NUEVOS TRAZADORES PET EN ONCOLOGIA
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NUEVOS TRAZADORES PET EN ONCOLOGIA jrgarcia@cetir.es PRODUCCION TRAZADORES FABRICACION CICLOTRON Marcaje de móleculas Producción radionúclidos GENERADORES 82Rb 68Ge-68Ga PROBLEMATICA GENERADORES • LEGAL • ECONOMICA DISTRIBUCION TIEMPO DE VIDA MEDIA 18F TRAZADOR IDEAL POSIBILIDAD DE DISTRIBUCION 18F 109 min 13N 10 min 11C 20 min 15O 2 min 18F-FDG MECANISMO DE ACCION Transporte activo al interior de las células Fosforilación enzimática Atrapamiento intracelular CELULAS TUMORALES Aumento del metabolismo de la glucosa Elevada captación 18F-FDG INDICACIONES FARMACOPEA http://www.semnim.es/media/doc_semnim/PLANIFICACION_RT_SEMNIM_SEO_R.pdf LIMITACIONES TIPOS TUMORALES CON BAJA AFINIDAD POR LA FDG • • • • • Ca. próstata Tumores neuroendocrinos Tumores hepáticos Ca lobulillar de mama Ca bronquioloalveolar AREAS CON ACTIVIDAD FISIOLOGICA FDG • • • Cerebro Riñones Vejiga urinaria TRAZADOR NO ESPECIFICO ONCOLOGICO • Procesos inflamatorios / infecciosos REGULACION Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios BOE‐A‐2009‐12002 Núm. 174 Lunes 20 de julio de 2009 Sec. I. Pág. 60911 USO COMPASIVO http://www.semn.es CETIR NUEVOSCLINICA TRAZADORES PET UTILIDAD TRAZADORES MARCAJE DE DIFERENTES PROCESOS ALTERNATIVA TRAZADORES SPECT 18Fluoruro Metástasis óseas 68Ga-DOTA Tumores neuroendocrinos ALTERNATIVA PET 18F-FDG 11C /18F-Colina 11C-Metionina Cáncer de próstata Tumores cerebrales RESPUESTA A LA TERAPIA 18F-Timidina 18F-FMISO Proliferación Hipoxia 18F-FLUORURO MECANISMO DE ACCION CAPTACION POR LOS CRISTALES DE HIDROXIAPATITA Para la formación del mineral de fluoroapatita INDICADOR DEL METABOLISMO OSTEOBLASTICO ¿ PORQUE ? GAMMAGRAFIA OSEA vs 18F-FLUORURO PET/TC • Mayor resolución espacial del PET • • • • • Aclaramiento plasmático rápido Menor tiempo hasta la adquisición Menor tiempo de vida media y decay Menor dosis de radiación Imagenes tomográficas de cuerpo completo IMAGEN HIBRIDA El TC de baja dosis, para atenuación, sirve para precisar localización y caracterizar las lesiones degenerativas vs metastásicas INDICACIONES CLINICAS LIMITACIONES COSTE • Producto de ciclotron • Camaras PET/TC 68Ga-DOTA MECANISMO DE ACCION MARCAJE DE RECEPTORES SOMATOSTATINA (SST) 111In-DTPA-OCTREOTIDE 68Ga-DOTATOC Agonista sst2 Antagonistas SSTr2, SSTr4 y SSTr5 TRATAMIENTO Marcaje de analogos/antagonistas somatostatina en pacientes no operables ¿ PORQUE ? AFINIDAD VARIABLE DE LA FDG EN TUMORES NEUROENDOCRINOS TUMOR CARCINOIDE GASTROINTESTINAL FDG Sin captaciones DOTATOC Lesiones hepáticas ¿ PORQUE ? TNE EXPRESAN VARIABILIDAD DE SUBTIPOS DE STT 11In-Octreoscan vs 68Ga-DOTA • Mayor número de sitios de fijación • Mayor resolución espacial sistema PET ¿ PORQUE ? 68Ga-DOTA vs 18F-DOPA INDICACIONES CLINICAS • LOCALIZACION DEL TUMOR PRIMARIO • Pacientes con metastásis, la mayoría hepáticas • Pacientes con clínica y bioquímica de TNE • ESTADIFICACION PRE-QUIRURGICA • RE-ESTADIFICACION • SEGUIMIENTO • RESPUESTA TERAPEUTICA 11C /18F-COLINA MECANISMO DE ACCION CONSTITUYENTE DE LAS MEMBRANAS CELULARES Entrada en las celulas, fosforilizacion, retención como componente de las membranas celulares CELULAS TUMORALES Mayor rapidez en la biosíntesis de las membranas ¿ PORQUE ? REPRESENTA LA REPLICACION TUMORAL CELULAR Especialmente util en los procesos oncologicos con baja expresion de transportadores de glucosa CA. PROSTATA FDG no es util • Tumores bien diferenciados y de lento crecimiento • Atividad fisiológica en vejiga urinaria 18F-COLINA IDEAL T1/2 ELEVADA SECRECION URINARIA Imágenes dinámicas pélvis INDICACIONES CLINICAS • DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas GUIA BIOPSIA Zona transicional o periférica apico-anterior INDICACIONES CLINICAS • DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas • ESTADIFICACION PRIMARIA T Baja eficacia N/M Localización en pacientes de alto riesgo PSA 21, Gleason 3+4, T3b, N+24% CAMBIO PLANIFICACION RT De 45 Gy a 64 Gy 15 meses seguimiento PSA normal, sin toxicidad INDICACIONES CLINICAS • DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas • ESTADIFICACION PRIMARIA T Baja eficacia N/M Localización en pacientes de alto riesgo PSA 31, Gleason 5+4, T3a, N+51% M1 pulmonares TRATAMIENTO SISTÉMICO INDICACIONES CLINICAS • DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas • ESTADIFICACION PRIMARIA T Baja eficacia N/M Localización en pacientes de alto riesgo • RECURRENCIA BIOQUIMICA Detección precoz y localización de la recurrencia tumoral Prostatectomía 24 meses / PSA 4,1 ng/ml RECIDIVA ANASTOMOSIS PSA normal tras RT INDICACIONES CLINICAS • DIAGNOSTICO Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas • ESTADIFICACION PRIMARIA T Baja eficacia N/M Localización en pacientes de alto riesgo • RECURRENCIA BIOQUIMICA Detección precoz y localización de la recurrencia tumoral Radioterapia 33 meses / PSA 3,5 ng/ml ADENOPATIA MEDIASTINICA Confirmación histológica SELECCIÓN DE PACIENTES LA DETECCION AUMENTA EN PARALELO CON LA ELEVACION DE PSA 87% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 50% 40% 30% 20% 10% 0% PSA < 1 1 PSA 1‐4 CINETICA DEL PSA Tiempo de doblaje PSA > 4 11C -METIONINA MECANISMO DE ACCION PRECURSOR DE LA S-ADENOSYL-METIONINA Necesario para la sintesis proteica ATRAVIESA LA BARRERA HEMATO-ENCEFALICA Por transporte de membrana de aminoacidos tipo-l (LAT1) CELULAS TUMORALES • • • Aumento de la síntesis protéica Aumento de permeabilidad vascular Aumento de transportadores ¿ PORQUE ? NO DEPENDE DE LA ROTURA DE LA BARRERA HEMATO-ENCEFALICA ACTIVIDAD EN TUMORES DE BAJO GRADO Sin captación de Gadolinio o FDG NO SE INHIBE CON EL USO DE ESTEROIDES En contraste con la captación de Gadolinio y la de FDG NO LE AFECTA LA HIPOXIA En contraste con la captación de FDG INDICACIONES CLINICAS • DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES • AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA INDICACIONES CLINICAS • DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES • AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA • PLANIFICACION Y MONITORIZACION DE LA TERAPIA Define el campo de radioterapia INDICACIONES CLINICAS • DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES • AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA • PLANIFICACION Y MONITORIZACION DE LA TERAPIA • DIFERENCIACIÓN RADIONECROSIS vs RECURRENCIA TUMORAL Realce de contraste en RM estable durante 5 meses Mayor positividad de Metionina que FDG LIMITACIONES • TIEMPO DE VIDA MEDIA 20 minutos Impide su distribución • FALSOS NEGATIVOS Baja captación en metástasis y linfoma • FALSOS POSITIVOS Captación en tumores benignos, infartos, hematomas e inflamación 18F-TIMIDINA (FLT) MECANISMO DE ACCION CAPTACION CELULAR Fosforilización por la timidina kinasa (TK1) 18F-FLT monofosfato atrapado en la célula PARTE DEL PROCESO DE SINTESIS DE DNA Transportadores de membrana y enzimas metabolizantes de nucleósidos MEDIDA INDIRECTA DE PROLIFERACION La FLT no se incorpora directamente en el DNA (<2%) Sin embargo, la captación de FLT con el índice Ki-67 en las biopsias se correlaciona con la proliferación del tumor ¿ PORQUE ? BAJA ESPECIFICIDAD DE LA FDG Captación en procesos inflamatorios FLT REFLEJA LA ACTIVIDAD PROLIFERATIVA Más específica en los tumores malignos, sin actividad en los tejidos inflamatorios INDICACIONES CLINICAS ESTADIFICACION TUMORAL NODULOS PULMONARES FDG más sensible FLT más específica FDG SUV 5,0 FLT SUV 1,3 TUBERCULOMA M1 PULMONARES La FDG es mejor trazador en la detección tumoral INDICACIONES CLINICAS ESTADIFICACION TUMORAL NODULOS PULMONARES AREAS DE CAPTACION FISIOLOGICA DE FDG • Cerebro • Mediastino, incluyendo corazón • Intestinos RESPUESTA A LA TERAPIA ONCOLOGICA TRAZADOR DE PROLIFERACION Mas específico ESTUDIOS PRECLINICOS Cambios de captación antes de las 24 horas del inicio del tratamiento ESTUDIOS PRELIMINARES Resultados prometedores Mama, Linfoma, Recto CPNCP TRATADO CON QUIMIO Y RADIOTERAPIA Cambios de FLT son más precoces que FDG CPNCP EN TRATAMIENTO CON GEFTINIB Diferenciación precoz respondedores LIMITACIONES CAPTACION FISIOLOGICA • Medula osea • Higado • Tracto urinario LIMITACIONES CAPTACION FISIOLOGICA • Medula osea • Higado • Tracto urinario DETECCION DE ENFERMEDAD RESIDUAL POST-TRATAMIENTO La menor captación de FLT en comparación con FDG cuestionan una reducción de su sensibilidad en la enfermedad residual FALSOS POSITIVOS Adenopatías reactivas cervicales, por proliferación linfocitaria VALIDACION DE SU UTILIDAD EN LA RESPUESTA TERAPEUTICA Se requieren ensayos clínicos 18F-FMISO MECANISMO DE ACCION EN RELACION CON LAS PROPIEDADES QUIMICAS DEL MISONIDAZOL NO PRESENTA ACTIVIDAD EN EL TEJIDO OXIGENADO Tras su entrada a la célula, en concentraciones normales de oxigeno, tiene difusión a traves de la membrana EN CONDICIONES HIPOXICAS Se reduce y se fija a macromoleculas intracelulares, preveniendo su difusión CAPTACION PROPORCIONAL A LA FRACCION HIPOXICA DEL TUMOR ¿ PORQUE ? MASAS TUMORALES > 20 cm Al aumentar el tamaño de la lesión la difusion de oxigeno no es suficiente, siendo necesario un suplemento de vascularización, que se obtiene mediante su proliferación ESTE PROCESO LLEVA A LA HIPOXIA Porque las células hipóxicas producen factores (factor endotelial vascular), que inducen la proliferación ESTA CONDICION SE ASOCIA CON LA AGRESIVIDAD Por la activación de factores de transcripción, con mayor resistencia a la radio y quimioterapia, mayores tasas de recurrencia y metástasis y menor supervivencia en los tumores hipoxicos INDICACIONES CLINICAS IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS • Cap i coll • Pulmón • Tejidos blandos • SNC COMPORTAMIENTO DIFERENCIAL DE TEJIDOS FDG + FMISO - Tejido oxigenado FDG + FMISO + Tejido hipóxico INDICACIONES CLINICAS IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS • Cap i coll • Pulmón • Tejidos blandos • SNC MONITORIZACION DE LA RESPUESTA TERAPEUTICA PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA Mayor captación, reflejo de hipoxia, menor supervivencia RESPUESTA TUMORAL EN RELACION A OXIGENACION ESTUDIO BASAL POST-QT FMISO – Tejido oxigenado RESPUESTA PARCIAL FMISO + Tejido hipóxico ESTABILIDAD INDICACIONES CLINICAS IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS • Cap i coll • Pulmón • Tejidos blandos • SNC MONITORIZACION DE LA RESPUESTA TERAPEUTICA PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA PLANIFICACION DEL CAMPO DE RADIOTERAPIA Más dosis de RT en los tejidos hipóxicos SELECCION DE PACIENTES • Intensificación tratamientos • Tratamientos hipóxicos (Tirapazamine) LIMITACIONES DADO SU CARACTER LIPOFILICO Atraviesa las membranas celulares, por penetración tisular, con bajo contraste lesión hipóxica/tejido normal (T/F: 1,2) LEVE CAPTACIÓN IN VIVO LENTO ACLARAMIENTO CELULAR DEL TRAZADOR Adquisición de imágenes a las 2 horas de la administración (T1/2 18F) LIMITACION CALIDAD DE IMAGEN, pocas cuentas ESTRECHA VENTANA TERAPEUTICA La toxicidad de los tratamientos IMPOSIBILITA LA INTENSIFICACION EN LOS TEJIDOS HIPOXICOS DIFICULTAN SU UTILIDAD CLINICA Se estan probando nuevos trazadores, aún en fase experimental CONCLUSIONES UTILIDAD DE DIFERENTES MOLECULAS PET Comprensión de la fisiología tumoral CARACTERIZACION INDIVIDUAL DE LOS TUMORES Mejoría en el manejo de los pacientes oncológicos PROBLEMATICA • Legal • Económica FOCALIZAR RECURSOS
