Insuficiencia renal aguda por obstrucción intratubular de cristales de

Insuficiencia renal aguda por obstrucción intratubular
de cristales de cadena liviana lambda
Miguel Angel Nadal*, Graciela Elena De Rosa**, Carlos Rodolfo Vavich*, Liliana Edit Olivieri*, Rúrico
Ibarra**, Marco Antonio Pizzolato***, Leticia Madalena***, Jorge Ghiso****
* División Nefrología, ** Departamento de Patología, *** Departamento de Bioquímica Clínica, Hospital de Clínicas, Universidad
de Buenos Aires, **** Department of Pathology, New York University
Miguel Angel Nadal: División Nefrología. Hospital de Clínicas. Universidad de Buenos Aires. Avenida Córdoba 2351 (1120). Ciudad Autónoma de Buenos Aires. República Argentina
Daomisa@speedy.com.ar
Resumen
La insuficiencia renal aguda (IRA) es una complicación del mieloma múltiple (MM) que puede presentarse en la llamada nefropatía por cilindros de Bence Jones (NCBJ ), amiloidosis (AL), enfermedad por depósitos de cadenas livianas (CL), infiltración por células plasmáticas, hipercalcemia, hiperuricemia, infección, hiperviscosidad y drogas nefrotóxicas incluyendo agentes de contraste radiográficos.
Las CL kappa y lambda representan el mayor factor patogénico del daño renal y las lesiones que causan
se caracterizan por depósito de cilindros intratubulares, precipitación lineal o granular en la membrana
basal glomerular, tubular o vascular y mesangio o fibrillas localizadas en paredes vasculares y glomérulos. Menos frecuente es el depósito de CL como cristales, ya sea dentro de las células tubulares proximales , en células plasmáticas de la médula ósea o fagocitos y más raramente en las luces tubulares.
Reportamos la inusual presentación de un hombre de 66 años que desarrolló IRA en el curso de un MM
micromolecular de CL lambda. Esta fue identificada por inmunofijación en suero y en orina y el análisis
N- terminal de la proteína hallada purificada mostró una secuencia compatible con una CL lambda tipo III.
La biopsia renal (BR) mostró como única anormalidad la presencia de cristales poligonales que ocluían
la luz de los túbulos distales, que resultaron positivos para anticuerpos antilambda. El hallazgo de una CL
lambda tipo III en nuestro paciente nos lleva a sugerir que esta estructura tiene una capacidad especial
de cristalización y que una caracterización más específica de estos subgrupos de CL puede ayudar a ampliar el conocimiento de los diferentes tipos de depósitos renales en el MM.
Concluimos que la IRA debida a oclusión intratubular por cristales de CL es una complicación infrecuente, que sin embargo debe ser tenida en cuenta en el MM.
Palabras clave: mieloma micromolecular; insuficiencia renal aguda; obstrucción intratubular; cristales
lambda
Introducción
La insuficiencia renal es una complicación importante del MM de patogenia multifactorial que afecta al
50% de los pacientes con esta enfermedad.1Se han descripto diferentes formas de afectación renal, pero
la más común es la denominada "riñón del mieloma "2 o NCBJ, asociada con la presencia de CL monoclonales en orina.
Otras causas que pueden precipitar IRA en el MM son la amiloidosis AL, enfermedad por depósito de cadenas livianas (EDCL), infiltración por células plasmáticas, hipercalcemia, hiperuricemia, infección, hiperviscosidad y drogas nefrotóxicas, incluyendo sustancias de contraste.3
Las proteínas de Bence Jones (PBJ) o las CL kappa y lambda representan el mayor factor patogénico de
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daño renal en el MM y en otras enfermedades tales como EDCL asociadas con su producción monoclonal.
Las lesiones renales causadas por la PBJ son variadas y se caracterizan por su depósito como cristales intratubulares , precipitación lineal o granular en los túbulos, glomérulos , membrana basal vascular y mesangio , o fibrillas localizadas en paredes vasculares y glomérulos.4
Solomon y col. y Kanno y col.4,5 han descripto la propiedad de la CL monoclonal humana de depositarse
como cristales en las células del túbulo proximal, células plasmáticas de la médula ósea, y fagocitos y en
la luz tubular.
Comunicamos la presentación de un paciente con IRA debido al depósito intratubular de cristales de CL
lambda en el contexto de un MM micromolecular.
Caso
Un hombre de 66 años fue admitido en el Hospital el 15 de marzo de 1996 por IRA. Tenía una historia
de 30 años de hipertensión arterial y había recibido tratamiento con atenolol y nifedipina. Dos meses antes de la internación comenzó con astenia, adinamia, disnea y en los últimos días oliguria, náuseas y vómitos.
El examen clínico fue normal excepto por palidez de piel y mucosas. La presión arterial fue de 140/70mm Hg.
El laboratorio mostró: hematocrito 21%, hemoglobina 7,3 g/dl, plaquetas 45.000/mm3, reticulocitos 0.3
%, glóbulos blancos 5700/mm3 (N 92, E 0, B0 ,L 7, M 1) y serología para sífilis, HBs Ag , anti HCV y HIV
negativos. Urea 336 mg/dl, creatinina 10 mg/dl, glucemia 118 mg/dl, K 6,8 mEq/l, Na 138 mEq/l, calcio
8,4 mg/dl,P 6,0 mg/dl,LDH 212 U/l, ácido úrico 6,4 mg/dl , bilirrubina total 0,5 mg/dl, TGP 143 U/l, TGO
8 U/l , Na urinario 40 mEq/l, K urinario 27 mEq/l. El análisis de orina evidenció: proteínas ++++, hematíes 15 a 20 x campo de gran aumento, leucocitos 0 a 1 por campo de gran aumento, cilindros granulosos y anchos.
La electroforesis sérica comprobó proteínas totales 6,8 g/dl, albúmina 3,2 g/dl, alfa 1 globulinas 0,4 g/dl,
alfa 2 globulinas 1,05 g/dl, beta globulinas 0,75 g/dl, gamma globulinas 1,4 g/dl. Se observó un componente monoclonal en la zona de las gamaglobulinas. Los niveles de inmunoglobulinas fueron IgM 20
mg/dl (50-180), IgA 60 mg/dl (100-350 mg/dl), IgG 950 mg/dl (800-1500 mg/dl). El complemento hemolítico total, C3 y C4 fueron normales, anti DNA, anti ANA, factor reumatoideo y ANCA negativos.
La tomografía computada , la resonancia magnética y las radiografías óseas fueron normales. Una biopsia de médula ósea informó la presencia de las 3 series de células sanguíneas con maduración normal y
40% de células linfocíticas.
Se le colocó un catéter de doble lúmen en vena subclavia el día del ingreso e inició tratamiento de hemodiálisis.
El paciente comenzó tratamiento con vincristina 0,5 mg/día , adriablastina 15 mg/día y dexametasona 40
mg /día por 4 días y completó 6 ciclos mensuales. Evolucionó anúrico (menos de 100 ml/día ) y continuó en tratamiento hemodialítico con eritropoyetina recombinante humana ( 6000 U/semana) y hierro
dextrán, manteniendo un nivel de hematocrito alrededor del 30%.
En agosto de 1997 refirió dolor óseo difuso y el hematocrito disminuyó a 19%. Las radiografías de cráneo y huesos largos mostraron varias lesiones líticas .En setiembre de 1997 fue indicado tratamiento con
metilprednisona 40 mg/día y melfalan. En noviembre de 1997 comenzó con fiebre de origen desconocido y murió después de 21 meses de tratamiento en hemodiálisis.
Estudio de la cadena liviana
La electroforesis sérica y urinaria mostró un componente monoclonal (CM) de similar localización en la
banda de la gammaglobulina. La concentración del CM fue de 5,0 g/l en suero y 0,2 g/l en orina. Se iden-
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tificó una CL lambda por inmunofijación en ambas muestras. El peso molecular (PM) determinado usando gel de poliacrilamida (SDS PAGE ) de la proteína purificada de orina y suero mostró una alta proporción de un dímero (50 kD) y una menor cantidad de un monómero (26 kD) con un pequeño fragmento
de bajo PM (16 kD) resistente al tratamiento con ditiotreitol. El análisis N-terminal de la proteína purificada mostró una secuencia compatible con una CL lambda tipo III.
Biopsia renal
Una BR percutánea fue realizada el 16 de abril de 1996, inmediatamente después que el paciente había
recibido una transfusión de 7 unidades de plaquetas. La muestra para microscopía óptica e inmunofluorescencia consistía en corteza y médula renal con un total de 4 glomérulos, 2 de ellos globalmente esclerosados y los restantes con apariencia morfológica normal. La mayor anormalidad en la histología fue
identificada en las luces de los túbulos distales y colectores, con grandes cristales eosinófilos refringentes
de formas geométricas rodeados por un sincicio celular que incluía aisladas células gigantes multinucleadas (Foto 1). Algunos de esos cristales estaban fragmentados.
Foto 1. Cristal pentagonal en la luz tubular
y pequeños fragmentos similares rodeados
por reacción celular (PAS X 400)
Foto 2. Depósitos intratubulares de cristales
poligonales marcados con anticuerpo antilambda (en marrón).Glomérulo con estructura normal (inmunoperoxidasa X 100)
Foto 3. Cristal poligonal y detritus celulares
intratubulares con positividad para anticuerpo anti-lambda (inmunoperoxidasa X 400)
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En el epitelio tubular se evidenciaron diferentes expresiones de injuria tales como vacuolización, pérdida del ribete en cepillo, necrosis y desprendimiento focal de las células. Coexistían leve atrofia tubular,
fibrosis intersticial y escasos infiltrados inflamatorios crónicos. Los vasos eran normales.
Las técnicas del rojo Congo y tioflavina T fueron negativas. La inmunofluorescencia directa con antisueros para IgG, IgA, IgM , C1q , C3 y fibrinógeno no demostró depósitos en ninguna estructura renal. Las
CL kappa y lambda investigadas a través de la técnica de inmunoperoxidasa, utilizando el complejo avidin-biotin-peroxidasa demostró positividad para CL lambda en los cristales intratubulares, detritus celulares y focalmente en el epitelio tubular (Fotos 2 y 3). No fueron encontrados depósitos de CL lambda como cilindros intratubulares.
Discusión
Este paciente con MM desarrolló una IRA irreversible con requerimiento de hemodiálisis. Los exámenes
de laboratorio demostraron una CL lambda por inmunofijación en el suero y orina ,sugiriendo una discrasia de células plasmáticas, la cual fue confirmada a través de la biopsia de médula ósea.
El diagnóstico de MM fue avalado por los siguientes criterios:6
1. CL lambda monoclonal en suero; 2. excreción urinaria de CL lambda monoclonal; 3) biopsia de médula ósea con infiltración linfocítica (40% de las células nucleadas); 4) lesiones óseas líticas radiológicas;
5) ausencia de linfadenopatías y esplenomegalia.
La infiltración linfocítica de la médula ósea permitió tipificar al MM como una variedad 2 o de células
pequeñas de la clasificación de Bartl.7 que en un estudio fue hallada en el 11% de los pacientes.
Si bien la IRA es frecuente en ancianos, la NCBJ no es aparentemente una de sus principales causas.
En un estudio prospectivo epidemiológico realizado por Liaño y col.8 en 748 pacientes con IRA, sólo se encontraron 2 (4,3%) entre 46 pacientes biopsiados. Haas y col. 9 investigaron las causas de IRA en 259 pacientes mayores de 60 años sometidos a BR y la NCBJ representó el 5,9% de aquellas; no obstante en ninguno de ellos fueron descriptos cristales intratubulares.
Los pacientes con MM que desarrollan IRA frecuentemente tienen NCBJ; ésta se caracteriza por la presencia de grandes cilindros eosinófilos pigmentados y fisurados localizados principalmente en tubulos
distales y colectores, donde la CL se congrega con la proteína de Tamm-Hörsfall y causan injuria tubular.
Estos cilindros suelen estar rodeados por macrófagos y células gigantes.10
En nuestro paciente, la presencia de cristales poligonales se debió al depósito de CL lambda , hecho relativamente raro, aunque descripto en 1949.11
Otros estudios que refieren hallazgos semejantes son los de Kanno y col.5, quienes reportaron un caso
con depósito masivo de cristales en riñón y médula ósea y han propuesto el concepto de "nefropatía por
cristales" caracterizada por rápida progresión y mal pronóstico.
Solomon y col,4 en un modelo experimental con ratas en el que inyectaron PBJ obtenida de 46 pacientes con MM o amiloidosis AL, sólo encontraron cristales intratubulares en tres casos dos de los cuales correspondieron a CL lambda. En ese trabajo se sugiere que la estructura de la CL lambda sería la responsable de su cristalización intratubular.
La presencia de la CL Lambda tipo III en nuestro paciente, así como el depósito intratubular en forma de
cristales, concuerdan con la hipótesis de Solomon y col.4
La relación entre la estructura de la CL y su patogenicidad ha sido comprobada en varios estudios de pacientes con NCBJ y amiloidosis AL.12 Determinados tipos de CL favorecerían el daño orgánico específico,13 así como ciertas peculiaridades morfológicas como las que ofrecen los depósitos de nuestro pacien-
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te o los cristales hallados en células tubulares proximales, plasmocitos y fagocitos de la médula ósea en
más de 60 pacientes con MM y síndrome de Fanconi publicados hasta la fecha.14 Estos cristales son intracelulares, hexagonales, se ven con mayor frecuencia en pacientes con MM y CL kappa, identificados
claramente mediante microscopía electrónica. Este hallazgo en el túbulo proximal en el síndrome de Fanconi también evidencia la incapacidad de algunas CL para inducir NCBJ.
El conocimiento de la estructura primaria de la CL involucrada en los depósitos tisulares es aún limitada,
aunque la sustitución de aminoácidos como resultado de mutaciones somáticas sumada a resistencia a la
proteólisis han sido sugeridas como responsables potenciales del depósito de cristales.15-16 Otras características de las CL, tales como su punto isoeléctrico, peso molecular o isotipo no parecerían tener un rol
importante en su depósito.3 Desde el punto de vista anátomoclínico también es importante tener en cuenta que existen otras causas de IRA por precipitación intratubular de cristales tales como la nefropatía por
ácido úrico,17 administración endovenosa de aciclovir,18 sulfonamida,19 etilenglicol,20 megadosis de vitamina C,21 metotrexato22 e indinavir.23
Al igual que Pascualli y col.24 y Monsey y col,25 consideramos que la BR es esencial para determinar el
tipo de daño renal inducido por la sobreproducción de CL , su severidad y evaluar si existe predominio
de lesiones agudas o crónicas importantes para el pronóstico renal.
Se concluye que este paciente desarrolló una forma especial de nefropatía del MM con IRA causada por
depósito masivo de CL lambda intratubular. Si bien la razón de este daño particular se desconoce,probablemente sea multifactorial y esté relacionada con la estructura de la CL.
Una mejor caracterización de los subtipos de CL en el futuro quizás pueda contribuir a dilucidar sus propiedades patogénicas y su vinculación con los diferentes patrones de depósito renal.
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