Interacciones entre los inhibidores de la ciclooxigenasa y los

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Hipertens riesgo vasc. 2009;26(2):53-55
ISSN: 1889-1837
Órgano oficial de la Sociedad Española de HipertensiónLiga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial
Hipertensión
y riesgo vascular
Volumen 26, Número 1, Enero-Febrero 2009
Editoriales
Sistema de producción global
P. Armario, J. Segura, C. Sierra, E. Vinyoles y J. Alonso
Función renal en el anciano: el pago del tiempo
F. Fernández-Vega y R. Marín-Iranzo
Originales
¿Sabemos tomar correctamente la presión arterial?
M.C. Castiñeira, C. González, M.T. Ríos, J.R. Moliner, J. Crespo
y M. Domínguez
Control de la presión arterial en Extremadura: resultados del estudio
de control de factores de riesgo de Extremadura (estudio COFRE)
G. Marcos, N. Roberto Robles, S. Barroso y J.F. Sánchez Muñóz-Torrero, en
representación de los investigadores participantes en el estudio COFRE
Revisiones
Situaciones urgentes en hipertensión arterial
J. Sobrino Martínez y R. Hernández del Rey
Situación actual del control global de los factores de riesgo
cardiovascular
C. Sáez Béjar y C. Suárez Fernández
Aplicación práctica de...
Aplicación práctica de la evaluación de la sensibilidad a la sal
P. Fernández-Llama y F. Calero
Caso clínico
Depresión ansiosa como causa de hipertensión arterial de difícil
control con el tratamiento antihipertensivo convencional
M. Heras Benito, R. Sánchez Hernández, M.J. Fernández Reyes, A. Molina
y F. Álvarez-Ude
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Resúmenes
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EDITORIAL
Interacciones entre los inhibidores de la ciclooxigenasa
y los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina
V. Lahera
Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España
Aceptado para su publicación el 24 de julio de 2008.
La ciclooxigenasa (COX), o prostaglandina-endoperóxido
sintasa, es una proteína de membrana que cataliza la formación de diversos prostanoides a partir del ácido araquidónico, y es inhibida por los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En la actualidad se conocen dos isoformas de
la COX: la COX-1 y la COX-2, que difieren mínimamente en
su secuencia de aminácidos y tienen sitios activos idénticos1.
La COX-1 se encuentra asociada al retículo endoplásmico
de las células, y se considera que es una isoforma constitutiva de todos los tejidos; sin embargo, se ha demostrado
que también se puede inducir bajo ciertas circunstancias.
La COX-1 participa en la producción de prostaglandinas que
intervienen en procesos fisiológicos y homeostáticos, como
la protección del epitelio gástrico, el mantenimiento del
flujo renal, la regulación de la agregación plaquetaria y la
migración de neutrófilos. Los productos derivados de la inducción de la COX-1 participan tanto en la respuesta inflamatoria como en el dolor asociado a los procesos inflamatorios.
La COX-2 es un enzima fundamentalmente inducible que
media los procesos inflamatorios y participa en la señalización por prostanoides, aunque también se ha demostrado
que es constitutiva en el sistema nervioso central y en el
riñón. La expresión de la COX-2 se induce por mediadores
inflamatorios, como el interferón γ , TNFα, la interleucina
1β, etc., en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condroicitos y osteoblastos) y
tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón, pulmón y ciertos tejidos afectados por pro-
Correo electrónico: vlahera@med.ucm.es
cesos neoplásicos). Sin embargo, también se ha demostrado
la expresión constitutiva de la COX-2 en el endotelio vascular, el riñón, el tracto gastrointestinal y el aparato reproductor femenino. Por tanto, parece que la clasificación que
considera la COX-1 como enzima constitutiva y fisiológica, y
la COX-2 como inducible con participación en procesos inflamatorios no está ya totalmente vigente1,2.
Se ha propuesto la existencia de una tercera isoforma, la
COX-3, con secuencia similar a la COX-2, pero con funciones
propias de la COX-1, la cual ha sido identificada en el cerebro y en el corazón1.
En los últimos años el uso de los AINE ha aumentado mucho, probablemente debido a la elevada incidencia de las
patologías osteoarticulares que afectan especialmente a la
población de edad avanzada2-4. Muchas de estas personas
son a su vez pacientes hipertensos y con otros factores de
riesgo vascular asociados, por lo que el uso concomitante
de fármacos antihipertensivos y AINE es frecuente en la actualidad. La mayoría de los AINE tradicionales son no selectivos, e inhiben tanto la COX-1 como la COX-2. Su uso se
asocia frecuentemente con daño gastrointestinal debido a
la pérdida de protección por la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas en la mucosa gástrica3,4. A final de la década de 1990 se introdujeron para su uso terapéutico en pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis los nuevos
inhibidores selectivos de la COX-2, con objeto de reducir
los procesos inflamatorios agudos. Además, los inhibidores
selectivos de la COX 2 han demostrado efectos analgésicos
y antipiréticos similares a los de los AINE tradicionales, pero
con menos efectos adversos sobre la mucosa gástrica2-4. Pocos años después de la introducción de estos medicamentos
se detectó que podían producir efectos cardiovasculares
adversos cuando se administraban a dosis elevadas durante
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tiempo prolongado, hecho por el que algunos fueron retirados del mercado5,6. En pacientes hipertensos, diversos estudios han demostrado que el uso de AINE (selectivos o no
selectivos) se asocia a cifras de presión arterial (PA) más
elevadas, lo cual parece ser debido a sus efectos renales y,
quizás, vasculares7. Los AINE pueden aumentar la retención
hidrosalina como consecuencia de la inhibición de las prostaglandinas renales (PGE2 y PGI2 principalmente), que participan en la regulación de la función renal y tienen acción
diurética y natriurética. Este efecto es especialmente relevante en pacientes mayores, en los que la función renal es
muy dependiente de la acción de estas prostaglandinas,
que contrarrestan los efectos de la angiotensina II sobre
distintos segmentos de la nefrona. El aumento de la PA observado en pacientes tratados con AINE también podría ser
debido a la inhibición de las prostaglandinas a nivel endotelial. Sin embargo, la participación de éstas, incluida la PGI2,
en la regulación del tono vasomotor de las arteriolas y arterias de resistencia es bastante escasa y existen dudas razonables sobre su relevancia en la regulación de la resistencia
periférica total. Hay que destacar que la frecuencia de accidentes trombóticos, especialmente infarto de miocardio,
parece ser mayor con inhibidores selectivos de COX-2 que
con AINE no selectivos. Un análisis posterior mostró que el
riesgo relativo de presentar otros eventos vasculares (angina inestable, paro cardíaco, muerte súbita, accidente vascular cerebral isquémico o accidente isquémico transitorio)
era también superior en los pacientes tratados con inhibidores selectivos de COX-2. El consumo de AINE en pacientes
mayores también se asocia con un mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, por lo que su empleo
debe ser cauteloso5,6.
Debido a su efecto inhibidor de la síntesis de prostanoides, los AINE pueden interaccionar con fármacos antihipertensivos, especialmente aquellos en cuyo mecanismo de
acción intervienen estos compuestos, es decir los inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor tipo 1 (AT1) de angiotensina II (ARAII). Los efectos de los IECA se deben no sólo a una inhibición
de la síntesis de angiotensina II (AII), sino a un aumento de
la disponibilidad de bradiquinina8. A su vez la bradiquinina
libera óxido nítrico (NO) y PGI2 de las células endoteliales,
por lo que, en última instancia, estos dos factores vasodilatadores se consideran mediadores de las acciones de los
IECA9. Las acciones de los ARA-II dependen fundamentalmente del bloqueo de las acciones dependientes de la estimulación de los receptores AT1 por la AII. Cuando se impide
la unión de la AII a los receptores AT1, ésta puede unirse a los
receptores AT2, que ejercen acciones opuestas a los AT1. Se
ha demostrado10,11 que las acciones producidas por la estimulación de los receptores AT2 están mediadas también por
NO y PGI2. Además, la AII puede convertirse en A(1-7) por
acción de la ECA 2, y parece ser que los ARA-II aumentan la
producción de este péptido. Las acciones de la A(1-7) son
dependientes de su interacción con el receptor mas o por el
receptor AT(1-7), que también parece estar mediado, al menos en parte, por el NO y la PGI2. Por todo ello, es fácil entender que la inhibición de la síntesis de los prostaglandinas
vasodilatadoras y natriuréticas como la PGE2 y la PGI2, como
consecuencia de la administración de AINE, puede reducir
los efectos de los IECA y los ARA-II. Es importante mencionar
V. Lahera
que la AII también estimula la producción de otros prostanoides como la PGH2 y el tromboxano A2 (TXA2) a través de la
estimulación del receptor AT112. Teniendo en cuenta que estos compuestos son vasoconstrictores, antinatriuréticos y
proagregantes plaquetarios, tanto la inhibición de la síntesis
de AII con los IECA como el bloqueo del receptor AT1, con
ARA-II se consideran mecanismos adicionales de estas dos
familias de fármacos. Por tanto, la inhibición de la COX podría, al menos teóricamente, reducir también los efectos de
los IECA y los ARA-II como consecuencia de la inhibición de la
síntesis de la PGH2 y TXA212.
En el presente número de la revista Alonso et al publican
un artículo sobre un estudio clínico en el que se evaluaron
las consecuencias de la administración aguda de un AINE no
selectivo (indometacina) y un inhibidor selectivo de la COX2 (rofecoxib) en los efectos agudos de captopril sobre la
vasodilatación mediada por flujo (VMF) y el efecto antihipertensivo de éste en pacientes hipertensos. En el estudio
los autores no observan ningún efecto agudo de los IECA ni
los AINE sobre la VMF, que es dependiente de NO. Este resultado es, en cierta medida, sorprendente, ya que, como se
ha mencionado previamente, tanto el NO como la PGI2 son
mediadores de los efectos de los IECA, y numerosos estudios
han demostrado previamente que el tratamiento con IECA
aumentan la vasodilatación dependiente de NO en pacientes hipertensos. Los autores argumentan que algunos estudios previos señalan que el aumento de la vasodilatación
dependiente de NO de los IECA es sólo un efecto que se
observa con tratamientos prolongados. El reducido número
de pacientes utilizado, junto con la variabilidad de las determinaciones de VMF, pudiera ser la causa de estos resultados. La determinación de la VMF por ultrasonografía doppler es una técnica que tiene gran variabilidad, por lo que
es frecuente obtener un rango de valores amplio y, por tanto, una dispersión de los resultados13,14.
En el estudio también se observa que una dosis única de
indometacina, pero no de rofecoxib, provocó un incremento transitorio de la presión arterial, lo cual sugiere una disminución de la generación vascular de prostaglandinas vasodilatadoras dependientes de COX-1 y señala la importancia
de éstas en la regulación del tono vasomotor basal de pacientes hipertensos8,9. Por otro lado, los resultados indican
que la producción basal de prostanoides vasoconstrictores
no es relevante para la resistencia periférica, al menos en
las circunstancias experimentales actuales, ya que, de serlo, se habría observado una disminución de la PA, en lugar
de un aumento. Además, el estudio indica que la indometacina, pero no el rofecoxib, redujo de manera muy marcada
el efecto hipotensor agudo de captopril, indicando la importancia de la producción endotelial de PGI2 dependiente
de la COX-1, en los efectos vasculares agudos de captopril.
En conjunto, el artículo de Alonso et al indica la relevancia
de los prostanoides vasodilatdores derivados de la COX-1,
pero no de la COX-2, en las acciones vasculares agudas de
captopril. A la vista de estos resultados, los autores sugieren que los pacientes hipertensos tratados con IECA que necesiten tratamiento concomitante de AINE podrían beneficiarse del uso de inhibidores selectivos de la COX-2. Sin
embargo, debido a los antecedentes ya mencionados sobre
el aumento de riesgo de accidentes vasculares diversos en
tratamientos prolongados con estos inhibidores, es necesa-
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Interacciones entre los inhibidores de la ciclooxigenasa y los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina
rio realizar estudios a largo plazo que permitan confirmar
los resultados del artículo, y sobre todo la seguridad del uso
de los inhibidores selectivos de la COX-2 en pacientes hipertensos.
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