TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES • Las células responden a señales o estímulos de su medio ambiente, como pueden ser la luz, nutrientes, o compuestos químicos (hormonas) que indican una situación fisiológica o patológica del organismo. • Estos estímulos se perciben y se procesan mediante un proceso conocido como transducción de señales. • Para ello existen en las células circuitos moleculares formados por receptores, enzimas, canales y proteínas reguladoras que detectan, amplifican e integran las diversas señales externas. Rosario A. Muñoz-Clares TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Rosario A. Muñoz-Clares COMUNICACIÓN INTRACELULAR • Los seres vivos coordinan sus procesos por medio de señales químicas complejas. • Las hormonas son los mensajeros químicos que median las señales intra e intercelulares. • En animales superiores también ejercen esta función los impulsos electroquímicos transmitidos por el sistema nervioso. Rosario A. Muñoz-Clares FUNCIONES DE LAS HORMONAS • Mantener la homeostasis. – Por ejemplo la insulina y el glucagón. • Responder a una amplia variedad de estímulos externos. – Por ejemplo la adrenalina y noradrenalina. • Regular programas cíclicos y de diferenciación y desarrollo. – Por ejemplo las hormonas sexuales. Rosario A. Muñoz-Clares TIPOS DE HORMONAS • ENDOCRINAS – Actúan sobre células distantes del sitio en donde se liberan. Por ejemplo la insulina y la adrenalina que se sintetizan en tejidos periféricos (glándulas endocrinas). • PARACRINAS – Actúan sobre células próximas al sitio en donde se liberan. Por ejemplo la interleucina-1 (un factor de crecimiento proteico) liberada por los macrófagos para estimular al linfocito T al que se unen a proliferar y diferenciarse. • AUTOCRINAS – Actúan sobre las mismas células que las liberan. Por ejemplo otro factor de crecimiento proteico, la interleucina-2, producida por el linfocito T en respuesta a la interleucina-1. Rosario A. Muñoz-Clares HORMONAS ENDOCRINAS • Se sintetizan en tejidos especializados (glándulas endócrinas). • Se secretan a la sangre que las transportan a sus lugares de acción. • Sólo las células que poseen los receptores específicos para una hormona (células diana) responden a su presencia, aun cuando todas las células del cuerpo estén expuestas a la hormona. Rosario A. Muñoz-Clares TIPOS DE HORMONAS • Químicamente la mayoría de las hormonas son: – POLIPÉPTIDOS – DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS – ESTEROIDES • Una excepción importante es el óxido nítrico (NO). Rosario A. Muñoz-Clares RUTAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES • Las hormonas esteroides y tiroideas pueden penetrar a la célula dada su naturaleza química (son moléculas apolares) y se unen a receptores que son transportados al núcleo. • Pero la mayor parte de las hormonas se unen a receptores de la superficie celular y desencadenan cascadas de reacciones enzimáticas. • Las tres rutas principales por las que las señales extracelulares se transducen (convierten) en señales intracelulares son: – Las mediadas por los receptores de siete hélices. – Las mediadas por los receptores de tirosín cinasa. – Las mediadas por receptores de acetil colina. Rosario A. Muñoz-Clares UNIÓN DEL LIGANDO A LOS RECEPTORES • • • El primer paso en la transducción de señales es la unión de la hormona a su receptor. Los receptores unen a sus ligandos con alta afinidad y especificidad. Los receptores, como otras proteínas, unen sus ligandos correspondientes de acuerdo a la ley de acción de masas. R + L R-L [R][L] [R-L] KL = [R-L] [R]T = [L] KL + [L] Rosario A. Muñoz-Clares UNIÓN DEL LIGANDO A LOS RECEPTORES • La unión de la hormona a su receptor sigue una cinética de saturación hiperbólica. Rosario A. Muñoz-Clares TIPOS DE RECEPTORES • Existen cuatro tipos de receptores: – Receptores esteroideos. – Receptores de siete hélices (adrenorreceptores). – Receptores tirosín cinasa (receptores de factores de crecimiento ). – Receptor de acetil colina (participa en la transmisión del impulso nervioso). Rosario A. Muñoz-Clares RECEPTORES ESTEROIDEOS • Son proteínas citoplasmáticas y nucleares que cuando unen a la hormona correspondiente se activan como factores de transcripción para proteínas específicas. • El efecto de esas hormonas se manifiesta en horas más que en segundos o minutos, porque se deben sintetizar nuevos mRNAs y nuevas proteínas. Rosario A. Muñoz-Clares RECEPTORES ESTEROIDEOS • Un cambio conformacional que se da cuando se une la hormona permite que el complejo hormona-receptor se una al DNA. Hélice 12 Rosario A. Muñoz-Clares RECEPTORES DE SIETE HÉLICES Rosario A. Muñoz-Clares RECEPTORES DE SIETE HÉLICES • Son proteínas integrales de membrana con siete hélices transmembranales y con dominios extracelular e intracelular. • Están acoplados a las proteínas G heterotriméricas en su dominio intracelular. • Poseen un sitio de unión para sus ligandos situado hacia el centro de la bicapa. • La unión del ligando produce un cambio conformacional en el dominio intracelular que induce a la proteína G a intercambiar GTP por el GDP que tenía unido, lo que desencadena la síntesis o liberación de segundos mensajeros (tales como el cAMP, el diacil glicerol, el IP3 o el Ca2+) que median la respuesta a la señal hormonal dentro de la célula. Rosario A. Muñoz-Clares RECEPTORES DE SIETE HÉLICES Rosario A. Muñoz-Clares RECEPTORES DE SIETE HÉLICES Rosario A. Muñoz-Clares PROTEÍNAS G HETEROTRIMÉRICAS • Están formadas por tres subunidades α, β y γ , que están unidas cuando la subunidad α tiene al GDP unido. • La subunidad α se separa de las otras dos subunidades cuando intercambia GDP por GTP, y se une entonces a la adenilato ciclasa. Rosario A. Muñoz-Clares ADENILATO CICLASA • Es una proteína integral de membrana con múltiples hélices transmembranales • Sintetiza cAMP a partir de ATP liberando PPi. Rosario A. Muñoz-Clares CASCADA DE LA ADENILATO CICLASA • La subunidad α activa a la adenilato ciclasa al unírsele. La adenilato ciclasa cataliza la formación de muchas moléculas de cAMP. • Una vez que la subunidad α hidroliza al GTP se separa de la adenilato ciclasa que de esta forma se inactiva. • La subunidad α vuelve a unirse a las subunidades β y γ de la proteína G. Rosario A. Muñoz-Clares CASCADA DE LA ADENILATO CICLASA • La señal original producida por la unión de una sola molécula de la hormona a su receptor se amplifica enormemente porque: •Un receptor unido a la hormona puede activar a muchas proteínas G. •La adenilato cinasa forma muchas moléculas de cAMP mientras permanece unida a la subunidad α, Rosario A. Muñoz-Clares RESPUESTA OLFATORIA Rosario A. Muñoz-Clares CASCADA DE LA ADENILATO CICLASA LIGANDO + RECEPTOR RECEPTOR ACTIVADO PROTEÍNA G ACTIVADA ADENILATO CICLASA ACTIVADA [AMPC] INCREMENTADA EFECTORES ACTIVADOS Rosario A. Muñoz-Clares SEGUNDOS MENSAJEROS • Son señales intracelulares que participan en la transducción de la señal extracelular. Las hormonas son los primeros mensajeros. • Son iones o moléculas de bajo peso molecular. • Su concentración cambia en un intervalo amplio y de forma transitoria en respuesta a la señal extracelular. • Los más frecuentes son: – el 3',5'-AMP cíclico (cAMP) – 3',5'-GMP cíclico (cGMP) – 1,2-diacilglicerol (DAG) – inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) – calcio (Ca2+) Rosario A. Muñoz-Clares SEGUNDOS MENSAJEROS Rosario A. Muñoz-Clares cAMP • • • • El cAMP es un mensajero citosólico que participa en muchos procesos. Es sintetizado por la adenilato ciclasa a partir de AMP y convertido de nuevo en AMP por la cAMP fosfodiesterasa. Tiene una vida media muy corta. Puede activar a la proteín cinasa A (PKA), la que puede fosforilar numeosas proteínas desencadenando así diversas respuestas. O puede inducir la apertura de canales catiónicos, lo que desencadena un impulso nervioso. Rosario A. Muñoz-Clares PROTEÍN CINASA A (PKA) • • Posee dos tipos de subunidades, la regulatoria (R) y la catalítica (C) que forman un complejo R2C2 enzimáticamente inactivo. La unión del cAMP a las subunidades R disocia al complejo y libera las dos subunidades C activas. Rosario A. Muñoz-Clares Ca2+ COMO SEGUNDO MENSAJERO • El Ca2+ participa como segundo mensajero en numerosas rutas de transducción de señales, como las involucradas en la visión y el olfato, en la cascada de los fosfoinosítidos y en la regulación de la contracción muscular . • La células tiene sistemas de transporte para mantener las concentraciones de Ca2+ muy bajas. • Esto permite que se pueda incrementar mucho y de forma transitoria la concentración de Ca2+ abriendo canales específicos de este catión, que así puede ser usado como segundo mensajero. • Su capacidad de ser segundo mensajero se debe a que se une fuertemente a proteínas e induce en ellas grandes cambios conformacionales. • La calmodulina es una proteína que sirve como un sensor de Ca2+ en casi todas las células eucarióticas. • El complejo Ca2+-calmodulina se une a diversas proteinas (cinasas, bombas) activándolas, lo que media la respuesta a la señal. Rosario A. Muñoz-Clares CASCADA DE LOS FOSFOINOSÍTIDOS • También es iniciada por receptores de siete hélices y mediada por proteínas G heterotriméricas. • Los mensajeros intracelulares de esta cascada se producen por la hidrólisis del fosfatidil inositol 4,5-bifosfato (PIP2) que es un fosfolípido de la membrana plasmática. • La enzima fosfolipasa C cataliza esta hidrólisis, produciendo dos segundos mensajeros: el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol. • El IP3 abre canales de Ca2+ localizados en las membranas del retículo endoplásmico, permitiendo así la salida del catión de sus lugares de almacenamiento y produciendo un incremento transitorio en la concentración de Ca2+ citosólico. • El diacilglicerol activa a la proteín cinasa C (PKC) que fosforila a muchas proteínas, las que median la respuesta a la señal inicial. • La PKC es sólo activa en presencia de Ca2+ y de fosfatidíl serina. El diacilgicerol incrementa la afinidad de la PKC por el Ca2+. • El IP3 y el diacilglicerol tienen una vida muy corta, son degradados rápidamente. Rosario A. Muñoz-Clares DESENSIBILIZACIÓN • Los receptores de siete hélices se adaptan a estímulos duraderos reduciendo su respuesta a ellos en un proceso conocido como desensibilización. • Consiste en la fosforilación del receptor cuando está unido a la hormona y su internalización en vesículas especializadas. • Una vez que el estímulo desaparece el receptor es desfosforilado y devuelto a la superficie celular. Rosario A. Muñoz-Clares DESENSIBILIZACIÓN Rosario A. Muñoz-Clares RECEPTORES TIROSÍN CINASA • Son proteínas integrales de membrana que cuando unen a la hormona correspondiente (factores de crecimiento) en su dominio extracelular se activan como tirosin cinasas o median la activación de tirosín cinasas. Las tirosín cinasas a su vez regulan las actividades de proteínas citoplasmáticas específicas que inducen crecimiento celular y diferenciación. • El dominio catalítico está situado en la parte citosólica de la membrana. El receptor se dimeriza y autofosforila al unir a su ligando. • La autofosforilación incrementa su capacidad de fosforilar a otras proteínas porque las tirosinas fosforiladas son sitios de reconocimiento de estas proteínas. • Las mutaciones que conducen a una actividad continua de este receptor producen cánceres. Rosario A. Muñoz-Clares RECEPTORES TIROSÍN CINASA Rosario A. Muñoz-Clares RECEPTORES TIROSÍN CINASA • Activación del factor de transcripción Ras Rosario A. Muñoz-Clares RECEPTORES DE ACETIL COLINA • Son canales que atraviesan la membrana y que se abren o cierran cuando unen a un ligando, de manera que inician o paran el flujo de un ión específico, tales como Ca2+ o K+, hacia adentro o afuera de una célula o un organelo. • Participan en la transmisión del impulso nervioso. Rosario A. Muñoz-Clares RECEPTOR DE ACETIL COLINA • El receptor de acetil colina es un canal selectivo para cationes regulado por ligando que media la transmisión de la señal nerviosa a través de las sinapsis. Rosario A. Muñoz-Clares RECEPTOR DE ACETIL COLINA • La unión de acetil colina a su receptor provoca una rotación y deslizamiento de las hélices que abre el canal. Rosario A. Muñoz-Clares