Universidades de Alcalá, Complutense y S Pablo-CEU Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA Metodologías químicas en el descubrimiento de nuevos fármacos OXIDACIÓN ESTEREOSELECTIVA Juan José Vaquero 1 FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES Fermentación Fermentación QUIRALES CEP AQUIRALES Síntesis Síntesis asimétrica asimétrica Aislamiento de de Aislamiento fuentes naturales naturales fuentes Semisíntesis Semisíntesis 2 1 OXIDACION DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN En química inorgánica se asocia el proceso de oxido-reducción a pérdida y ganancia de electrones En química orgánica la definición de oxidación no aparece tan claramente definida y se asocia a: 1. Pérdida de hidrógenos 2. Pérdida de hidrógeno y ganancia de oxígeno 3 OXIDACION DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN 3. Modificación del número de oxidación Emplear el aumento del numero de oxidación puede conllevar situaciones complicadas de encuadrar. Por ejemplo comparando metano, etano y propano el número de oxidación del C sería: CH3 (-4) CH3CH3 (-2.67) CH3CH2CH3 (-2.5) Para poder entendernos en términos de oxido-reducción la forma práctica que se emplea en química orgánica es establecer un “ranking” de grupos funcionales organizados de acuerdo con el estado de oxidación del carbono Número oxidación (aprox.): -4 H H -2 0 +2 R H O R H C OH O HO O R Cl C O Cl R O C Cl C Cl H2N Cl C Cl Cl Cl C Cl C NH2 Cl HO OXIDACIÓN +4 OH 4 REDUCCIÓN 2 OXIDACION DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN 3. Modificación del número de oxidación 5 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA TIPOS DE OXIDACIONES H 1. Formación de enlaces C-O OH Ox Procesos radicalicos: Escasos precedentes en estereoselectividad para H no activados. Hidroxilación asimétrica para enlaces C-H activados Procesos enzimaticos: Altamente estereoselectivos 2. Epoxidación R 1 R R 1 R O •Proceso de gran interes sintetico •Importantes aplicaciones en sintesis asimetrica •Epoxidacion asimetrica de Sharpless una de las reacciones mas importante en los ultimos 25 años 3. Dihidroxilacion de olefinas R 1 R 1 R R HO 1 R R OH 1 R R Proceso de gran interés sintético Aplicaciones en sintesis asimetrica O 4. Oxidación de heteroátomos R 1 S R _ + 1 S R 6 R Sulfoxidos quirales utiles en sintesis asimetrica 3 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Hidroxilación de compuestos carbonilicos O O R Base 1 X 1 R OM 1 R R R O HO OH 1 R R HO+ R Hidroxilación de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas 7 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Hidroxilación de compuestos carbonilicos Hidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas 8 4 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Hidroxilación de compuestos carbonilicos Hidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas 9 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Hidroxilación de compuestos carbonilicos Hidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas 10 5 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Hidroxilación de compuestos carbonilicos Hidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas Micotoxins Echinosporine Breinolide 11 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación 1. Peracidos 2. Dioxirano (Me2CO + KHSO5 (Oxono) Me2CO2 + KHSO4) Danishefsky et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6661 12 6 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación 3. Tetrahidrotiopiran-4-ona (cat) + Oxono Yang, D.; Yip, Y.-C.; Jiao, G.-S.; Wong, M. K. Org. Synth. Vol. 78, 225 13 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA 4. Epoxidación de alquenoles catalizada por vanadio Sharpless, K. B.; Verhoeven, T. R. Aldrichimica Acta 1979, 12, 63) Epoxidación estereoselectiva: antecedentes CO2H En 1965 HENBEST publica el primer intento de epoxidacion asimetrica empleando un peracido quiral (Chem. Soc., 1965, 83) CO3H Con este peracido (percanforico) se obtuvieron ee del 4%. En 1977 Pirkle publica que el peracido empleado por Henbest estaba impurificado (JOC, 2080). Despues de purificarlo el exceso enantiomerico se elevo hasta un 14% Otros peracidos quirales empleados entre 1968-1978 han conducido a excesos enantiomericos inferiores al 60% 14 7 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación estereoselectiva: antecedentes En 1980 WYNBERG emplea por vez primera un catalizador quiral consiguiendo una epoxidacion asimétrica con un 45 % de ee J. Org. Chem., 1980, 2448 O O Ph Ph CAT* O H2O2 Ph Ph O O CAT* = Cloruro de N-bencilquininio Entre 1977-1980 SHARPLESS describe las pimeras epoxidaciones estereoselectivas empleando hidroperoxidos y complejos de Mo y V conteniendo ligandos quirales Me Ph Me Et N O Me Me Me O O Me N Mo O O Me Me Me O O V O O Me Me 15 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación asimétrica de Sharpless Premio Nobel 2001 T. Katsuki, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 102, 5974, 1980. 16 8 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación asimétrica de Sharpless: selectividad facial 3 R E O 2 O R RO RO E O E O O O O OR O O Ti Ti H RO 1 O O R H O Ti O t-Bu H RO Modelo de Sharpless O O Me H 1 Me Me R Modelo de Corey T. Katsuki, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 102, 5974, 1980. 17 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación asimétrica de Sharpless: características •SENCILLEZ, el proceso emplea reactivos comerciales y baratos •FIABILIDAD, funciona bien con todo tipo de alcoholes alílicos •PUREZA OPTICA, los ee conseguidos son en la mayoría de los casos superiores al 95% •ESTEREOQUIMICA PREDECIBLE, se puede predecir en la mayoría de los casos de forma absolutamente fiable la estereoquímica del epóxido resultante •QUIRALIDAD PREEXISTENTE, en alcoholes alílicos con centros estereogénicos preexistentes la preferencia facial del catalizador quiral es lo suficientemente fuerte como para contrarrestar la preferencia facial inherente al sustrato •VERSATILIDAD, se puede acceder a una gran variedad de compuestos enantiómericamente puros empleando esta metodología combinada con la química de epóxidos. 18 9 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación asimétrica de Sharpless: aplicaciones 1. Apertura inter- e intramolecular del epóxido Nu 3 R OH OH Nu Nu OH R 1 2 O Nu OH R OH La regioselectividad del proceso de apertura de epoxidos esta gobernada por factores estericos y electronicos tanto a nivel de sustrato como de nucleofilo Nu Nu R R OH O R Nu R O HO O O O O Nu R Nu R O O OH O 19 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación asimétrica de Sharpless: aplicaciones 2. Transposición de Payne O OH HO O OH R R R Nu Nu OH La transposición tiene lugar en medio alcalino en el que son incompatibles algunos nucleófilos (p.e. hidruros, organometálicos, etc). Para evitar estos inconvenientes Sharpless ha desarrollado una metodología alternativa de obtención de epóxidos terminales O R HO OH O OH Nu R R S OH HO R OH O R Me S+ OH 20 10 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación a simétrica de Sharpless 21 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación a simétrica de Sharpless 1 OR OH R 1 OR I I: Conversión aldehido en alcohol alílico R-CHO R-CH=CH-CH2OH etc I II 1 OR III: Apertura del epçoxido con el tiolatao en las condiciones de Payne IV: Oxidación de Pummerer seguida de hidrolisis CHO R II: Epoxidación de Sharpless 1 OR O OH R IV 1 OR SPh R III 1 OR 22 11 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación a simétrica de Sharpless OH HO CHO CHO OH HO O HO O HO CHO HO HO OR HO OH HO OH CHO OH OH HO CHO HO OH HO HO OH HO OH 23 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación asimétrica de Sharpless Total Synthesis of the Microtubule Stabilizing Antitumor Agent Laulimalide and Some Nonnatural Analogues: The Power of Sharpless’ Asymmetric Epoxidation Anjum Ahmed, E. Kate Hoegenauer, Valentin S. Enev, Martin Hanbauer, Hanspeter Kaehlig, Elisabeth hler, and Johann Mulzer* J. Org. Chem. 2003, 68, 3026-3042 24 12 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación a simétrica de Sharpless 25 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación asimétrica de Jacobsen Catalizador de Jacobsen • Selectividad gobernada por interaciones no enlazantes . • Las olefinas terminales son sustratos poco adecuados • Olefinas cis-disustituidas conjugadas se epoxidan con gran enantioselectividad • Olefinas trans-disustituidas reaccionan más lentamente y con menos enantioselectividad McCormick; Jacobsen, E. N. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5457) 26 13 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación asimétrica de Jacobsen Jacobsen, E. N.; Zhang, W.; Muci, A. R.; Ecker, J. R.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7063-7064. Jacobsen, E. N. J. Org. Chem. 1994, 59, 4378-4380. 27 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Epoxidación asimétrica de Jacobsen Brandes, B. D.; Jacobsen, E. N. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5123-5126. 28 14 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Cis-dihidroxilación OsO4 (estequiométrica) 1. OsO4/Py 2.NaHSO3 OsO4 (catalítica) 29 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Cis-dihidroxilación: diastereoselectividad con alcoholes alílicos y éteres Kishi, Y. Tetrahedron 1984, 40, 2247) 30 15 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Cis-dihidroxilación: inducción asimétrica Oppolzer, W.; Barras, J.-P. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1666 Cis-dihidroxilación: hidroxilación asimétrica Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9243 31 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Cis-dihidroxilación: dihidroxilación asimétrica de Sharpless 32 16 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Cis-dihidroxilación: dihidroxilación asimétrica de Sharpless 33 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Cis-dihidroxilación: dihidroxilación asimétrica de Sharpless Sharpless et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 4585; 1992, 57, 2768;1993, 58, 3785; 34 17 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Cis-dihidroxilación: dihidroxilación asimétrica de Sharpless (escalado) Gonzalez, J.; Aurigemma, C.; Truesdale, L. Organic Syntheses, Vol. 79, pp. 93-103 35 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Cis-dihidroxilación: dihidroxilación asimétrica de Sharpless Development of Jacobsen Asymmetric Epoxidation and Sharpless Asymmetric Dihydroxylation Methods for the Large-Scale Preparation of a Chiral Dihydrobenzofuran Epoxide J. Siva Prasad, Truc Vu, Michael J. Totleben, Gerard A. Crispino, David J. Kacsur, Shankar Swaminathan, John E. Thornton, Alan Fritz, and Ambarish K. Singh Org. Process Res. Dev.; 2003; 7(6) pp 821 - 827 36 18 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Aminohidroxilación: Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless La amino hidroxilación asimétrica de Sharpless se reconoce como el método directo más eficiente para la preparación de aminoalcoholes enentiomericamete puros a partir de alquenos ation (AA) usindo cantidades catalíticas de osmio, ligandos quirales y una fuente de nitrógeno como sulfonamidas, amidas,carbamatos y aminoheterocycles. (a) Li, G.; Chang, H.-T.; Sharpless, K. B. Angew. Chem., Int. Ed.Engl. 1996, 35, 451-454. (b) (b) Kolb, H. C.; Sharpless, K. B. Asymmetric Aminohydroxylation. In Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and Fine Chemicals; Beller, M., Bolm, C., Eds.; Wiley- VCH: Weinheim, 1998; Vol. 2, pp 243-260. (c) "Recent Advances in Asymmetric Dihydroxylation and Aminohydroxylation" Bolm, C.; Hildebrand, J. P.; Muniz, K. In 37 Catalytic Asymmetric Synthesis; Ojima, I., Ed.; Wiley-VCH, 2000, pp 398-428. OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless. Mecanismo 38 19 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Aminohidroxilación: Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless O'Brien, P. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 326) 39 OXIDACION ESTEREOSELECTIVA Aminohidroxilación: Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless Síntesis multigramo de la cadena lateral del Taxol Bruncko, M.; Schlingloff, G.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1483) 40 20 HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA Brown J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2583; Org. React. 1963, 13, 1. H. C. Brown (Purdue University) recibió el Premio Nobel en Química en 1979 (compartido con G. Wittig) por el descubrimiento y desarrollo de la reacción de hidroboración. También introdujo el borohidruro sodico como reductor y otros muchos reactivos de boro y alumnio usados en síntesis organica.. Herbert C. Brown 1912-2004 Georg Wittig 1897-1987 41 HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA -reversible -adición sin -el boro se une al C menos sustituido Monoalquil y dialquilboranos 42 21 HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA Efectos estéricos Efectos electrónicos 43 Brown J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5851. HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA Brown J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2583; Org. React. 1963, 13, 1. H. C. Brown (Purdue University) recibió el Premio Nobel en Química en 1979 (compartido con G. Wittig) por el descubrimiento y desarrollo de la reacción de hidroboración. También introdujo el borohidruro sodico como reductor y otros muchos reactivos de boro y alumnio usados en síntesis organica.. Herbert C. Brown 1912-2004 Georg Wittig 1897-1987 44 22 HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA -reversible -adición sin -el boro se une al C menos sustituido Monoalquil y dialquilboranos 45 HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA Efectos estéricos Efectos electrónicos 46 Brown J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5851. 23 HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA R R R H B H R H R R B H BR2 R CH3 H CH3 R BR2 H Enantiomeros R S R Se forma una mezcla racémica CH3 H OH OH CH3 R H 47 HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA R* R R H R B H R H B H R* R* BR R BR X CH3 H CH3 R H R* Diastereoisomeros R S CH3 H OH Puede no formarse una mezcla racémica R OH CH3 R H 48 24 HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA R* R R H R B H R H B H R* X R* BR R CH3 H CH3 R BR H R* R S CH3 H OH Puede formarse un sólo enantiomero R OH CH3 R H 49 HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA Boranos quirales Brown Tetrahedron 1981, 37, 3547; J. Org. Chem. 1981, 46, 2988; 1982, 47, 5065. 50 25 HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA 51 26