ORIGINAL Pautas terapéuticas en el paciente con epilepsia farmacorresistente en consultas ambulatorias de neurología y epilepsia en España M. Rufo-Campos a, J. Sancho-Rieger b, P. Peña c, X. Masramon d, J. Rejas-Gutiérrez e, en nombre del grupo de colaboradores del estudio LINCE f PAUTAS TERAPÉUTICAS EN EL PACIENTE CON EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE EN CONSULTAS AMBULATORIAS DE NEUROLOGÍA Y EPILEPSIA EN ESPAÑA Resumen. Introducción. Alrededor del 30% de pacientes con epilepsia presenta epilepsia farmacorresistente (EFR). La calidad de vida es considerablemente peor que en la epilepsia controlada, y los costes, más elevados. Por ello, uno de los objetivos del estudio LINCE era averiguar la prevalencia de la EFR en consultas ambulatorias de epilepsia y neurología general, así como analizar las pautas terapéuticas recibidas por estos pacientes en la práctica clínica habitual. Pacientes y métodos. Estudio transversal y retrospectivo para determinar la prevalencia clínica y el coste de la EFR en España. Cada neurólogo participante determinaba la proporción de EFR. Se reclutaron pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años, y se analizaron las pautas terapéuticas seguidas, así como otras variables clínicas. Resultados. La prevalencia de EFR en España es del 22,7% (en consultas especializadas, el 36%; y en neurología general, el 18,5%; p < 0,0001), sin diferencias por género. Más del 50% de estos pacientes apenas ha completado la educación secundaria, y sólo un 44% está en activo. Tras el diagnóstico de EFR, los fármacos más utilizados son lamotrigina (33,5%), levetiracetam (32,4%), carbamacepina (31,9%) y topiramato (25,8%) en distintas asociaciones. La mayor efectividad (reducción igual o superior al 50% de las crisis) se observó con pregabalina (53,1%), oxcarbacepina (50,6%), levetiracetam (49,5%) y topiramato (48%). Conclusiones. El 22,7% de los pacientes epilépticos en España atendidos en consultas ambulatorias de neurología presenta una EFR. Estos pacientes requieren de ciertas intervenciones sociales, además de una mayor utilización de recursos sanitarios, incluyendo fármacos antiepilépticos más apropiados. Pregabalina, oxcarbacepina, levetiracetam y topiramato se encuentran entre los más efectivos en este tipo de pacientes. [REV NEUROL 2008; 47: 517-24] Palabras clave. Efectividad. Epilepsia refractaria. Estudio LINCE. Fármacos antiepilépticos. Prevalencia. INTRODUCCIÓN La prevalencia de epilepsia en Europa en la población adulta (de 20 a 65 años) es de 6/1.000 habitantes, con una incidencia de 30/ 100.000 personas-año [1]. En España, son escasos los estudios epidemiológicos de epilepsia en adultos, aunque existen múltiples estudios en la población infantil [2-5]. La prevalencia en la población española se cifra en 5-10/1.000 habitantes, y la incidencia, en 50/100.000 personas-año [6], compatible con las tasas de incidencia media (47,4/100.000) de varios países [7]. Tanto los estudios poblacionales de pacientes con epilepsia en tratamiento específico, como los de historia natural de la enfermedad en pacientes que no han recibido tratamiento antiepiAceptado tras revisión externa: 30.10.08. a Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. b Servicio de Neurología. Hospital Universitario General. Valencia. c Servicio de Neurología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. d Departamento de Biometría. European Biometric Institute. Barcelona. e Departamento de Investigación de Resultados en Salud. Unidad Médica. Pfizer España. Madrid, España. f Véase apéndice. Correspondencia: Dr. Miguel Rufo. Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Avda. Manuel Siurot, s/n. E-41013 Sevilla. Fax: +34 954 248 111. E-mail: miguel.rufo.sspa@juntadeandalucia.es Agradecimientos. Los autores desean agradecer sinceramente la labor de todos los miembros del grupo colaborativo LINCE, ya que sin ella no habría sido posible este estudio. También agradecen a Silvia Martínez, del European Biometric Institute, las labores logísticas y de planificación realizadas para que se llevara a cabo. Conflicto de intereses. Este estudio ha sido financiado por Pfizer España. J.R.G. es empleado de Pfizer España. X.M. es empleado del European Biometric Institute, compañía independiente que da apoyo a Pfizer España en el diseño de estudios, monitorización y análisis de datos. Los demás autores no tienen ningún conflicto de intereses con Pfizer España. © 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA REV NEUROL 2008; 47 (10): 517-524 léptico [8-13], sugieren que a nivel comunitario se puede distinguir tres grupos de pacientes [14]: el constituido por pacientes que presentan remisión sin tratamiento (hasta un 30% en países no desarrollados); el de aquéllos que presentan remisión con tratamiento; y un tercero con pacientes que tienen crisis persistentes a pesar del tratamiento (epilepsia intratable, farmacorresistente, refractaria o de difícil control) [15] y que supone alrededor de un 30% del total de pacientes [8,16-19]. Se calcula que en España existen unos 240.000 pacientes con epilepsia, de los cuales 80.000 sufrirían de epilepsia farmacorresistente (EFR) [20]. El término EFR sigue siendo controvertido y no existe un acuerdo sobre su definición [21]. En general, se considera como tal aquella epilepsia, correctamente diagnosticada, en la que las crisis persisten interfiriendo en la vida del paciente, a pesar del tratamiento con dos fármacos antiepilépticos (FAE) de elección y una combinación en dosis máximas tolerables durante dos años [22], siempre teniendo en cuenta que dentro de la clasificación de epilepsia por parte de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) [23,24] existen ciertos tipos que, por su distinto mecanismo fisiopatológico, responden principalmente a un tratamiento quirúrgico o a un FAE específico [25]. La calidad de vida y las condiciones psicosociales de los pacientes con EFR difieren considerablemente de las de los pacientes con epilepsia controlada [15,26], y los costes producidos por esta forma de epilepsia son mucho mayores [27-29]. Si los pacientes con crisis refractarias presumibles pudiesen identificarse precozmente, podrían ser el objetivo para una optimización temprana del tratamiento farmacológico, para una posible cirugía precoz y para intervenciones psicosociales [9,30] que paliasen los efectos negativos de esta patología y mejoraran la calidad de vida del paciente [15]. 517 M. RUFO-CAMPOS, ET AL La ILAE, en el año 1997, definió unos estándares para homogenizar la asistencia al enfermo con epilepsia [31]. La aplicación de estos estándares pasaba por contemplar la diversidad clínica, la disponibilidad de técnicas de diagnóstico neurofisiológico y de neuroimagen estructural y funcional, así como la reciente introducción de nuevos fármacos y la posibilidad de tratamiento quirúrgico [32]. Cuando existen indicios de que el paciente pueda presentar una EFR, como es el que el primer o segundo FAE en monoterapia no consigan el control total de las crisis epilépticas, se debería añadir un FAE de distinto y tal vez múltiple mecanismo de acción, considerando factores individuales, como la clasificación de tipo de crisis y síndrome epiléptico, junto con la farmacología, efectos secundarios y posibles interacciones del FAE en cuestión [19,30,33]. Existe un grupo de pacientes farmacorresistentes a los FAE clásicos (fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamacepina, ácido valproico, clonacepam y clobazam). Estos fármacos, además, se unen a proteínas plasmáticas y pueden provocar interacciones medicamentosas y efectos adversos importantes [6]. Así pues, se han desarrollado nuevos FAE –vigabatrina, lamotrigina, felbamato (cuyo uso fue restringido un año después), gabapentina, tiagabina, topiramato, levetiracetam, oxcarbacepina y pregabalina– con eficacia probada como tratamiento adicional en pacientes con epilepsia parcial farmacorresistente [34,35] (algunos con un espectro de acción más amplia), que aportan nuevos mecanismos de acción, mejores características farmacocinéticas y menores interacciones medicamentosas y efectos adversos graves [6,36,37]. No obstante, aún no han demostrado mayor eficacia terapéutica que los antiepilépticos clásicos [6], y las comparaciones entre ellos se han realizado mediante metaanálisis de los distintos ensayos clínicos, por lo que es necesario realizar estudios que comparen los nuevos FAE entre sí [38]. Dado que los estudios epidemiológicos de epilepsia en el adulto en España son escasos y que la EFR representa un grave problema por la gran afectación de la calidad de vida del paciente y la gran carga económica y social que supone, resulta del mayor interés conocer su frecuencia en la práctica clínica diaria, así como las pautas terapéuticas llevadas a cabo en este tipo de pacientes. Por tanto, el estudio LINCE se planteó, por un lado, para conocer la carga económica de este tipo de pacientes para la sociedad, y, por otro lado, para averiguar la prevalencia de la EFR en consultas ambulatorias de epilepsia y neurología general, así como para analizar las pautas terapéuticas recibidas por estos pacientes en práctica clínica habitual, resultados, estos últimos, que son los que se presentan en este trabajo. PACIENTES Y MÉTODOS El estudio LINCE, llevado a cabo entre marzo y octubre de 2005, tenía como objetivos principales evaluar la utilización y coste de los recursos sanitarios y no sanitarios en pacientes adultos con EFR, y la prevalencia clínica de la EFR y el patrón terapéutico recibido por el paciente [29]. De forma resumida, se diseñó un estudio transversal y retrospectivo, multicéntrico, no intervencionista, en el que participaron neurólogos de consultas de neurología general y de consultas especializadas de epilepsia, seleccionados al azar, y de forma proporcional a cada cuota regional poblacional. El estudio constaba de dos partes que se llevaron a cabo de forma simultánea; en la primera, para determinar la prevalencia de la EFR, a cada neurólogo se le solicitó que reclutaran los primeros 40 pacientes con diagnóstico de epilepsia que acudían a la consulta de forma consecutiva durante el período del estudio, señalando los que cumplían con los criterios de EFR. Seguidamente, en la segunda parte del estudio, se recogió información relativa a la utilización de recursos sanitarios y no sanitarios, pautas terapéuticas recibidas, etc. (véase 518 el apartado ‘recogida de datos’). Esta información se recogió en los primeros pacientes mayores de 18 años, de ambos sexos, con diagnóstico de EFR que acudieron a consulta, en tres casos en las de neurología general, y en 10 casos en las consultas de epilepsia. Se realizó esta muestra de pacientes para mantener la representatividad en la práctica médica habitual relativa a la distribución de los pacientes con EFR seguidos en ambos tipos de consulta. Se consideró que los pacientes tenían EFR cuando se daban las siguientes condiciones: pacientes sin respuesta al control de las crisis tras haber sido sometidos a tratamiento con al menos tres fármacos, en monoterapia o terapia combinada, y con una duración mínima de tratamiento de un año, y al menos una crisis en los últimos tres meses. Para este estudio se debía disponer de la historia clínica del paciente de los dos años previos. Los pacientes, o su representante legal, dieron su consentimiento informado. El estudio fue diseñado para recoger toda la información en una única visita. En ningún caso se interfirió en la decisión del investigador sobre el tratamiento más adecuado para el paciente. El estudio se desarrolló siguiendo las disposiciones legales en España para estudios epidemiológicos observacionales y los principios éticos y recomendaciones de estudios humanos establecidos en la declaración del Helsinki de la Asociación Médica Mundial [39], y se obtuvo la aprobación del Comité Ético de Investigación Científica del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla. Recogida de datos La recogida de datos se realizó mediante un cuaderno de recogida de datos realizado ad hoc para este estudio. Se recogieron los siguientes datos: demografía, datos administrativos, historia clínica de la epilepsia, tratamientos antiepilépticos previos y actuales, antecedentes familiares de epilepsia, repercusión de la enfermedad en el paciente (examen neurológico, psiquiátrico, desarrollo psicomotor y evaluación neuropsicológica) y en su cuidador (impacto laboral, gastos de bolsillo, etc.), y valoración de la utilización de recursos sanitarios y no sanitarios en los 12 meses previos al inicio del estudio. Los resultados relativos a la utilización de recursos sanitarios y costes no se presentan en este trabajo. Se recogió la información relativa a la pauta terapéutica y tratamiento farmacológico instaurado en el momento del diagnóstico de la EFR y al número de fármacos que tomaba en la visita del estudio, y se exploraron tanto la efectividad del tratamiento de la EFR, expresada como reducción porcentual del número de crisis que presentaba antes del diagnóstico de EFR, como su tolerabilidad. Esta ultima se analizó en función de la aparición de efectos secundarios comunicados espontáneamente por el paciente, y se recogió información relativa a si se había producido ganancia de peso con la nueva pauta terapéutica. También se recogió la proporción de pacientes que abandonaron la pauta terapéutica tras el diagnóstico de EFR por falta de eficacia. Análisis estadístico El análisis estadístico de los datos se aplicó a todos los pacientes incluidos en el estudio. No se utilizó ningún método de imputación de datos incompletos, por ser un estudio transversal. Se realizó estadística descriptiva de todas las variables analizadas (media ± desviación estándar en las variables cuantitativas, y número y porcentaje de pacientes en las variables cualitativas). La gravedad de las crisis se clasificó en leve, moderada y grave según el índice de gravedad de las crisis: leve, ≤ 3 puntos; moderado, 4-8 puntos, y grave, ≥ 9 puntos. Este índice asigna puntos según el número de crisis en los últimos tres meses (0-3 crisis = 1; > 3-9 crisis = 2; y > 9 crisis = 3 puntos), el tipo de las crisis (parciales simples = 1; complejas = 2; generalizadas = 3; y estatus epiléptico = 4) y la interferencia de los efectos adversos de la medicación actual (interfieren en la actividad física = 1; en las actividades de ocio y tiempo libre = 2; y en las tareas cotidianas = 3). Se determinó la proporción de pacientes con una reducción de las crisis ≥ 50% de las que presentaba en el momento de diagnóstico de EFR y la proporción de pacientes que abandonó esta terapia por falta de eficacia. Para la comparación de variables cuantitativas entre dos grupos independientes, se aplicó la prueba de la t de Student, el análisis de la varianza (ANOVA) entre más de dos grupos o el análisis de la covarianza (ANCOVA) cuando se detectaron variables de confusión, y para las comparaciones de variables cualitativas la prueba de la χ2 o el test de Fisher, según fuera más apropiado. Dado que el estudio es descriptivo, no se compararon estadísticamente los resultados de efectividad y efectos secundarios de los fármacos recogidos en él, ya que carecería de valor, al no controlar posibles sesgos y REV NEUROL 2008; 47 (10): 517-524 EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE Tabla I. Características sociodemográficas de 728 pacientes con epilepsia farmacorresistente. Media ± DE o n (%) IC 95% 365 (50,8) 46,5-53,8 Edad (años) 40,5 ± 13,5 39,5-41,5 IMC (kg/m2) 25,7 ± 4,4 25,4-26 Tabla II. Características clínicas de 728 pacientes con epilepsia farmacorresistente (faltan algunos datos, por lo que, para algunas variables, n < 728). n (%) Media ± DE Cualquier tipo 702 (100) 18,6 ± 27 Generalizada 186 (26,5) 14,5 ± 22,1 Crisis epilépticas en los tres últimos meses Sexo: hombre Focal 499 (71,1) 18,6 ± 26,1 Secundariamente generalizada 150 (21,4) 8,7 ± 13,8 8 (1,1) 35,3 ± 46,4 29 (4,1) 5 ± 17,8 Grado de escolaridad Analfabeto (total o funcional) 52 (7,2) 5,4-9,3 183 (25,1) 22-28,3 Educación secundaria 76 (24,2) 21,1-27,3 Educación preuniversitaria 51 (20,7) 17,8-23,7 Educación universitaria 78 (10,7) 8,5-13 No evaluable 88 (12,1) 9,7-14,5 Estímulos precipitantes de crisis Educación primaria Estatus epiléptico Tiempo desde la primera crisis (años) 24,3 ± 13,4 Tiempo desde el diagnóstico (años) 23,8 ± 13,4 Tiempo entre la primera crisis y diagnosis (meses) 6,1 ± 11,8 Crisis anteriores al inicio del tratamiento 5,7 ± 6,1 Profesión Diagnóstico sindrómico conocido Ama de casa 161 (22,1) Etiología conocida Obrero sin cualificar 84 (12,9) 9,2-13,9 Obrero cualificado 89 (12,2) 9,9-14,6 Gerente y técnico superior 95 (13,0) 10,6-15,5 Administrativo y personal de servicios 110 (15,1) 12,5-17,7 Otra 110 (15,1) 12,5-17,7 69 (9,2) 7,5-11,8 No pertinente 438 (60,2) 19,1-25,1 a 306 (42,0) Encefalopatía no progresiva 67 (21,9) Malformaciones por ACD 63 (20,6) Otros factores posnatales 63 (20,6) Infecciones posnatales 48 (15,7) Tumores 44 (14,4) Enfermedades neurocutáneas 11 (3,6) Situación laboral Activo a 320 (44,0) 40,4-47,6 Trabaja en casa 161 (22,1) 19,1-25,1 Incapacidad laboral 154 (21,1) 18,2-24,1 47 (6,5) 4,8-8,5 Epilepsias mioclónicas progresivas 4 (1,3) Otras malformaciones cerebrales 3 (1,0) Anormalidades cromosómicas 2 (0,7) Enfermedades mendelianas monogénicas Retirado 1 (0,3) a Desconocido Algún grado de deficiencia mental 46 (6,3) 2,9-6 139 (19,4) 16,2-21,9 DE: desviación estándar; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; IMC: índice de masa corporal. a Incluye pacientes en paro buscando trabajo. factores de confusión inherentes al diseño del estudio. Cuando se realizaron pruebas estadísticas de significación, se consideraron que las diferencias observadas en las evaluaciones eran estadísticamente significativas cuando el valor de p bilateral era < 0,05. Todos los análisis se realizaron con el programa estadístico SAS. RESULTADOS Prevalencia y características de los pacientes De los 6.374 pacientes con epilepsia atendidos en consultas de neurología y consultas especializadas en el marco de este estudio, 1.448 presentaban EFR tal como se definió para este estudio, lo que supone una prevalencia del 22,7%. Del total de pacientes epilépticos, el 50,5% eran hombres, y de los que sufrían EFR, lo eran el 50,9%; esto supone una prevalencia de la EFR del 22,9% en hombres y del 22,5% en mujeres (diferencias no significativas). En las consultas especializadas, la prevalencia fue significativamente mayor que en las de neurología general, el 36 y el 18,5% (p < 0,0001), respectivamente. REV NEUROL 2008; 47 (10): 517-524 ACD: alteraciones corticales del desarrollo. Los porcentajes de las diferentes etiologías son sobre los 306 pacientes de etiología conocida. De los 1.448 pacientes con EFR, 762 fueron incluidos en el estudio, de los que se excluyó posteriormente a 34 por ausencia de información relevante o de historia médica, o por ser menores de 18 años. Dentro de las características sociodemográficas de los 728 pacientes incluidos en el estudio (Tabla I), la edad media era de 40,5 ± 13,5 años, el 56,5% llegó como mucho a recibir educación secundaria, y el 44% estaba en activo. Dentro de las características clínicas (Tabla II), el tiempo medio entre la primera crisis y el diagnóstico de epilepsia fue de 6,1 ± 11,8 años, y un 14,7% había sufrido algún estatus epiléptico durante el tiempo medio de progresión de la epilepsia de 23,8 ± 13,4 años. Un 58% es de causa desconocida, y de las causas conocidas, las más frecuentes son las encefalopatías no progresivas (el 21,9% de las conocidas), y las malformaciones por alteraciones corticales del desarrollo y las causadas por otros factores posnatales (un 20,6% cada una). Tratamiento farmacológico Antes del diagnóstico de EFR, los FAE más utilizados (Tabla III) fueron: carbamacepina (41,2%), ácido valproico (30,1%), fenitoína (29,3%) y fenobarbital (20,6%) en monoterapia, y carbamacepina con ácido valproico (12,6%), fenobarbital con fenitoína (11,5%), carbamacepina con fenitoína (8,7%) y carbamacepina con lamotrigina (7%) en combinación. Tras el diagnóstico de EFR, los fármacos más utilizados (Tabla IV) fueron lamotri- 519 M. RUFO-CAMPOS, ET AL gina (33,5%), levetiracetam (32,4%), carbamacepina (31,9%) y topiramato (25,8%) en distintas asociaciones, y la media de FAE utilizados fue de 2,2. Las combinaciones más frecuentes (en un 3% cada una) son carbamacepina con levetiracetam, carbamacepina con lamotrigina, lamotrigina con levetiracetam y lamotrigina con topiramato. La tabla V muestra resultados relativos a la efectividad y tolerabilidad recogida para cada uno de los FAE añadidos al tratamiento del paciente con EFR. La efectividad, considerada como una reducción adicional de las crisis ≥ 50% sobre las que presentaba en el momento del diagnóstico de EFR, varió dependiendo del tipo de fármaco, desde valores inferiores al 40% de los pacientes entre los FAE clásicos, a cifras que variaron entre el 39 y el 53% con los FAE de última generación. Así, vigabatrina, tiagabina, topiramato, oxcarbacepina, levetiracetam y pregabalina mostraron valores superiores al 40%, aunque en el caso de vigabatrina y tiagabina no son valorables, dado que el número de efectivos fue muy pequeño. En la tabla V también se refleja la proporción declarada de pacientes que abandonaron el último tratamiento de la EFR por falta de eficacia, que oscila entre el 0% de vigabatrina (de nuevo no valorable por un número de efectivos reducido, sólo siete pacientes) y el 18,6% de fenobarbital. Tabla III. Tratamientos en monoterapia y combinados utilizados en ≥ 1% de los pacientes antes del diagnóstico de epilepsia farmacorresistente. Monoterapia n (%) Combinación Carbamacepina 300 (41,2) Carbamacepina + ácido valproico 92 (12,6) Ácido valproico 219 (30,1) Fenobarbital + fenitoína 84 (11,5) Fenitoína 213 (29,3) Carbamacepina + fenitoína 63 (8,7) Fenobarbital 150 (20,6) Carbamacepina + lamotrigina 51 (7,0) Lamotrigina 48 (6,6) Carbamacepina + fenobarbital 50 (6,9) Primidona 24 (3,3) Fenitoína + ácido valproico 32 (4,4) Topiramato 21 (2,9) Lamotrigina + ácido valproico 30 (4,1) Oxcarbacepina 18 (2,5) Carbamacepina + clobazam 25 (3,4) Vigabatrina 16 (2,2) Carbamacepina + fenobarbital + fenitoína 24 (3,3) Gabapentina 14 (1,9) Carbamacepina + vigabatrina 24 (3,3) Clonacepam 13 (1,8) Fenobarbital + ácido valproico 23 (3,2) Etosuximida 8 (1,1) Carbamacepina + topiramato 22 (3,0) Centronal 8 (1,1) Carbamacepina + gabapentina 17 (2,3) Lamotrigina + topiramato 17 (2,3) Fenobarbital + fenitoína + ácido valproico 16 (2,2) Carbamacepina + primidona 16 (2,2) Topiramato + ácido valproico 15 (2,1) Clobazam + ácido valproico 15 (2,1) Fenitoína + primidona 12 (1,6) Clonazepam + ácido valproico 12 (1,6) Ácido valproico + vigabatrina 11 (1,5) Carbamacepina + lamotrigina + topiramato 11 (1,5) Carbamacepina + levetiracetam 10 (1,4) DISCUSIÓN La calidad de vida y las condiciones psicosociales de los pacientes con EFR son mucho peores que las de los pacientes con epilepsia controlada, y los costes que supone esta forma de epilepsia, mucho mayores. En España existen unos 240.000 pacientes con epilepsia, y se estiman unos 80.000 con EFR, lo que supondría una prevalencia del 33,34%. Sin embargo, el resultado de este estudio, llevado a cabo en consultas ambulatorias de neurología y consultas especializadas de epilepsia, arroja una cifra de prevalencia de EFR del 22,7%, menor que la estimada. Esta discrepancia puede deberse a que la estimación anterior se había realizado a partir de los pocos estudios epidemiológicos de la población epiléptica en España, que son la mayoría de poblaciones infantiles y además regionales, aunque está dentro de lo comunicado para nuestro medio [37]. Hombres y mujeres estaban igualmente representados, y más de la mitad de los pacientes con EFR apenas llegaron a completar la educación secundaria. Estos resultados no sorprenden, ya que múltiples estudios asocian el inicio de epilepsia con un bajo rendimiento escolar en la población infantil [40,41]. La epilepsia se asocia a condiciones que dificultan el aprendizaje, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad [42]; además, algunos estudios muestran un menor cociente intelectual de los niños con epilepsia [43], y en otros, donde el cociente intelectual era normal, los niños epilépticos obtenían igualmente peores resultados de rendimiento escolar durante la fase activa de la enfermedad [44]. Los resultados obtenidos en este estudio son, sin 520 n (%) Carbamacepina + fenitoína + ácido valproico 9 (1,2) Carbamacepina + tiagabina 9 (1,2) Carbamacepina + topiramato + ácido valproico 9 (1,2) Lamotrigina + fenobarbital 9 (1,2) Carbamacepina + fenobarbital + ácido valproico 9 (1,2) Lamotrigina + oxcarbacepina 8 (1,1) Lamotrigina + fenitoína 8 (1,2) Carbamacepina + clobazam + lamotrigina 7 (1,0) Carbamacepina + clonacepam + lamotrigina 7 (1,0) Gabapentina + lamotrigina 7 (1,0) Lamotrigina + levetiracetam 7 (1,0) Lamotrigina + levetiracetam + topiramato 7 (1,0) embargo, diferentes a los obtenidos en un estudio previo realizado en España [45], en el que más de la mitad de los pacientes con epilepsia apenas completaba la educación primaria. El nivel REV NEUROL 2008; 47 (10): 517-524 EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE Tabla IV. Tratamientos más frecuentes (≥ 1%) utilizados después del diagnóstico de epilepsia farmacorresistente. Carbamacepina + levetiracetam 3,0% Carbamacepina + lamotrigina 3,0% Lamotrigina + levetiracetam 3,0% Lamotrigina + topiramato 3,0% Carbamacepina 2,9% Lamotrigina 2,3% Ácido valproico + lamotrigina 2,2% Topiramato 1,9% Carbamacepina + topiramato 1,9% Levetiracetam 1,9% Levetiracetam + oxcarbacepina 1,6% Levetiracetam + topiramato 1,6% Ácido valproico 1,5% Ácido valproico + carbamacepina + levetiracetam 1,2% Lamotrigina + oxcarbacepina 1,5% Oxcarbacepina + topiramato 1,2% Pregabalina 1,3% Ácido valpróico + carbamacepina 1,1% Ácido valpróico + levetiracetam 1,2% Carbamacepina + clobazam + lamotrigina 1,1% Carbamacepina + lamotrigina + topiramato 1,1% Oxcarbacepina 1,0% de empleo del 44%, en línea con el nivel de empleo entre enfermos epilépticos en tratamiento (la mayoría pacientes con EFR) en el Reino Unido [46], es, sin embargo, más bajo que el observado en el estudio mencionado de epilepsia en España, que era del 59,6%. La frecuencia de crisis epilépticas y su nivel de control están muy relacionados con el nivel de empleo [45-47] y, por tanto, parece lógico que los pacientes con EFR presenten un menor nivel de actividad que los que sufren epilepsia en general. El conocimiento de estas características de los pacientes con EFR es muy importante a la hora de planear los recursos sanitarios y llevar a cabo intervenciones sociales. Respecto al manejo del paciente en cuanto al tratamiento, los FAE más utilizados antes del diagnóstico de EFR (Tabla III) eran: en monoterapia, y con diferencia (> 20%; los demás, por debajo del 7%), carbamacepina, ácido valproico, fenitoína y fenobarbital; y en combinación, carbamacepina con ácido valproico, fenobarbital con fenitoína, carbamacepina con fenitoína y carbamacepina con lamotrigina; todos recomendados en las directrices de la ILAE para el tratamiento inicial de la epilepsia parcial y generalizada tonicoclónica [48]. Los fármacos más utilizados (en distintas combinaciones) para el tratamiento de la EFR en España son el clásico carbamacepina (31,9%) y los nuevos FAE lamotrigina (33,5%), levetiracetam (32,4%) y topiramato (25,8%) (Tabla V); la selección de REV NEUROL 2008; 47 (10): 517-524 FAE más frecuente en Italia para la EFR es parecida, aunque incluye el ácido valproico, que ocupa el quinto lugar en nuestro país, en vez del levetiracetam –carbamacepina (63,3%), lamotrigina (39,8%), ácido valproico (33,6%) y topiramato (32%)– [28]. Sin embargo, en el Centro Nacional de Epilepsia de Noruega (que admite a pacientes con EFR de todo el país) [49], la cabarmacepina sólo se utiliza en un 16% de los pacientes (aunque es el FAE más utilizado en el país en general), y los FAE más frecuentemente utilizados son el ácido valproico, la lamotrigina y el levetiracetam (el 39% cada uno), seguidos del topiramato (24%). Aunque la carbamacepina está recomendada por la ILEA con un nivel A como monoterapia inicial en adultos con epilepsia parcial que no han sido tratados [48], no se encuentra entre los recomendados para epilepsia refractaria por la Sociedad Americana de Neurología [38], que sí recomienda, entre otros, la lamotrigina, el topiramato y el levetiracetam. Así pues, los distintos países se adhieren más o menos a las directrices de uso de los FAE. Respecto a la efectividad, aunque la vigabatrina presenta un porcentaje de efectividad del 100%, sólo se administró en siete pacientes, luego no se puede inferir ninguna conclusión. De entre los fármacos administrados a un número representativo de pacientes, los de última generación, oxcarbacepina, levetiracetam y pregabalina (Tabla V), son los que presentan un porcentaje de efectividad más alto (en torno a un 50% y en consonancia con lo observado en estudios clínicos [50,51]) y están presentes entre los tratamientos más frecuentes (> 1%) en pacientes con EFR (Tabla IV). De entre los tres, la pregabalina presenta el mayor porcentaje de efectividad (53,1%), y los modelos de simulación dinámica realizados para analizar su coste-efectividad como terapia adyuvante en el tratamiento de la epilepsia parcial refractaria establecen que proporciona un mejor coste-efectividad por día adicional libre de crisis y por año de vida ajustado por calidad de vida ganados que otras terapias, incluido el levetiracetam [52,53]. A pesar de este mayor porcentaje de efectividad, la pregabalina no se encuentra entre los tratamientos más frecuentes (> 1%) en pacientes con epilepsia en general (Tabla III), pero sí la oxcarbacepina y el levetiracetam; y si bien la oxcarbacepina está recomendada (nivel C) en las directrices para el tratamiento inicial de la epilepsia parcial y generalizada tonicoclónica [48], el levetiracetam, al igual que la pregabalina, no lo está. Aunque el porcentaje de pacientes que consigue disminuir sus crisis epilépticas en ≥ 50% es parecido para los tres fármacos, hay un mayor porcentaje de pacientes que se retira por falta de efectividad con la oxcarbacepina (12,4%) que con el levetiracetam y la pregabalina (10% cada uno). La oxcarbacepina presenta, además, un mayor porcentaje de efectos secundarios (un 11,4%, frente a un 6,4% con levetiracetam y un 9,2% con pregabalina). El topiramato, que está entre los cuatro fármacos más utilizados, también presenta un elevado porcentaje de efectividad (48%), y no podemos asegurar que sea menos efectivo que los otros, ya que no se han realizado comparaciones estadísticas, y el número de pacientes tratados con cada fármaco es diferente; desde 65 (8,9%) pacientes con pregabalina, hasta 235 (32,3%) con levetiracetam –188 con topiramato (48%)–. De hecho, en un estudio previo de 50 pacientes con EFR realizado en Galicia, el porcentaje de efectividad con topiramato llegó al 64%, incluyendo los pacientes en los que hubo una mejoría del 50% o más en su número de crisis (40%) y los que se libraron de ellas (24%) [54]. Sólo se retiró por falta de eficacia en un 4,8%, aunque produjo mayor porcentaje de efectos secundarios 521 M. RUFO-CAMPOS, ET AL Tabla V. Efectividad y tolerabilidad declarada por los investigadores participantes en el estudio LINCE de los fármacos usados en combinación en pacientes con epilepsia farmacorresistente. n Dosis (mg/día) (media ± DE) Efectividad a (%) Retirados por falta de eficacia (%) Efectos secundarios totales (%) Aumento de peso (%) Nº fármacos, incluido el antiepiléptico analizado Media ± DE Mediana (p75-p25) Fenobarbital 70 159,3 ± 136 20,3 18,6 17,1 14,8 3,0 ± 0,8 3 (3-3) Primidona 26 766,3 ± 210,9 25,0 11,5 11,5 0,0 3,2 ± 1,0 3 (4-2) Fenitoína 69 347,8 ± 74,7 29,1 15,9 33,3 9,6 2,9 ± 0,9 3 (3-2) Carbamacepina 232 1.159,3 ± 306,2 38,3 12,9 10,8 6,3 2,6 ± 0,9 3 (3-2) Ácido valproico 158 1.668,4 ± 454,4 31,2 8,2 19,0 26,7 2,7 ± 0,9 3 (3-2) Clonacepam 40 95,7 ± 521,4 20,7 2,5 15,0 13,8 2,9 ± 0,8 3 (3-2) Clobazam 85 29,5 ± 15,4 20,0 16,5 10,6 5,8 3,1 ± 0,7 3 (3-3) Lamotrigina 244 343,9 ± 144,2 39,0 12,3 5,3 4,1 2,5 ± 0,8 2 (3-2) Gabapentina 36 1.914,3 ± 580,6 22,6 16,7 5,6 6,7 2,9 ± 1,1 3 (4-2) 7 1750 ± 866 100,0 0,0 0,0 16,7 2,1 ± 0,9 2 (3-1) 18 47,1 ± 40,3 41,7 16,7 5,6 8,3 2,6 ± 0,8 2,5 (3-2) Topiramato 188 356,5 ± 148,6 48,0 4,8 16,0 0,0 2,6 ± 0,9 3 (3-2) Oxcarbacepina 105 1.509,7 ± 512,1 50,6 12,4 11,4 5,8 2,5 ± 0,8 2 (3-2) Levetiracetam 236 2.380,3 ± 900,7 49,5 10,2 6,4 2,7 2,6 ± 0,8 3 (3-2) 65 423,1 ± 181,6 53,1 10,8 9,2 10,4 2,7 ± 1,0 3 (3-2) Vigabatrina Tiagabina Pregabalina p25: percentil 25; p75: percentil 75. Reducción de las crisis ≥ 50% de las que presentaba antes de añadir el fármaco antiepiléptico. a (un 16% frente a un 6,4-11,4%) que los tres fármacos comentados anteriormente. El aumento de peso es un efecto frecuente de la pregabalina tanto en estudios clínicos como en la práctica habitual [35,55], y entre los fármacos de alta eficacia es el que produce un aumento de peso en un porcentaje mayor de pacientes (un 10,4% frente a un 5,8% con levetiracetam, un 2,7% con oxcarbacepina y un 0% con topiramato, pues este último puede incluso disminuirlo en pacientes en los que ha aumentado debido al uso de otros psicotrópicos) [56]. Sin embargo el porcentaje está dentro de unos valores medios normales entre los FAE que producen aumento de peso, como el fenobarbital (14,8%) y el clonacepam (13,8%), y no llega a los valores más altos del ácido valproico (26,7%). Este estudio no está exento de algunas limitaciones que conviene resaltar. En primer lugar, la prevalencia de epilepsia refractaria que refleja el estudio corresponde a la observada en consultas de neurología, ya que es lo que perseguía el estudio, pero puede ser distinta de la poblacional. En segundo lugar, no podemos descartar un mayor reclutamiento de pacientes con EFR de difícil control, que serían los que más probabilidades tendrían de acudir a consulta y, por tanto, ser reclutados para el estudio. En tercer lugar, algunos de los fármacos usados en EFR están representados en este estudio con un número reducido de efectivos, por lo que uno debería ser cauto a la hora de obtener conclusiones excesivamente robustas. Ésta es, también, la razón por la que sólo se describen los resultados relativos a los fármacos usados en EFR y no se comparan estadísticamente. Dada la naturaleza observacional y transversal del diseño del estudio, no se realizó monitorización alguna, por lo que los datos ausentes o perdidos no fueron imputados. Esto, no obstante, no parece que pudiera influir en la representatividad de los datos, ya que la proporción de datos ausentes osciló entre el 5 y el 15%, lo que consideramos que es un porcentaje aceptable de pérdida de datos para un estudio epidemiológico, que no debería impactar negativamente en su representatividad. Así pues, en España, los FAE más utilizados antes del diagnóstico de EFR son carbamacepina, ácido valproico, fenitoína y fenobarbital, en monoterapia o combinados. La prevalencia de pacientes con EFR es del 22,7%, y los fármacos más frecuentemente añadidos al tratamiento de la EFR son carbamacepina (a pesar de no estar entre los recomendados para la epilepsia refractaria por la Academia Americana de Neurología) y los nuevos FAE lamotrigina, topiramato y levetiracetam. Sin embargo, pregabalina, oxcarbacepina, topiramato y levetiracetam fueron los FAE que mostraron valores de efectividad numéricamente más elevados, como resultado de un mayor porcentaje de pacientes con reducción superior o igual al 50% de las crisis y una frecuencia semejante de abandono del tratamiento por falta de eficacia. APÉNDICE Además de los autores, el grupo de investigación LINCE incluye los siguientes investigadores: J. Acosta-Varo (Cádiz); M.T. Adeva-Bartolomé (Salamanca); S. Alfonso-Martín (L’Ametlla del Vallès); M. Arias-Gómez (Santiago de Compostela); C. Arnaiz-Urrutia (Granada); M. Asensio-Asensio (Ali- 522 cante); J.J. Baiges-Octavio (Tortosa); E. Balaguer-Martínez (Sant Cugat del Vallès); F.J. Barriga-Hernández (Pozuelo de Alarcón); J.L. Becerra-Cuñat (Badalona); J. Benito-León (Coslada); A. Belenguer-Benavides (Montserrat); A. Bergareche-Yarza (Hondarribia); V. Bertol-Alegre (Zaragoza); A. REV NEUROL 2008; 47 (10): 517-524 EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE Brocalero-Camacho (Valencia); J. Burcet Dardé (Palma de Mallorca); C.I. Cabeza-Álvarez (Olías del Rey); F. Cabrera-Valdivia (Alcalá de Henares); M.E. Calzado-Rivas (Jerez de la Frontera); A.B. Caminero-Rodríguez (Ávila); D.M. Campos-Blanco (Valladolid); A. Cano-Orgaz (Tiana); F.M. Cañadillas-Hidalgo (Córdoba); J.L. Capablo-Liesa (Zaragoza); M.M. Carreño-Martínez (Barcelona); F.J. Carrillo-Padilla (Santa Cruz de Tenerife); I. CasadoNaranjo (Cáceres); F. Castellanos-Pinedo (Plasencia); M.D. Castro-Vilanova (Madrid); C. Cervera-Radigales (Barcelona); M. Codina-Francisco (Barcelona); E. Comes-Maymo (Barcelona); S. Cristóbal-Sassot (Madrid); O. de Fàbregues-Boixar Nebot (Sant Just Desvern); P. de la Peña-Mayor (Madrid); M. de Toledo Heras (Madrid); M.C. Díaz-Obregón Santos (Madrid); J. Dini-Marroquin (Barcelona); M. Domínguez-Salgado (Madrid); A.J. Donaire-Pedraza (Barcelona); E. Elices-Palomar (L’Hospitalet de Llobregat); C. EscamillaCrespo (Pozuelo de Alarcón); A. Escartín-Siquier (Sant Cugat del Vallès); F.J. Espada-Oliván (Calella); J. Espinosa Martínez (Alicante); M. Falip-Centellas (Barcelona); Y. Fernández-Bullido (Madrid); J.M. Fernández-Carril (Madrid); E. Fernández-Villalba (Murcia); M. Ferrero-Ros (Segovia); J. Flores-Galdo (Santa Cruz de Tenerife); M.I. Forcada-Berdusán (Bilbao); J. Foronda-Bengoa, J (Jaén); M.P. Fossas-Felip (Sant Andreu de Llavaneres); J.M. Galán-Barranco (Sevilla); M.L. Galiano-Fraguas (Madrid); M. García-Escrig (Sagunto); M. García-Fernández (Valencia); M.T. García-López (Almería); A. García-Martínez (Pravia); S.M. García-Sánchez (Sant Feliu de Llobregat); A. Gil-Pujades (Logroño); F. Giménez-Vázquez (Valencia); J.M. GirónÚbeda (Cádiz); J.C. Gómez-Esteban (Bilbao); R. González-Martín (Majadahonda); F. Gracia-Fleta (Alicante); P. Granes-Ibáñez (Lleida); M.A. Gudín Rodríguez-Magariño (Ciudad Real); A.L. Guerrero-Peral (Valladolid); J. Herraiz-Rocamora (Sabadell); F. Herrero-Cerezo (Vilassar de Dalt); V. IbáñezMora (Madrid); J. Izquierdo-Casas (Barcelona); C.M. Leno-Camarero (Santander); M.A. Llaneza-González (Ferrol); J. Lominchar-Espada (Valencia); S. López-Facal (Santa Cristina-Oleiros); M. López-Roa (La Laguna); F.J. López-Trigo Picho (Valencia); E. López-Valdés (Madrid); M. Lousa-Gayoso (Majadahonda); P. Lozano-San Martín (Palomares del Río); A. Luengo dos Santos (Madrid); M. Lustros Pérez (Santiago de Compostela); P. Maho-Soha (Barcelona); J. Marín-Marín (Cieza); M. Marín-Sánchez; C.G. Marrero-Falcón (Puerto del Rosario); M. Martín-Moro (Madrid); J. Martín-Polo (Salamanca); M.A. Martín-Santidrián (Burgos); J.I. Martínez-Berniz (Terrassa); M. Martínez-Ferri (Barcelona); F. Martínez-Muerza (Vitoria); A. MartínezSalio (Madrid); J.A. Mauri-Llerda (Zaragoza); M. Mazabel-Flores (León); J. Meca-Lallana (Murcia); S. Mederer-Hengstl (Pontevedra); J.A. MediavillaSerna (Amorebieta); J.M. Mercadé-Cerdá (Málaga); R. Merino de Torres (Ceuta); P. Milla-Grávalos (Málaga); A. Molins-Albanell (Amer); M. Molins-Girbau (Santa Coloma de Gramenet); M.D. Morales-Martínez (Sevilla); M.A. Morales-Otal (Madrid); V. Moreno-Alegre (Granada); A. Muñoz-Vázquez (Madrid); F.J. Olascoaga-Urtaza (San Sebastián); C. Oreja-Guevara (Madrid); E. Orts-Castro (Madrid); G. Ozonas-Sard (Palma de Mallorca); F. Padilla-Parrado (Málaga); S. Palao-Esteve (Valencia); R. Pego-Reigosa (Lugo); A. Pérez-Sempere (Alicante); V. Peset-Mancebo (Riba Roja de Turia); S. Piles-Galdón (Barcelona); L. Piqueras-Rodríguez (Alicante); J. Plaza-Nieto (Collado-Villalba); J.C. Portilla-Cuenca (Badajoz); J.J. Poza-Aldea (San Sebastián); M.R. Querol-Pascual (Badajoz); J. Rábano-Gutiérrez del Arroyo (Majadahonda); M. Rabasa-Pérez (Madrid); P. Rey del Corral (A Coruña); R. Ribaerba-Montero (Oviedo); M.C. Riveira-Rodríguez (Madrid); J. Rodríguez-Gómez (Talavera de la Reina); J.M. Rodríguez-Navarro (Las Palmas de Gran Canaria); I. Rodríguez-Nieto (Valencia); J.J. Rodríguez-Uranga (Montequinto); F. Romero-Crespo (Torremolinos); G. Rubio-Esteban (Puerto de Santa María); J. Ruiz-Martínez (San Sebastián); R.A. Sáez-Díaz (Madrid); J. Salas-Puig (Oviedo); J.C. Sánchez-Álvarez (Granada); J. Sánchez-Ojanguren (Montcada i Reixac); C. Sánchez-Ortiz (Córdoba); S. Santos-Lasaosa (Zaragoza); I. Sarasqueta-Oncalada (Madrid); M. Seijo-Martínez (Pontevedra); P.J. Serrano-Castro (Aguadulce); L. Soler-Singla (Llavaneres); G. Soriano-Hernández (Pamplona); J. Sumalla-Suñé (Barcelona); J. Tatay-Ramírez (Valencia); J. Tejeiro-Martínez (Madrid); C. Tejero-Juste (Zaragoza); M.A. Tola-Arribas (Valladolid); D. Tortosa-Conesa (Murcia); J.M. Vázquez-Miralles (Madrid); C. Vilar-Fabra (Castellón); F. Villalobos-Chávez (Sevilla); V.E. Villanueva-Haba (Torrente); M.E. Villar-Villar (Madrid); R. Villaverde-González (Murcia); F. Viñuela-Fernández (Sevilla); J.A. Zabala-Guiburu (Madrid). BIBLIOGRAFÍA 1. Forsgren L, Beghi E, Oun A, Sillanpaa M. 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Cates ME, Feldman JM, Boggs AA, Woolley TW, Whaley NP. Efficacy of add-on topiramate therapy in psychiatric patients with weight gain. Ann Pharmacother 2008; 42: 505-10. DRUG REGIMENS IN PATIENTS WITH MEDICATION-RESISTANT EPILEPSY IN NEUROLOGY AND EPILEPSY OUTPATIENT DEPARTMENTS IN SPAIN Summary. Introduction. About 30% of epileptic patients suffer from drug-resistant epilepsy (DRE). Quality of life is worse and costs are higher than in controlled epilepsy. One of the aims of the LINCE study was to assess the prevalence of DRE in epilepsy-specialized and general neurology clinics in Spain and the clinical management of these patients in routine clinical practice. Patients and methods. Cross-sectional, retrospective study to evaluate clinical prevalence and cost of DRE in Spain. Every participant neurologist assessed the percentage of DRE among the first 40 patients with diagnosed epilepsy seen. Patients of both sexes, older than 18 years were recruited. Their treatment before and after DRE diagnosis was analyzed. Results. DRE prevalence in Spain is 22.7% (36% in epilepsy-specialized and 18.5% in neurology clinics; p < 0.0001), with no differences between genders. More than 50% of these patients have hardly achieved a secondary education and only 44% are employed. The most frequent drugs used after DRE diagnosis are lamotrigine (33.5%), levetiracetam (32.4%), carbamazepine (31.9%) and topiramate (25.8%) in various combinations, but the highest efficacy (equal or more than 50% seizures reduction) is obtained with pregabaline (53.1%), oxcarbazepine (50.6%) and levetiracetam (49.5%) and topiramate (48%). Conclusions. 22.7% of epileptic outpatients in Spain are diagnosed with DRE in clinics of neurology. These will require certain social interventions and greater use of health resources, including treatment with more appropriate AEDs. Pregabaline, oxcarbazepine, levetiracetam and topiramate are among the most effective AEDs in this type of patients. [REV NEUROL 2008; 47: 517-24] Key words. Antiepileptic drugs. Efficacy. LINCE study. Prevalence. Refractory epilepsy. 524 REV NEUROL 2008; 47 (10): 517-524