Diapositiva 1

EVOLUCION NUMERICA DE LAS ENFERMEDADES NEUROGENETICAS
AÑO
NUMERO
1966
1.500
1994
6.700
•72%
•20%
•6%
•0,5%
•1,5 %
autosómico dominante
autosómico recesivo
ligadas al X
ligadas al Y
debidas a genes mitocondriales
9.500
•67%
•24%
•7%
•0,3%
•1,7 %
autosómico dominante
autosómico recesivo
ligadas al X
ligadas al Y
debidas a genes mitocondriales
2004
CONCEPTO DE ENFERMEDADES
NEUROGENÉTICAS.
Es un término utilizado para definir una entidad clínica
causada por el defecto en uno o más genes, involucrados
en la diferenciación y el funcionamiento del
neuroectodermo y sus derivados.
Tipo 1:
Se presentan como resultado del mal
funcionamiento de uno o varios genes que se expresan en el
neuroectodermo (Enfermedades Neurogenéticas Primarias). En este
grupo están las enfermedades neuromusculares y las que se deben
al desarrollo anómalo del cerebro.
Tipo 2:
Las manifestaciones neurológicas se deben al mal
funcionamiento de un gen que no se expresa en el sistema nervioso,
pero que le afecta indirectamente (Enfermedades Neurogenéticas
Secundarias). Como enfermedades neurogenéticas secundarias
tenemos a las metabolopatías y a los trastornos de diferenciación
ósea con síntomas neurológicos.
CLASIFICACION ATENDIENDO A LA ETIOLOGÍA GENÉTICA
Grupo I
Enfermedades Neurogenéticas
por trinucleótidos en expansión.
causadas
Grupo II
Enfermedades Neurogenéticas causadas
por deleciones y disomías uniparentales.
Grupo III
Enfermedades Neurogenéticas
por mutaciones puntuales.
Grupo IV
Trastornos Neurológicos
heterogéneos.
causadas
genéticamente
Corea de Huntington
Los síntomas de la enfermedad se deben a la
degeneración de las células o neuronas del cuerpo
estriado, una región del interior profundo del
cerebro que forma parte de los ganglios basales.
En condiciones de normalidad estas neuronas
funcionan apagando las señales excitadoras de la
corteza motora, la estructura cerebral que dicta el
movimiento. Cuando mueren, la corteza se vuelve
hiperactiva, lo que permite la aparición de
movimientos involuntarios.
Corea de Huntington
Corea de Huntington
• Gen IT15 (interesting transcript 15”) responsable se
encuentra en el cromosoma 4 (4p16.3).
• El trinucleótido repetido en el IT15 es el CAG, con unas
copias entre 6 a 28 en controles normales y entre 39 a
121 en los pacientes
• VIDEO
• VIDEO
Síndrome X-frágil
• Su nombre se debe a la presencia de una “ruptura” en el
extremo distal del cromosoma X (Xq27.3).
• MUTACIÒN: El gen FMR1 (Fragil X Mental Retardation),
situado en el locus Xq27.3 està formado por un nùmero
de repeticiones del triplete CGG (citosina-guaninaguanina).
• Una expansiòn del triplete entre 60-200 repeticiones
implica un estado de premutación.
• Una expansión del tripleta por encima de 200
repeticiones implica una mutaciòn completa.
PREVALENCIA:
En hombres es de 1:4000 a 1:6000.
En mujeres es 1:800 a 1:12.000.
La prevalencia de portadoras en la poblaciòn
general es de 1:250 mujeres
Síndrome X-frágil
• MODO DE TRANSMISIÒN: Se transmite de manera
dominante, ligada al cromosoma X, pero con
penetrancia incompleta.
• La expansiòn anómala del triplete CGG se desarrolla en
dos etapas:
• 1) Etapa de “Premutaciòn” en la que tanto hombres
como mujeres son transmisores con inteligencia normal.
• 2) Etapa de “Mutaciòn completa” en la que todos los
varones presentan retraso mental, y aproximadamente
un 59% de las mujeres.
Síndrome X-frágil
• El número de copias de este trinucleótido varía entre 5 y
42 en controles sanos.
• Existe un margen de expansiones (43-60) que se
comporta de forma ambigua y se conoce como rango
inconcluso, ya que los alelos que están en este rango se
comportan de manera estable en unas familias mientras
que en otras pueden tornarse inestables y representar
una premutación.
• Consideramos como portadores asintomáticos de la
mutación (estado de premutación) aquellos individuos
que exhiben un número de copias entre 60-200. En los
individuos enfermos las expansiones suelen ser
superiores a las 200 repeticiones (mutación completa).
Síndrome X-frágil
A
< 50 repeticiones CGG
gen FMR1
normal
proteína FMR
B
premutación
> 50 y <
200 repeticiones CGG
gen FMR1
proteína FMR
C
Mutación
completa
> 200 repeticiones CGG
gen FMR1
NO
proteín
X
Diagnostico
Cromosomas
Datos Clínicos
+
Análisis
Citogenético
Fiabilidad limitada a los Varones afectos
Detecta
1991
Análisis
Directo ADN
Estudio
MOLECULAR
Premutación
Mutación
Diagnóstico Prenatal
y Consejo Genético
Fiabilidad del 99,9 %
Nivel de Proteína
Medición en cabello
NIVEL INTELECTUAL
•
•
•
•
•
CAPACIDAD LÍMITE
R. MENTAL LEVE
R. MENTAL MODERADO
R. MENTAL GRAVE
R. MENTAL PROFUNDO
8%
12%
50%
20%
8%
CARACTERÍSTICAS LENGUAJE
•
APARECE CON RETRASO (11% no hablan a los 5 años)
•
MEJOR COMPRENSIÓN QUE EXPRESIÓN
•
FACILIDAD PARA APRENDER NUEVAS PALABRAS
•
•
PERSEVERACIÓN
DIFICULTADES PRAGMÁTICAS
dificultad en mantener los gestos, postura y mirada adecuados.
habla rápida y entrecortada con repeticiones
dificultad en cambiar de tema
palabras altamente asociadas
VIDEO
X-frágil, tipo E
Se debe al locus FRAXE en Xq28.
En común con el síndrome FRAXA, los pacientes que
presenten el Síndrome FRAXE tienen RM.
En individuos normales aparecen unas 6 ó 25 copias del
triplete GCC
En estado de premutación aparecen entre 25 y 200
copias
En los enfermos el número de copias es superior a 200.
Este sitio también es detectable citogenéticamente.
Suele aparecer además, un islote CpG adyacente
metilado en los pacientes con el síndrome.
Se supone que la mutación inactiva al gen. A diferencia
del FRAXA, donde la copia repetida aumenta con el
paso de las generaciones, en el FRAXE pueden
aumentar, pero también disminuir dentro de las
familias.
Enfermedad de Kennedy
• Pertenece al grupo de trastornos neurodegenerativos,
• Se conoce como enfermedad de Kennedy o atrofia
muscular bulboespinal. Además de la debilidad muscular,
de predominio en extremidades y cintura pectoral, puede
cursar con atrofia de lengua y mentón, alteraciones de la
deglución y del habla.
• Las atrofias musculares espinales afectan selectivamente
a las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal,
lo que provoca la debilidad muscular, atrofias (disminución
de volumen y peso de un órgano) musculares por
denervación, disminución o pérdida de los reflejos
musculares, hipotonía (tono anormalmente disminuido del
músculo) y en muchos casos fasciculaciones (espasmos
que afectan a grandes grupos de fibras musculares) de los
músculos de la lengua.
• Afectan a todas las edades sin preferencia de sexo.
Enfermedad de Kennedy
• El trinucleótido expandido es el CAG en el exon 1 del
gen AR(receptor de andrógenos)
En los individuos normales aparecen de 12 a 33 copias
y en los enfermos de 40 a 62.
• No está claro aún como la expansión en el gen AR
influye en la degeneración de las neuronas motoras,
aunque la ginecomastia y la disminución de la fertilidad
si nos pueden hablar sobre la posible inactivación de
dicho gen.
ATAXIA DE FRIEDREICH (FRDA)
• Alteración en X25 (9q13-q21.1)
• Esta región forma parte del STM7, o gen de la frataxina.
• El 98% de los casos de FRDA se deben a expansiones
GAA dentro del gen STM7.
• 7 a 34 unidades en la población general normal
• 120-900 tripletes GAA en los enfermos
• Los portadores asintomáticos (heterozigóticos)
transmiten alelos expandidos a sus descendientes.
• Los enfermos con FRDA son sólo los que resultan
homocigóticos para este locus, por lo que al ser ésta
una enfermedad de herencia autosómica recesiva.
ENFERMEDAD
GEN
LOCUS
TRIN
NORMAL
¿?
P.
X FRÁGIL
FMR1
Xq27.3
CGG
5-42
42-60
> 200
D. MIOTÓNICA
MT-PK
19q13.3
GCT
12-27
27-50
> 50
ATAXIA DE
FRIEDREICH
STM7
9q13
GAA
7-34
35-60
> 120
HUNTINGTON
IT15
4p16.3
CAG
< 28
28-39
> 39
A.ESPINOC-1
SCA1
6p22-23
CAG
6-39
-
41-81
A.ESPINOC-2
SCA2
12q23
CAG
< 29
-
> 35
A.ESPINOC-3
SCA3
14q32.1
CAG
< 36
-
> 66
A.ESPINOC-6
Alpha-1
Ca++ channel
19p13
CAG
< 16
-
> 21
ATROFIA
DENTATORUBRA
DRPLA
12pter-p12
CAG
< 23
23-49
> 49
ENFERMEDAD DE
KENNEDY
AR
Xcen-q22
CAG
12-33
-
40-62
Tipo
Locus
Gen
Proteína
CAG norm.
CAG anorm.
T.G.
SCA1
6p23
SCA1
ataxina 1
6-36
39-83
sí
SCA2
12q24.1
SCA2
ataxina 2
15-31
34-400
sí
SCA3
14q32.1
SCA3
SCA3/MJD1
12-40
55-86
sí
SCA4
16q22.1
SCA4
----------
------
-------
no
SCA5
11
SCA5
-----------
------
--------
no
SCA6
19p13.1p13.2
CAC-NAIA
Alpha 1A
volt. depend. canal
calcio
4-16
20-33
sí
SCA7
3p21.1- p12
SCA7
ataxina 7
4-19
37->300
sí
SCA8
13q21
SCA8
----------
(CGT) 1634
(CGT) 100-250
no
SCA9
no asignado
--------
-------------
------------
-------------
---
SCA10
22q13
SCA10
----------
------------
------------
no
SCA11
15q14-q21
-------
----------
-----------
-----------
no
SCA12
5q31
SCA12
phosphatase 2A
6-26
66-78
no
DRPLA
12p
CTG-B37
atrofina 1
3-36
49-88
sí
EA1
12p13
KCNA-1
KV1.1
-----------
----------
no
EA2
19p13.113.2
CAC-NAIA
Alpha 1A
volt depend.
Canal calcio
------------
-----------
no
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE BECKER
• El dystrophin gene está en el brazo corto del
cromosoma X (Xp21).
• La forma más severa de DMD se debe a una
ausencia total de la distrofina ya que está ausente la
secuencia de apertura del marco de lectura del gen.
• La variante media (DMB) se debe a una alteración
en secuencias codificantes del gen teniendo intacta
la de apertura del marco de lectura.
• La distrofina está asociada con la membrana
plasmática. La pérdida o disfunción de la distrofina
puede comprometer la estabilidad del sarcoplasma
de las células musculares y la densidad
postsináptica en las neuronas del SNC.
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE BECKER
• Desórden genético que se caracteriza por el deterioro y
debilidad progresivo de los músculos, inicialmente son
cambios microscópicos.
• A medida que los músculos se degeneran a través del
tiempo, la fuerza muscular de la persona disminuye.
• Muerte alrededor de los 20 años de edad.
• La tipo Becker (DMB) debuta entre los 6 y 19 años, es
10 veces menos frecuente que la Duchenne (DMD) y
aunque clínicamente tiene un comportamiento similar,
es de curso más benigno.
• Las personas DM Duchenne y Becker son
generalmente ineficientes manejando
información presentada en secuencia. Esto
es, atender una cosa seguida por otra y a
continuación por otra y otra.
• Este caraterística general, lo es tanto para
información verbal, como no verbal. Aun
así, las consecuencias de estas dificultades
tienen gran impacto en las situaciones
verbales (donde se usa lenguaje).
• Aparentemente las personas con DMD y DMB
adquieren su lenguaje un poco después que la mayoría.
• Analizando las respuestas de un cuestionario se
encontró que los padres mayormente calificaban a su
niño con DMD y DMB como que iniciaron tarde sus
primeros logros de lenguaje (por ejemplo decir su
primera palabra o frase) que sus hermanos no
afectados.
La mayor dificultad se presenta al atender y comprender
la compleja información verbal. Esto es, cuando se les
presenta la información en complicadas cadenas de
información verbal, varios niños simplemente no pueden
con ella.
• Ej: Usted dice, “Ve a tu cuarto, toma papel y
lápices, ponlos en tu mochila y ven a la puerta de
entrada para irnos.”
• Cuando no regresa es que posiblemente esté en la
habitación coloreando el papel. El siente que hizo
lo que le mandaron, porque solo pudo retener parte
de lo que fue dicho.
• Entendió que tenía que hacer algo en la habitación
con papel y lápices. Comprendió partes de la
oración. Todas las palabras juntas, simplemente
fue mucho.
• La evidencia muestra que la falta de distrofina
en el cerebro contribuye al desarrollo y
rendimiento de tareas cognitivas especificas,
especialmente donde normalmente se procesan
las habilidades necesarias para procesar
información en cadena.
• Esta dificultad en la comprensión de lenguaje
complejo al parecer es mas un retraso que un
déficit, así que con el tiempo estas personas
pueden ir captando mejor las cosas.
• En conjunto, las personas con DMD y DMB
tiene cerca de un retraso de dos años en esta
destreza.
Charcot-Marie-Tooth (CMT)
• La enfermedad de CMT es un trastorno neurológico
hereditario que afecta aproximadamente a 1 de cada
2.500 personas.
• Se conoce también como neuropatía hereditaria
motora y sensitiva, abarcando un grupo de
trastornos que afectan a los nervios periféricos.
• El inicio de los síntomas ocurre frecuentemente en
la adolescencia o al comienzo de la edad adulta (se
puede retrasar hasta mediados de la edad adulta).
• La gravedad de los síntomas (expresividad) es
absolutamente variable en diversos pacientes y
algunas personas nunca llegan a darse cuenta del
trastorno. La progresión de los síntomas es muy
gradual. La CMT no es letal y los pacientes que
padecen de los tipos más comunes de CMT poseen
una expectativa de vida normal.
Charcot-Marie-Tooth (CMT)
• Está causada por mutaciones en los genes
que producen las proteínas relacionadas
con la estructura y la función bien sea del
axón del nervio periférico o de la capa de
mielina.
• Aunque en varios tipos de la enfermedad
de CMT diversas proteínas son anormales,
todas las mutaciones afectan la función
normal de los nervios periféricos.
• Los nervios se degeneran y pierden
lentamente la capacidad de comunicarse
con las diversas estructuras musculares.
Charcot-Marie-Tooth (CMT)
• Algunos tipos de la enfermedad de CMT se
heredan de una manera autosómica
dominante, otras formas se heredan en una
manera autosómica recesiva.
• Otras variaciones de la enfermedad CMT se
heredan por el cromosoma X
• En raras ocasiones, la mutación genética que
causa la enfermedad de CMT es una nueva
mutación que ocurre espontáneamente en el
material genético del paciente y no ha sido
transmitida hereditariamente.
Charcot-Marie-Tooth (CMT)
• El locus génico para el CMT1 ha sido asignado
a los cromosomas 17 (CMT1A), 1 (CMT1B) y
cromosoma X.
• El CMT1A y el CMT1B se heredan como
caracteres autosómicos dominantes con casi
una penetrancia completa aunque con
expresividad variable.
SÍNDROME DE CHARCOT-MARIE-TOOTH, TIPO 1
• ES UN GEN SENSIBLE A LA DOSIS GENICA
• Se han encontrado 3 alelos del locus CMT1A en los
individuos enfermos, pero no en los familiares sanos de
éstos, lo que indica una duplicación de la región
CMT1A. Hay por lo tanto tres dosis, en vez de dos.
• La proteína que codifica este gen es la PMP-22 (160aa y
4 dominios asociados a las membranas celulares) y
cuyo gen se localiza en en el brazo corto del
cromosoma 17 (17p11.2) Es autosómica dominante
• Aparece en individuos con deleciones puntuales en el
brazo corto del 17, lo que indica que una dosis menor
es también patológica. La enfermedad se produce, tanto
por exceso de dosis, como por defecto. En este caso
recibe el nombr de Neuropatía hereditaria con
predisposición a parálisis compresiva (HNPP)
Encefalopatías mitocondriales
Su característica principal es la heterogeneidad en sus
manifestaciones, que está condicionada por la
heteroplasmia, segregación mitótica y efecto umbral, de tal
modo que cada tejido requiere un determinado porcentaje
de mitocondrias afectadas para que se exprese el proceso.
La expresión fenotípica de una mutación patogénica del
ADNmt no sigue las reglas de la herencia mendeliana y
depende en gran medida de las proporciones de ADNmt
normal y mutado que existen en un tejido en particular. El
efecto umbral representa la proporción mínima de ADNmt
mutado necesaria para alterar el metabolismo oxidativo en
un grado suficiente para que se produzca la disfunción de
un determinado órgano o tejido.
Encefalopatías mitocondriales
MERRF (Myoclonus Epilepsy Associated with Ragged-Red Fibers)
Encefalopatía mioclónica con con fibras rojas rotas. Es un
trastorno generalizado de la función cerebral que puede ser
agudo o crónico, progresivo o estable.
NARP (Neuropathy, Ataxia and Retinitis Pigmentosa)
Neuropatía sensitivo-motora, ataxia y retinitis pigmentaria
S. ALPERS (Poliodistrofia Progresiva Infantil)
S. KEARNS-SAYRE (Síndrome Oculo Cráneo Somático)
Síndrome cerebeloso.
MELAS
Acidosis láctica con ataques episódicos y accidentes
vasculares cerebrales.
Las personas con MELAS pueden ser normales en los
primeros años de vida, pero poco a poco presentan
retraso motor y un pobre desarrollo intelectual.
Las clínicas se dan entre los 5 y los 15 años de edad y
son: talla baja, vómitos, convulsiones por epilepsia focal
o generalizada y episodios de hemiparesia (parálisis
leve o incompleta de un lado del cuerpo) aguda que
puede afectar a uno u otro lado de forma alternante.
ENFERMEDAD DE LEIGTH
(Encefalomielopatía necrosante subaguda)
• Afecta fundamentalmente a niños de muy corta edad.
• Se caracteriza por la afectación multisistémica, aunque con
predominio de lesiones en el sistema nervioso central:
necrosis del tallo cerebral y de los ganglios basales, que
producen un retraso en el desarrollo, retraso psicomotor,
convulsiones, ataxia, neuropatía periférica y atrofia óptica.