Infección diseminada por Fusarium solani. Caso

INFECCIÓN DISEMINADA POR FUSARIUM
SOLANI. CASO 538
Se trata de una mujer de 22 años con enfermedad de Hodgkin refractaria que ingresa de forma
programada en nuestro hospital para la realización de un trasplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos de sangre periférica. Desde el inicio del ingreso la paciente tiene fiebre, prurito y
disnea. En los días posteriores a la administración del tratamiento pretrasplante presenta aplasia
postquimioteria y mucositis. Durante el ingreso presenta un eritema generalizado con la aparición de
bullas, úlceras y lesiones con pérdida de sustancia. El servicio de Dermatología, tras valorar las lesiones
cutáneas las considera compatibles con toxicodermia, diagnóstico que se confirma en el análisis
anatomopatológico de la biopsia. Las muestras de las lesiones no fueron enviadas al laboratorio de
Microbiología para su cultivo. Ante el agravamiento del cuadro respiratorio, ingresa en la Unidad de
Medicina Intensiva (UMI), donde se instaura tratamiento antimicrobiano de amplio espectro y antifúngico
con caspofungina. Los cultivos de las muestras respiratorias fueron repetidamente negativos durante el
ingreso en la UMI; sin embargo, en las pruebas de imagen de tórax se observa empeoramiento de las
alteraciones previas (nódulo en base pulmonar derecha y derrame pleural izquierdo) y aparición de áreas
de consolidación alveolares más difusas. Tras ocho días en la UMI el hemograma de la paciente muestra
leucocitosis con neutrofilia y desviación a la izquierda. Tres días después, entra en shock refractario,
sufre disfunción multiorgánica y fallece. Los hemocultivos recogidos el día del fallecimiento, tanto de
sangre periférica como de sangre obtenida a través de catéter, fueron positivos tras cuatro días de
incubación (Sistema BACTEC™ 9000). A partir de los viales positivos se realizó examen microscópico por
tinción de Gram y se informó al clínico de la presencia de estructuras levaduriformes. En el subcultivo en
agar glucosado de Sabouraud se aisló un hongo filamentoso. Se realizaron varias pruebas de
galactomanano en suero durante todo el ingreso con índices inferiores a 0,5 excepto la realizada en la
muestra tomada el día del fallecimiento que tuvo un índice de 0,62.
¿Qué hongos pueden producir infección diseminada en este tipo de
pacientes?
Los pacientes oncohematológicos tienen un alto riesgo de sufrir infección fúngica invasora (IFI) debido a
que en ellos concurren múltiples factores de riesgo: neutropenia prolongada, déficit de función
fagocítica, déficit de inmunidad celular, rotura de barreras mucocutáneas y uso de antibióticos de amplio
espectro y/o de profilaxis antifúngica.
Candida y Aspergillus son los principales agentes causales de IFI. Sin embargo, en los últimos años otros
hongos filamentosos como Mucorales, Fusarium y Scedosporium han surgido como agentes etiológicos de
IFI.
La candidiasis invasora engloba dos entidades diferentes, la candidemia o invasión limitada al torrente
circulatorio y la candidiasis sistémica con afectación multiorgánica, ambas producidas por diferentes
especies del género Candida, en la mayoría de los casos por Candida albicans.
La aspergilosis invasora se presenta habitualmente como aspergilosis pulmonar pero también se pueden
producir formas diseminadas con afectación pulmonar, cerebral, cardiaca, renal, esplénica y
gastrointestinal. Para el diagnóstico de infección diseminada por Aspergillus el hemocultivo no es útil ya
que, según los criterios de 2008 de la EORTC (European Organization for Research and Treatment of
Cancer), el aislamiento de Aspergillus en sangre debe considerarse invariablemente como contaminación.
La mucormicosis está producida por mohos de la familia de los Mucorales cuyos géneros más
frecuentemente implicados en IFI son Rhizopus, Mucor, Absidia, Rhizomucor y Apophysomyces. La forma
de presentación más habitual es la rinocerebral seguida de la pulmonar, gastrointestinal, cutánea y
diseminada. Se pueden aislar en hemocultivos pero la sensibilidad es muy baja.
Fusarium causa infecciones invasoras y diseminadas muy graves en pacientes inmunodeprimidos. La
fungemia puede ser la única manifestación de la infección diseminada pero la presentación clínica
habitual es la forma diseminada asociada a lesiones cutáneas pápulonodulares necróticas, con tendencia
a afectar zonas de venopunción. La afectación pulmonar es frecuente y se manifiesta con infiltrados
inespecíficos, nodulares y cavitados. Fusarium se aísla con relativa frecuencia en cultivos de sangre
(41%) ya que produce unas estructuras levaduriformes que crecen bien en hemocultivos.
Scedosporium puede producir fungemia en pacientes neutropénicos que suele asociarse a afectación
multiorgánica, sobre todo de pulmón y cerebro. Tal y como ocurre con Fusarium, Scedosporium se aísla
con elevada frecuencia en hemocultivos.
La infección diseminada por levaduras del género Trichosporon ha sido documentada casi
exclusivamente en pacientes neutropénicos y los hemocultivos suelen ser positivos.
En el caso clínico que nos ocupa, al tratarse de un hongo filamentoso quedaron excluidas las levaduras
como Candida y Trichosporon. El hongo aislado era septado e hialino, por lo que se descartaron los
Mucorales y Scedosporium. Por sus características macro y microscópicas fue identificado como del
género Fusarium.
Se trataba de un hongo de crecimiento rápido (4 días) con colonias algodonosas que inicialmente eran de
color blanquecino y que posteriormente desarrollaban pigmento rosa. En el examen microscópico en
fresco con azul de lactofenol se observaron hifas hialinas septadas, con fiálides ramificadas que daban
lugar a abundantes microconidias generalmente unicelulares y algunas macroconidias tabicadas (3-5
septos) en forma de canoa. Para la confirmación de especie y sensibilidad antifúngica la cepa fue
remitida al Centro Nacional de Microbiología donde fue identificada como Fusarium solani. Esta especie
es la más virulenta y causa aproximadamente el 50% de las infecciones producidas por Fusarium.
¿Qué hongos producen infección diseminada asociada a
manifestaciones cutáneas?
La IFI diseminada producida por algunos hongos puede asociarse con manifestaciones cutáneas. Candida
puede diseminarse por vía hematógena a la piel y producir lesiones macronodulares en aproximadamente
el 15% de los casos que con frecuencia se asocian a hemorragia y necrosis. La diseminación de
Aspergillus puede producir lesiones cutáneas características, por lo general con un área eritematosa y
purpúrica no dolorosa que progresa a una escara necrótica. Las lesiones cutáneas asociadas a la
infección diseminada por Mucorales son nodulares, de localización subcutánea y pueden ulcerar. Casi un
tercio de las infecciones diseminadas producidas por Trichosporon beigelii se asocian con lesiones
cutáneas típicamente eritematosas, no dolorosas y que pueden ser máculopapulares, pápulonodulares o
pápulopustulosas, con o sin ulceración o necrosis central.
Aproximadamente el 70% de los casos de infección diseminada por Fusarium presentan manifestaciones
cutáneas. Estas lesiones metastásicas pueden ser pustulosas, papulares, con nódulos eritematosos
subcutáneos, en forma de diana o similares al ectima gangrenoso.
Las lesiones de la paciente del presente caso clínico fueron ulcerosas y necróticas. El diagnóstico
dermatológico de toxicordermia fue confirmado en el estudio histológico de las muestras de biopsia
cutánea en las que, tras tinción con PAS y Groccott, no se visualizaron hifas ni se evidenció invasión
fúngica. Por todo ello, en esta paciente no podemos establecer que existiera relación de las lesiones
cutáneas con la infección fúngica diseminada por Fusarium solani.
¿Cuáles son las principales vías de adquisición de este hongo?
Fusarium es un hongo ubicuo de distribución universal que puede penetrar en el organismo a través de
los senos paranasales, los pulmones y la piel. La principal vía de adquisición es la aérea por inhalación de
conidios que pueden producir sinusitis o neumonía. La penetración a través de la piel no intacta puede
producir infecciones localizadas (onicomicosis y celulitis). Cualquiera de estas vías de entrada puede dar
lugar a una infección diseminada en pacientes inmunocomprometidos.
¿De qué herramientas diagnósticas disponemos para el
diagnóstico de la infección fúngica invasora por este hongo?
El diagnóstico de la IFI es complicado debido a la escasa especificidad de las manifestaciones clínicas y
hallazgos radiológicos, así como por las limitaciones de sensibilidad y rapidez de los métodos
microbiológicos. Actualmente, el examen microscópico y el cultivo siguen siendo los métodos de
referencia para el diagnóstico microbiológico de la IFI. El hemocultivo es la mejor técnica de diagnóstico
microbiológico de las fungemias, su sensibilidad global es baja (50%) pero mejora con la utilización de
viales específicos para el aislamiento de hongos.
Fusarium se aísla con frecuencia en hemocultivos en pacientes con infección diseminada. Sin embargo,
en ausencia de positividad el diagnóstico de certeza puede requerir histopatología. En tejidos, las hifas
son similares a las de Aspergillus, con filamentos septados e hialinos que típicamente se ramifican en
ángulos rectos y agudos, por lo que para el diagnóstico de IFI causada por Fusarium se necesita aislar el
hongo a partir de tejido o bien de una muestra procedente de un área cerrada y estéril.
El (1,3)-β-D-glucano es un componente de la pared celular de la mayoría de los hongos por lo que su
detección no permite distinguir entre la infección por Fusarium y la causada por Candida, Aspergillus,
Trichosporon y otros que también dan resultados positivos. Sin embargo, en un paciente de alto riesgo e
infección fúngica una prueba de (1,3)-β-D-glucano positiva y de galactomanano negativa aumenta la
sospecha de IFI por Fusarium. En esta paciente no se realizó la detección de (1,3)-β-D-glucano.
El galactomanano es un componente de la pared celular de Aspergillus que puede detectarse en suero y
otras muestras en pacientes con aspergilosis invasora. Su mayor utilidad diagnóstica se ha descrito en
pacientes oncohematológicos con neutropenia prolongada. Se ha descrito reactividad cruzada con otros
hongos entre los que se encuentra Fusarium así como falsos positivos en pacientes en tratamiento con
antibióticos betalactámicos. Según las recomendaciones sobre el diagnóstico de la IFI de la Sociedad
Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (2010), la prueba de galactomanano se
considera positiva cuando el índice es >0,5 en dos muestras consecutivas de suero o >0,7 en un solo
suero. En este caso clínico, no se cumplieron los criterios de positividad ya que sólo hubo un suero con un
índice inferior a 0,7.
Existen pruebas de diagnóstico molecular que podrían ser útiles en un futuro próximo pero que
actualmente no están totalmente estandarizadas.
Respecto a la identificación de Fusarium a nivel de especie, es difícil y puede requerir métodos
moleculares por lo que generalmente hay que recurrir a laboratorios especializados.
¿Cuál es el tratamiento antifúngico de elección en la infección
diseminada por este hongo? ¿Cuál es el pronóstico?
Fusarium es relativamente resistente a la mayoría de antifúngicos incluyendo las equinocandinas. Es
importante identificar el aislado a nivel de especie puesto que la sensibilidad varía entre las distintas
especies. F. solani y F. verticillioides suelen ser resistentes a los azoles y tienen CMIs para anfotericina B
superiores a las de otras especies de Fusarium. Por el contrario, F. oxysporum y F. moniliforme pueden
ser sensibles a voriconazol y posaconazol. A pesar de que no existen puntos de corte de CMI y de la
limitada correlación entre la sensibilidad in vitro y la respuesta clínica, se recomienda la realización de
pruebas de sensibilidad a antifúngicos. En este caso, la cepa fue probada por el método de microdilución
(EUCAST) y se obtuvo una CMI para itraconazol, voriconazol y posaconazol superior a 8 mg/L, para
terbinafina y caspofungina superior a 16 mg/L y para anfotericina B de 1,5 mg/L.
El antifúngico de elección en IFI por Fusarium es la anfotericina B a altas dosis, a pesar de que existe
poca evidencia clínica debido al escaso número de casos publicados. Cuando se trata de especies de
Fusarium sensibles a azoles se recomienda voriconazol o posaconazol como alternativa a la anfotericina
B. El pronóstico de la fusariosis en pacientes inmunodeprimidos está directamente relacionado con su
situación inmune, con altas tasas de mortalidad en pacientes con inmunodeficiencia prolongada.
Bibliografía
Nucci M, Annaissie E. Fusarium infections in inmunocompromised patients. Clin Microbiol Rev 2007; 20:
695-704.
Ayats J, Martín-Mazuelos E, Pemán J, et al. Recomendaciones sobre el diagnóstico de la enfermedad
fúngica invasora de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC).
Actualización 2010. Enferm Infecc Microbiol Clin 2011; 29: 39.e1-39.e15.
Caso descrito y discutido por:
Laura Florén Zabala y Mª Isolina Campos-Herrero
Servicio de Microbiología
Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín
Las Palmas de Gran Canaria
Correo electrónico: mcamnavl@gobiernodecanarias.org
Palabras Clave: Fusarium, Infección diseminada.