postop CT vs S + postop CT. James 1990 Editorial describing the background for AXIS trial Jones 1989 {RCT. Secondary reference to included study: Marsh 1994}. Reported on local recurrences Kapiteijn 1999 {RCT. Secondary reference to included study: Kapiteijn 2001} Dutch colorectal cancer group. Reported on 500 patients from one of the participating centers. Kerman 1992 Not RCT Kligerman 1975 Review article, made reference and included data on some patients treated in the RCT Kligerman 1972 (included). Kutzner 1984 (RCT). Secondary reference to Gerard 1988. EORTC protocol 40741. Subsequently replaced by 40761 RCT (german) (Gerard 1988 which is included). Initial design of preop RT with preop RTCT, subsequently changed to preop RT vs surgery. Interim report. Lezoche 2005 RCT, no preop RT alone arm, neoadjuvant RCT + transanal resection vs neoadjuvant RCT+ laparoscopic surgery Li 1992 [RCT- Primary reference]. Described as RCT, but major imbalance in numbers between study arms. Also included 25% with metastastic disease. Lise 1987 Review MRC 1982 {RCT. Secondary reference to included study: MRC 1984a}. MRC 1984b {RCT. Secondary reference to included study: MRC 1984a}. Marijnen 2001 {RCT. Secondary reference to included study Kapiteijn 2001}. Marijnen 2002 {RCT. Secondary reference to included study: Kapiteijn 2001}. Página 53 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of excluded studies Marijnen 2002b {RCT. Secondary reference to included study: Kapiteijn 2001}. Marijnen 2003 {RCT. Secondary reference to included study: Kapiteijn 2001}. Marijnen 2005 RCT. Secondary reference to included study: Kapiteijn 2001. Described Quality of life and sexual function outcomes. Marsh 1995 {RCT. Secondary reference to included study: Marsh 1994}. Reported on local recurrences Martling 2001 {RCT. Secondary reference to included study: Stockholm II). Mendenhall 1988 Not RCT Metzger 1985 {RCT. Secondary reference to included study: Gerard 1988}. Mitchell 2004 RCT, phase II, preop Chemoradiotherapy (5FU) versus preop Chemoradiotherapy (5FU CPT11) Murawa 1997 [RCT-primary reference] NEED TO CHECK WHETHER TO INCLUDE rectal cancer, preoperative XRT versus post operative XRT Nagawa 2001 [RCT- Primary reference]. Not relevant to current review. Comparing lateral node dissection vs nerve preserving resection after preoperative radiotherapy Nagtegaal 2002 {RCT. Secondary reference to included study: Kapiteijn 2001}. Nagtegaal 2005 RCT. Secondary reference to Kapiteijn 2001. Analysis of recurrence rate base on location of primary, and type of surgery performed Niebel 1988 [RCT- primary reference]. University of Essen. 3 arm study, preop XRT (25Gy in 2.5w) with boost (25Gy) in T3,4 patients versus surgery with postop 50Gy in 6 weeks. However, authors described poor compliance to postoperative radiotherapy (Compliance not described). The intended intervention and received compliance was not clearly described, and is therefore excluded. This study was included in the CCCG individual patients data meta-analysis. Ohno 1997 [RCT-Primary reference]. Rectal cancer hyperthermia/ chemotherapy/ radiotherapy/ surgery versus surgery alone. Ooi 1999a Systematic review. Ortholan 2006 Review Pahlman 1985 (RCT) Secondary reference to excluded study Frykholm 1993. Pahlman 1990 (RCT) Secondary reference to excluded study Frykholm 1993. Parisi 1995 (RCT) Secondary reference to AXIS 2003. Not results from a full RCT. Part of a multicenter study :AXIS Study. Petersen 1998b {RCT. Secondary reference to included study: Petersen 1998b}. Pollack 2006 RCT. Secondary reference to included study: Cedermark 1995 and Stockholm II 1996). Describes late effects on anorectal function Porter 1985 {RCT. Secondary reference to included study: Goldberg 1994}. RTOG 1981 (RCT) No published data Rodel 2000 Commentary on excluded study Lyon R90-01. Rodel 2005 Pathological results for CAO/ARO/AIO-94, RCT of preop chemoradiotherapy versus postop chemoradiotherapy Página 54 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of excluded studies Roh(NSABP R0-3) 2001 [RCT-Primary reference]. NSABP R-03. Preop CTRT + CT as control arm. Comparison between preoperative versus postoperative CTRT. (arm 1 = FULVx1, FULVx2 with preop RT, S, FULVx4) arm 2 = S, FULVx1, FULVx2 with post op RT, FULV x4). No surgery alone arm. Chemotherapy not equivalent between the two arms as required in the inclusion criterai and was excluded. Study closed prematurely due to inadequate accrual. (Ref Gunderson 2003) Roswit 1973 (RCT), Secondary reference to excluded study Higgisn 1979, VASOG I. Roswit 1975 (RCT) Secondary reference to excluded study Higgins 1979, VASOG I. Ruff 1961 Not RCT Sakamoto 1994 Description for a colorectal cancer metaanalysis collaborative group activities. Did not present results. Sauer 2001 (RCT). Secondary reference to excluded study Sauer 2004. Compared preoperative vs postoperative chemoradiotherapy Sauer 2003 (RCT). Secondary reference to excluded study Sauer 2004. Compared preoperative vs postoperative chemoradiotherapy Sauer 2004 [RCT-Primary reference]. Preop CTRT as control arm. Compared preoperative vs postoperative chemoradiotherapy. Chemotherapy not equivalent between the two arms as required for inclusion criteria. Sause(RTOG81-15)1994 [RCT-primary reference], RTOG 81-15 wiht collaboration from ECOG. Excluded due to inclusion of colon cancer patients in eligibility critera. Outcome not presented for all randomized patients, or for clearly defined subgroup prior to study interventions. Two arm study of rectal and colon cancer patients Stage A-C. All patients received preop 5Gy in 1 fr. Selective postop XRT was given to patients with pathological B2-C disease. Outcomes presented for B2-C3 patients, not of the entire group. B2-C3 patients identified after intervention commenced, i.e. not stratified subgroup at time of randomization. This study was included by CCCG and CCO. Schiepers 1999 [RCT-primary reference]. Compared S only and preoperative RT (30Gy) and surgery. No clinical outcomes of interest reported. The focus of the study evaluates the tumor glucose utilization rate and tumor doubling time as a results of preoperative RT. Simbirtseva 1975 Not RCT Stearns 1968 (RCT) Secondary reference to excluded study Stearns 1974. Stearns 1974 Not RCT. Stockholm 1987 {RCT. Secondary reference to included study: Cedermark 1995}. Stockholm 1990 {RCT. Secondary reference to included study: Cedermark 1995}. Swedish RCT 1993 {RCT. Secondary reference to included study: Swedish 1997}. Acute postoperative morbidity Swedish RCT 1996a {RCT. Secondary reference to included study: Swedish 1997}. Swedish RCT 1996b {RCT. Secondary reference to included study: Swedish 1997}. Tepper 1968 Report of toxicity data, part of the group belong to patients included in Kligerman 1972 Twomey 1989 Review article Wichmann 2003 Not RCT. Winkler 1985 [RCT-Primary reference]. German study. 3 arm study comparing 1. preop XRT(25Gy) vs 2. preop +postop vs 3. Postop (50Gy). There was no surgery alone arm. There is a preop RT alone arm. Excluded because this is an interim report. Página 55 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Characteristics of excluded studies Xu 1998 [RCT-Primary reference]. Primary reference. Included patients with advanced cancers (not all rectal cancer). RT (50Gy for intra-abdominal, 60Gy for others) vs RT plus chemotherapy. Yanagi 1997 Not RCT Yoshioka 1995 [RCT-Primary reference]. Not relevant for current review. Compared preoperative hyperthermia, 5FU and XRT followed by surgery versus surgery alone. (Japanese) Zhuang 2003 [RCT-Primary reference]. Not relevant for current review. Comparing xeloda + XRT + S vs S alone. (chinese) Zybina 1975 Not RCT van den Brink 2004a {RCT. Secondary reference to included study: Kapiteijn 2001}. van den Brink 2004b {RCT. Secondary reference to included study: Kapiteijn 2001}. van den Brink 2005 RCT. Secondary analysis to Kapiteijn 2001. Analyzed the impact of paid and unpaid labor for eligible study patients Characteristics of ongoing studies Study Stockholm III Trial name or title Stockholm III Participants Interventions Arm I: XRT 5Gy in 5 fr followed by immediate Arm II: Surgery XRT 5Gy in 5fr with delayed surgery Arm III: 50Gy with delayed surgery Outcomes Starting date Contact information Study TROG 0104 Trial name or title A randomized trial of preoperative radiotherapy for Stage T3 adenocarcinoma of rectum TROG 0104; IG103R Participants 1.Randomization method: telephone to central office 2. Abdominal imaging: CT abdpelvis 3. Chest imaging: CXR or CT chest Interventions Design consist of 2 substudies Group A: SC (Short course XRT) LC (Long course ChemoXRT) Group B: Initial surgery, then SC or LC (2:1:1) ratio Outcomes Starting date Contact information Chairperson: Dr. Samuel Ngan Peter MacCallum Cancer Institute Página 56 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado TAB LAS ADICIONALES Table 01 Acute toxicity post radiotherapy - Most severe toxicity experienced per patient Author Gd 0 Gd 1 Gd 2 Gd 3 Gd 4 Gd 5 Dahl 1990 - - - - - 1* Higgins 1986 36/180 (20%) - - - - - Kapiteijn 2001 563/761 (84%) 145/761 (19%) 53/761 (7%) (Gd 2-3) (See previous) 0 0 MRC 1996 - - 61/137 (46%) - - - Table 02 Acute toxicity post radiotherapy - by Toxicity type Author N Nausea Abdominal Dairrhea pain Proctitis Dermatitis Cystitis Other Dahl 1990 159 14 - 57 - 14 - 1 patient died of of gastric ulcer Higgins 1986 180 - - 144 - - 27 - Kapeteijn 2001 (dutch subgroup only) 761 - - - 2 13 - Neurological 35 (Gd 1), Thromboembolic 2, Urinary retention 1 Kligerman 1972 15 - - 10 - 2 - - MRC 1996 139 4 3 45 - 30 - - TOTAL 18 3 256 2 59 27 1254 Table 03 Interaction between factors and outcomes of interest Outcome Factors Chi Square Calc Chi Square P value Overall mortality TME 18.29 - 17.38 0.91 Local recurrence TME 68.71 - 63.52 5.19 Postoperative mortality TME 34.33 - 33.98 0.35 Anterior resection 23.06 - (8.96 + 13.73) 0.37 RT dose Página 57 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Table 05 Definition for curative resections Study No definition given No residual, no mets No resid, neg no spill, margin perf,resid radical S, NOS according to Surgeon Study No definition given Resected with no residual, no distant metastases Resected with no residual, negative margin (not specified by whom) tumor completely removed, with neither spillage nor perforation, no macroscopic residual Glehen 2003 + BWassif 1984 + Margins negative by surgeon, no metastases Radical surgery, not otherwise specified Bosset(EORTC)2004 + Bujko(Polish)2004 + Frykholm 1993 + Gerard(Lyon)2004 + Cedermark 1995 + Dahl 1990 + Gerard 1994b Goldberg 1994b + + Higgins 1986 Illenyi 1994 + + Kapeteijn 2001 + Kimura 1989 + Kligerman 1972 + Marsh 1994 + MRC 1994a MRC 1996 + Petersen 1998 + Reis Neto 1989 + Rider 1977 + Stockholm 1996 + Swedish 1997 You 1993 + + Página 58 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado CARÁTULA Titulo Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Autor(es) Wong RKS, Tandan V, De Silva S, Figueredo A Contribución de los autores Rebecca KS Wong redactó el protocolo, realizó la selección de los artículos, la extracción de los datos, el cálculo de los cocientes de riesgos instantáneos de los datos publicados, la evaluación de la calidad y redactó el informe de revisión. Shiroma Desilva realizó la actualización de la búsqueda bibliográfica, la extracción de los datos, el cálculo de los cocientes de riesgos instantáneos de los datos publicados, realizó aportes al informe final de la revisión. Al Figueredo participó en la redacción del protocolo, realizó la selección de los artículos, la extracción de los datos, la evaluación de la calidad y realizó aportes al informe final de la revisión. Ved Tendan participó en la redacción del protocolo, realizó la selección de los artículos, la extracción de los datos, la evaluación de la calidad y realizó aportes al informe final de la revisión. Número de protocolo publicado inicialmente 2000/2 Número de revisión publicada inicialmente 2007/2 Fecha de la modificación más reciente" 05 enero 2007 "Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente 29 diciembre 2006 Cambios más recientes El autor no facilitó la información Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados El autor no facilitó la información Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos El autor no facilitó la información Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos El autor no facilitó la información Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores El autor no facilitó la información Página 59 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Dirección de contacto Rebecca Wong Associate Professor Radiation Medicine Program University Health Hetwork, University of Toronto Princess Margaret Hospital 610 University Avenue Toronto M5G 2M9 CANADA Télefono: 416-946-2126 E-mail: rebecca.wong@rmp.uhn.on.ca Facsimile: 416-946-2111 Número de la Cochrane Library CD002102 Grupo editorial Cochrane Colorectal Cancer Group Código del grupo editorial HM-COLOCA RESUMEN DEL METANÁLISIS 01 RT PREOP versus cirugía sola Resultado Nº de estudios Nº de participantes Método estadístico Tamaño del efecto 01 Mortalidad general 20 8163 odds ratio de Peto IC del 95% 0.93 [0.87, 1.00] 02 Mortalidad general según el GCCC + datos publicados 20 7710 odds ratio de Peto IC del 95% 0.95 [0.89, 1.02] 03 Mortalidad por causas específicas 5 2255 odds ratio de Peto IC del 95% 0.87 [0.78, 0.98] 04 Cualquier recidiva (SSE) 8 5177 odds ratio de Peto IC del 95% 0.89 [0.82, 0.97] 05 Recidiva local 13 7467 odds ratio de Peto IC del 95% 0.71 [0.64, 0.78] 06 Resección curativa 15 8482 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 1.02 [1.00, 1.05] 07 Cualquier resección 14 4978 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 1.02 [0.98, 1.05] 08 Resección AP 15 7935 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 1.10 [0.96, 1.26] 09 Cirugía con preservación del esfínter (Ant o Hartmann) 15 7917 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 0.96 [0.88, 1.04] 10 Otra cirugía 15 7935 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 0.84 [0.58, 1.21] 16 Morbilidad posoperatoria 8 3719 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 0.88 [0.82, 0.94] Página 60 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 01 RT PREOP versus cirugía sola 17 Morbilidad posoperatoria por tipo 105 61727 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 1.05 [0.95, 1.17] 18 Resultado de la función rectal 4 577 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 1.69 [0.97, 2.94] 11 Análisis de sensibilidad en la mortalidad general con RT PREOP versus cirugía sola Resultado Nº de estudios Nº de participantes Método estadístico Tamaño del efecto 01 Mortalidad general (datos publicados) con EMT o no 20 8163 odds ratio de Peto IC del 95% 0.93 [0.87, 1.00] 02 Mortalidad general (datos publicados) con DBE 16 8047 odds ratio de Peto IC del 95% 0.93 [0.87, 1.00] 03 Mortalidad general (datos publicados) por volumen de tratamiento (> 2 campo a la pelvis versus otros) 20 8163 odds ratio de Peto IC del 95% 0.93 [0.87, 1.00] 04 Mortalidad general (datos publicados) por calidad de los estudios 20 8163 odds ratio de Peto IC del 95% 0.93 [0.87, 1.00] 12 Análisis de sensibilidad sobre la recidiva local en RT PREOP versus cirugía sola Resultado Nº de estudios Nº de participantes Método estadístico Tamaño del efecto 01 Recidiva local con EMT 13 7467 odds ratio de Peto IC del 95% 0.71 [0.64, 0.78] 02 Recidiva local con DBE 13 7467 odds ratio de Peto IC del 95% 0.71 [0.64, 0.78] 03 Recidiva local por volumen de radioterapia 13 7467 odds ratio de Peto IC del 95% 0.71 [0.64, 0.78] 13 Análisis de sensibilidad sobre la mortalidad posoperatoria en RT PREOP versus cirugía sola Resultado Nº de estudios Nº de participantes Método estadístico Tamaño del efecto 01 Mortalidad posoperatoria con EMT 16 7520 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 1.05 [0.70, 1.57] 02 Mortalidad posoperatoria con DBE 16 7520 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 1.05 [0.70, 1.57] 03 Mortalidad posoperatoria por volumen de radioterapia 16 7520 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 1.05 [0.70, 1.57] Página 61 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 14 Análisis de sensibilidad en la resección anterior (efecto de preservación del esfínter) RT PREOP versus cirugía sola Resultado Nº de estudios Nº de participantes Método estadístico Tamaño del efecto 01 Resección anterior o procedimiento de Hartmann con DBE 15 7917 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 0.96 [0.88, 1.04] 02 Resección anterior o procedimiento de Hartmann por el intervalo de la RT a la cirugía 15 7917 Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% 0.96 [0.88, 1.04] GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 RT PREOP versus cirugía sola 01.01 Mortalidad general Página 62 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 01.02 Mortalidad general según el GCCC + datos publicados Página 63 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 01.03 Mortalidad por causas específicas 01.04 Cualquier recidiva (SSE) Página 64 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 01.05 Recidiva local Página 65 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 01.06 Resección curativa Página 66 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 01.07 Cualquier resección Página 67 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 01.08 Resección AP Página 68 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 01.09 Cirugía con preservación del esfínter (Ant o Hartmann) Página 69 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 01.10 Otra cirugía Página 70 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 01.16 Morbilidad posoperatoria 01.17 Morbilidad posoperatoria por tipo Página 71 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 01.18 Resultado de la función rectal Página 72 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Fig. 11 Análisis de sensibilidad en la mortalidad general con RT PREOP versus cirugía sola 11.01 Mortalidad general (datos publicados) con EMT o no Página 73 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 11.02 Mortalidad general (datos publicados) con DBE Página 74 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 11.03 Mortalidad general (datos publicados) por volumen de tratamiento (> 2 campo a la pelvis versus otros) Página 75 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 11.04 Mortalidad general (datos publicados) por calidad de los estudios Página 76 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Fig. 12 Análisis de sensibilidad sobre la recidiva local en RT PREOP versus cirugía sola 12.01 Recidiva local con EMT Página 77 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 12.02 Recidiva local con DBE Página 78 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 12.03 Recidiva local por volumen de radioterapia Página 79 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Fig. 13 Análisis de sensibilidad sobre la mortalidad posoperatoria en RT PREOP versus cirugía sola 13.01 Mortalidad posoperatoria con EMT Página 80 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 13.02 Mortalidad posoperatoria con DBE Página 81 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 13.03 Mortalidad posoperatoria por volumen de radioterapia Página 82 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado Fig. 14 Análisis de sensibilidad en la resección anterior (efecto de preservación del esfínter) RT PREOP versus cirugía sola 14.01 Resección anterior o procedimiento de Hartmann con DBE Página 83 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. Efecto de la radioterapia preoperatoria y de la cirugía curativa para el tratamiento del carcinoma rectal localizado 14.02 Resección anterior o procedimiento de Hartmann por el intervalo de la RT a la cirugía Página 84 Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.