I SIMPOSIO SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS EN ONCOLOGIA MEDICA Mesa Redonda Calidad de vida y beneficio Clínico Tratamiento de las metástasis óseas Toledo, 30 Septiembre 1 de Octubre 2004 Vicente Guillem Instituto Valenciano de Oncología Metástasis Óseas • La afectación ósea es la localización más frecuente de metástasis en los tumores malignos • Es habitual en los tumores mas frecuentes • Puede ser la única localización de la enfermedad • Afectación de la calidad de vida • Causa final de muerte Afectación ósea en pacientes con cáncer avanzado Tipo de tumor Frecuencia de metástasis óseas Mieloma 95-100 % Mama 65-75 % Próstata 65-75 % Tiroides 60 % Vejiga 40 % Pulmón 30-40 % Riñón 20-25 % Melanoma 15-45 % PREVALENCIA DE M+ OSEAS O s t e o l i t i c a s O s t e o b l a s t i c a s Metástasis Óseas • Problema médico relevante • Forma más frecuente de enfermedad ósea tras la osteoporosis • Principal causa de morbilidad en pacientes con cáncer Eventos Dolor Dolor Fracturas Fracturas patológicas patológicas Compresión Compresión medular medular Compresión Compresión raíces raíces nerviosas nerviosas Hipercalcemias Hipercalcemias En los pacientes con metástasis óseas se produce un “evento óseo” cada 3-4 meses Fracturas patológicas Compresión medular Dolor M+ OSEAS Hipercalcemias Compresión raíces nerviosas Metástasis Óseas Manejo clínico Radioterapia Hormonoterapia Quimioterapia TTO. Tradicional Cirugía ortopédica Analgésicos Nuevas terapias Inhibición de la Resorcion ósea (Inhibición de osteoclastos) Bifosfonatos Bifosfonatos P - C - P Análogos sintéticos del Pirofosfato P - O - P Se unen a la superficie ósea provocando una remodelación activa del hueso Acción de los Bifosfonatos Célula (+) tumoral osteoclasto osteoblasto osteoblasto equilibrio Destruye hueso hueso – Inhibición de los osteoclastos – Apoptosis de los osteoclastos Forma hueso Efecto antitumoral de ZOMETA® en células malignas humanas in Vitro (Mama, Próstata, Mieloma, Pulmón) Disminuye osteolisis Proliferación y Viabilidad Adhesión celular,invasión matriz y Angiogenesis Apoptosis de Osteoclastos y cel.tumorales Eficacia de fármacos citostáticos M+ OSEAS RAZONES PARA USO DE BIFOSFONATOS • Provocan remodelación activa del hueso, al unirse a la superficie ósea • A nivel de los Osteoclastos: • Inhiben maduración • Suprimen actividad • Inducen apoptosis • Disminuyen citoquinas de reabsorción ósea • Disminuyen producción crecimiento de factores de Metástasis Óseas Bifosfonatos 1ª Generación Clodronato Etidronato 2ª Generación Tilodronato Pamidronato 3ª Generación Ibandronato Zoledronato Potencia relativa de los bifosfonatos 847 35.9 1.00 2.77 43.6 7.44 Pamidronato ToolPadronato Alendronato Risedronato Ibandronato Zometa Metástasis Óseas Indicaciones de Bifosfonatos • Tratamiento de M+ óseas – Hipercalcemia tumoral – Dolor óseo – Prevención de complicaciones? • Fracturas patológicas • Compresión medular • Osteoporosis – Prevención y Tratamiento • Prevención de M+ óseas? Hipercalcemia Urgencia Oncologica • Astenia, apatía, letargia • Náuseas, vómitos, estreñimiento • Cefalea, hipotonía, delirio… • Poliuria, polidipsia… Metástasis óseas : Hipercalcemia Ingresos por hipercalcemia y Cáncer de mama IVO 1991 – 1997 : Media de 23 ingresos / año (rango 12 – 38) 1997 – 2000 : Media de 12 ingresos /año (rango 5 – 19) 2000 – 2003 : Media de 3 ingresos / año (rango 2 – 5) ¿Qué explica esta reducción dramática? ¾Diagnostico precoz enfermedad ósea ? ¾Mejores técnicas de diagnostico ? ¾Tratamientos óptimos enfermedad avanzada ? ¾Integración de bifosfonatos ? Metástasis óseas : Hipercalcemia Hipercalcemia Urgencia oncológica Tratamiento hasta 1990/92 Hidratación, Diuréticos, Corticoides Tratamiento especifico de la enfermedad Mortalidad 20-30% Tratamiento desde 1992 Bifosfonatos Mortalidad >2% C Complete responders (%) Eficacia en la Hipercalcemia maligna 100 83.3% P = .010* 80 60 40 20 56% P = .021* 82.6% P = .005* 64% 88% P = .002* 87% P = .015* 70% 45% 33% ZOM ETA® 4 mg (n = 86) ZOM ETA 8 mg (n = 90) Pamidronate 90 mg (n = 99) 0 Day 0 Day 4 Day 7 Day 10 Respuesta completa: normalización de los niveles sericos de calcio ≤ 10.8 mg/dL (≤ 2.7 mmol/L) Major P, et al. J Clin Oncol. 2001;19:558-567. PREVALENCIA DE M+ OSEAS O s t e o l i t i c a s O s t e o b l a s t i c a s Cáncer de Mama y Próstata Aspectos esqueléticos comunes • Las metástasis óseas son frecuentes • La disminución de esteroides gonadales, debidos a TTO con HT ó QT, provoca disminución de DMO y aumenta riesgo de fracturas óseas. • El tratamiento hormonal sustitutivo no está indicado • No se conoce bien el mejor tratamiento preventivo y/o terapéutico de la pérdida ósea Cáncer de Mama y Próstata Aspectos esqueléticos comunes • Aumento de nº de pacientes con largas supervivencias • Aumento del uso de tratamientos que inhiben el efecto Estrogénico sobre hueso • Posible efectos directos de la QT sobre hueso • Existencia de tratamientos simples y eficaces: Bifosfonatos Bifosfonatos Cáncer de Mama y Próstata • La pérdida ósea no es una consecuencia inevitable del tto. • No todos los pacientes necesitan tto. • Guía: • • • • Evaluar el riesgo relativo Medir la DMO basal Añadir suplemento de calcio y Vitamina B Considerar tto. con Bifosfonatos en pacientes de riesgo o con DMO baja Valor de la Monitorización de la Densidad Mineral Ósea • Detecta osteoporosis previa a las fracturas • Predice el riesgo de fracturas • Determina el índice de perdida ósea • Monitorizar los efectos del tratamiento Cáncer de Mama Cáncer de Mama • Menopausia natural – Incrementa formación y superv. Osteoclastos • 5-10% pérdida de cortical ósea • 20-30% pérdida de trabeculación ósea • Pérdida ósea tras QT Adyuvante – 4% a los 6 meses • Aumento osteopenia/osteoporosis • Aumento riesgo de fracturas • Perdida ósea tras Supresión ovárica – Menopausia quirúrgica – Análogos de la LHRH Cáncer de Mama Incidencia de fallo ovárico inducido por QT • CMF • FAC • Entre 30-39 años • Entre 40-49 años • Más de 50 años 65-85% +/= 50% 33% 96% 100% Riesgo de fracturas vertebrales • 4.7% desde el diagnóstico • 22.7% desde 1ª M+ en partes blandas Prevención de los eventos óseos en estudios Fase III en cáncer de Mama Quimioterapia Quimioterapia Conte,, 1996 1996 (N (N == 295) 295) :: Aumento Aumento del del tiempo tiempo de de •• Conte progresión -- 249 249 frente frente aa 168 168 dias dias ((PP == .02) .02) progresión Hultborn, 1996 1996 (N (N == 401) 401) :: Aumento Aumento tiempo tiempo aa la la •• Hultborn, progresión -- 14 14 frente frente aa 99 meses meses ((PP << .01) .01) progresión Hortobagyi, 1996 1996 (N (N == 382) 382) :: Reducción Reducción en en el el numero numero •• Hortobagyi, de eventos eventos óseos óseos -- 43% 43% frente frente aa 56% 56% ((PP == .008) .008) de Terapia Hormonal Hormonal Terapia Theriault, 1999 1999 (N (N == 374) 374) :: Reducción Reducción en en el el numero numero de de •• Theriault, .057) eventos óseos óseos -- 47% 47% frente frente aa 57% 57% ((PP == .057) eventos C Efecto del Pamidronato en el dolor y consumo de analgesicos Las escalas de dolor y analgesicos implican cambios desde el inicio Cancer de mama Quimioterapia 24 ms 3 ,0 Cancer de mama Tto endocrino 24 ms P = .028 P = .009 2,28 2,5 2 ,5 2,0 2 ,0 1,55 1,52 1 ,5 1 ,0 P = .011 P = < .001 3,0 0,59 1,38 1,5 0,9 1,0 0 ,74 0,5 0 ,5 0,24 0,0 0 ,0 Dolor RTOG Analgesic s core RTOG Pamidronate P a in s cor e A nalg esic RT OG sco re R TOG Placebo C Numero total de eventos óseos en los estudios clínicos con Pamidronato Mama 24 meses Eventos Mama 24 meses Mieloma 21 meses Pam Placebo Pam Placebo Pam Placebo Todos 387 630 475 648 307 376 Fractura patológica 251 349 331 403 170 189 Vertebral 103 148 115 143 96 123 No vertebral 148 201 216 260 74 66 105 207 114 192 97 129 14 28 15 24 15 25 4 7 7 8 2 8 13 39 8 21 23 25 Radioterapia ósea Cirugía ósea Compresión medular Hipercalcemia Proporción de pacientes con Cáncer de mama presentando eventos óseos en Ensayos clínicos con Pamidronato (N = 756) 12 months 80 P = .002 P < .001 P = .078 56 60 45 40 33 35 41 20 20 24 months 100 0 Percent of patients Percen t of patien ts 100 P < .001 P < .001 80 64 60 P = .002 52 51 43 40 40 29 20 0 All SREs (–HCM) Radiation Fractures to bone Pam 90 mg All SREs (–HCM) Placebo Radiation Fractures to bone Lipton A, et al. Cancer. 2000 Eventos adversos de los Bisfosfonatos IV • Agudos (< 24 horas primera dosis) – Fiebre, mialgia, artralgias • Anemia • Alteraciones Minerales • Toxicidad Renal – Relación con la dosis y velocidad de infusión Cáncer de Mama y Mieloma Zometa® 4 mg ZOMETA 010 1643 pacientes vs Zometa® 8 mg vs Pamidronato 90 mg Cancer de Mama y Mieloma Multiple % de pacientes con un evento óseo 47 50 51 p:NS Patients, % 40 30 20 10 0 n = 561 555 ZOMETA® 4 mg versus pamidronate 90 mg: 95% CI (–9.3%, 2.5%). Cancer de Mama y Mieloma Multiple Pacientes con cada evento óseo ZOMETA® reduce la incidencia de todos los tipos de eventos óseos 45 40 37 39 Patients, % 35 30 24 25 19 20 15 10 4 5 6 2 4 2 3 0 Fractures Radiation to bone ZOMETA 4 mg (n = 561 ) Surgery to bone Spinal cord comp Pam 90 m g (n = 55 5) HCM Cancer de Mama y Mieloma Multiple Tiempo hasta el primer evento óseo 100 80 60 40 P value Median, days ZOMETA® 4 mg 376 Pam 90 mg 356 20 0 0 1 20 240 .151 36 0 48 0 60 0 72 0 95 64 82 33 T ime, days† ZOMETA 4 mg Pam 90 mg 555 561 361 354 238 *Hypercalcemia incluida como evento óseo 279 174 205 85 46 Cancer de Mama y Mieloma Multiple P atien ts w ith out even Tiempo hasta 1ª RT sobre hueso 100 80 60 40 Median, days 20 ZOMETA® 4 mg Pam 90 mg 0 0 1 20 240 NR NR P value .026 360 48 0 6 00 720 840 T im e , d ays* ZOMETA 4 mg 561 Pam 90 mg 555 455 448 392 347 313 276 158 150 130 124 75 67 6 6 Cancer de Mama y Mieloma Multiple Morbilidad esqueletica ZOMETA® reduce la incidencia annual de complicaciones óseas P = .084 1,6 1,39 Mean SMR/yr 1,4 1,2 1,04 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 ZOMETA 4 mg (n = 561) *Hypercalcemia esta incluida como evento óseo Pam 90 mg (n = 555) Cáncer de Mama Zometa vs Pamidronato Reducción significativa de eventos óseos (16% reducción) Hazard ratio P valor Mieloma Múltiple 0.932 .593 Mama Cáncer 0.799 .025 0.841 .030 Total 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 Hazard ratio (ZOMETA 4 mg versus Pam) A favor de ZOMETA A favor de Pam 2 Cáncer de Mama y Mieloma Múltiple Resultados • Zoledronato fue mas eficaz en reducir el riesgo (16%) de desarrollar complicaciones esqueléticas (p=0.03) • No diferencias significativas entre Zoledronato y Pamidronato en: • • • • • • TTP de la enfermedad TTP de M+ óseas Calidad de Vida ECOG performance status Dolor y uso de analgesia Supervivencia Cáncer de Próstata Cáncer de Próstata • En hombres con Osteoporosis Ideopática el Alendronato vo (10 mg/día): – Aumenta la DMO 7.1% en c.lumbar y 2.5 % en cuello de fémur – Disminuye incidencia de fracturas vertebrales vs placebo (0.8% vs 7.1%,p= 0.02) N Engl J Med 2000, 343: 604-610 RIESGO DE FRACTURA Relación de DMO y riesgo de fractura 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 -4 -3 -2 -1 DMO 0 1 2 Cáncer de Próstata Metastásico Bifosfonatos • Eficacia limitada en el tto de M+ óseas de CP • Ensayos controlados con placebo: – Clodronato oral (Dearnaley): No diferencia significativas en % de sup. Libre de eventos. – Clodronato IV (Ernst): no diferencia en disminucion de dolor y necesidad de analgesicos. – Pamidronato (Lipton): No diferencias en sup. Libre de eventos Sup. Libre de eventos: RT para M+ óseas,Fractura patológica, Compresión medular,Cirugia ortopédica, hipercalcemia y cambios en el TTO antineoplásico Cáncer de Próstata Zometa 034 Randomizados: 643 pacientes Zometa 4 mg VS Zometa 8 mg VS Placebo Prostate Cancer Median change from baseline, % Percent Change From Baseline N-Telopeptide 40 20 0 -20 -40 -60 -80 0 1 3 6 9 12 15 Time, months ZOMETA® 4 mg 18 21 Placebo 24 Study end Prostate Cancer Percent Change From Baseline Bone Alkaline Phosphatase Median change from baseline, % 60 40 20 0 -20 -40 0 1 3 6 9 ZOMETA® 4 mg 12 15 Time, months 18 21 Placebo 24 Study end Prostate Cancer Proportion (%) of Patients With an SRE Significantly fewer patients experienced an SRE with ZOMETA® (22% relative reduction) P = .028 Percent of patients 60 49 50 40 38 30 20 10 0 ZOMETA 4mg (n = 214) Placebo (n = 208) ZOMETA 4 mg versus placebo remained significant when asymptomatic fractures were excluded Prostate Cancer Proportion (%) of Patients With Each SRE ZOMETA® consistently reduces all types of SREs 33 Percent of patients 35 30 26 25 25 20 17 15 8 10 4 5 6 7 2 4 0 Radiation to bone Fractures Spinal cord co mpression ZOMETA 4 mg (n = 214) An tin eoplastic therapy Surgery to bone Placebo (n = 208) 0 1 Hypercalcemia Prostate Cancer Proportion (%) of Patients With Fractures ZOMETA® consistently reduces the incidence of fractures Percent of patients 30 25 25 20 18 17 15 13 10 10 5 5 0 Fractures Nonvertebral ZO META 4 mg (n = 214 ) Vertebral fractures Placebo (n = 20 8) Prostate Cancer Time to First SRE P e r c e n t w it h o u t e ZOMETA® significantly extends the time to the first SRE by > 5 months 1 00 80 60 40 20 ZOMETA® Placebo 0 0 120 P value Median, days 4 mg 488 321 2 40 .009 3 60 D ays Zol 4 mg Placebo 214 208 149 128 *After start of study drug. 97 78 70 44 4 80 600 47 32 35 20 72 0 § 3 3 Prostate Cancer Skeletal Morbidity Rate ZOMETA® significantly reduces the annual incidence of skeletal complications 3 ,5 0 M ean S M R /y 3 ,0 0 P = 2 ,5 0 .005 2 ,0 0 1,47 1 ,5 0 1 ,0 0 0,77 0 ,5 0 0 ,0 0 Z OM E T A 4 m g (n = 21 4) P lac eb o ( n = 2 08 ) Prostate Cancer Survival Median, days Percent surviving 100 ZOMETA® 4 mg Placebo 80 P value 546 469 .103 60 40 20 0 0 120 240 360 480 600 720 840 960 Days* Zol 4 mg Placebo 214 208 162 148 *Time after start of study drug. 113 94 56 40 10 5 Cáncer de Próstata Resultados – Disminución marcadores biologicos: N- Telopeptide y F. Alcalinas – Aumento de Sup. libre eventos (p=0.009) – Disminución de nº de eventos (0.02) – Aumento tiempo a Primer evento (p=0.008) – Disminución intensidad dolor (p=0.05) – No cambios en TTP de Lesiones óseas ni de la enfermedad, ni en SG. – No diferencias entre 4 y 8 mg ZOMETA es el único bifosfonato que ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de M+ óseas de CP Cáncer de Próstata Incidencia de Efectos Adversos (≥ 15%)* ZOMETA 4 mg n = 214; n (%) Dolor óseo Nausea Estreñimiento Fatiga Anemia Mialgia Debilidad Vomitos Anorexia Pirosis Mareos (excepto vértigo) Edema en MMII Diarrea Pérdida peso Disnea Artralgia Insomnio 114 82 79 75 66 56 51 50 49 46 44 44 42 41 34 31 25 (53.3) (38.3) (36.9) (35.0) (30.8) (26.2) (23.8) (23.4) (22.9) (21.5) (20.6) (20.6) (19.6) (19.2) (15.9) (14.5) (11.7) Placebo n = 208; n (%) 134 (64.4) 81 (38.9) 80 (38.5) 56 (26.9) 42 (20.2) 42 (20.2) 44 (21.2) 47 (22.6) 39 (18.8) 31 (14.9) 27 (13.0) 32 (15.4) 36 (17.3) 28 (13.5) 33 (15.9) 31 (14.9) 39 (18.8) C Conclusiones La enfermedad metastásica ósea es un problema de salud publica La activación osteoclástica es precisa en toda enfermedad metastásica Los bisfosfonatos disponibles presentan una actividad limitada, pero reducen significativamente todos los eventos óseos El Zometa aparece como el bisfosfonato más activo El tratamiento de las M+ óseas debe ser tema de investigación básica y clínica Bifosfonatos Inicio y duración del Tto. • Cuando iniciar el tratamiento? – Iniciar al diagnóstico de M+ óseas sintomáticas • Cuando finalizar? – Continuar mientras la enfermedad ósea sea un problema clínico • Como monitorizar la respuesta? – Papel de la monitorización bioquímica? Turnover óseo Marcadores bioquímicos • Marcadores de resorción ósea: – Marcadores urinarios • • • • • • Indice Indice Indice Indice Indice Indice calcio/creatinina hidroxiprolina/creatinina N-Telopeptide/creatinina C-Telopeptide/creatinina pirinilodine/creatinina deoxipirinilodine – Marcadores séricos • N-Telopeptide, C-Telopeptide y Sialoprotina • Marcadores de formación ósea: – Fosfatasas alcalinas y Osteocalcina