Los marcadores tumorales de secreción: algo más que indicadores

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editorial
Rev. Esp. Med. Nuclear 20, 5 (349-352), 2001
Los marcadores tumorales de secreción:
algo más que indicadores clínicos
Tumoral secretion markers: something more than clinical indicators
Los marcadores tumorales de secreción, cuyo origen reside en la propia célula transformada o en el organismo donde asienta el tumor, están ampliamente utilizados en la clínica
diaria. Sabemos que, salvo rarísimas excepciones, no son específicos de un tumor, que pueden incrementarse en el suero de pacientes con procesos no malignos y que su principal
aplicación clínica radica en el seguimiento de los pacientes, siendo útiles para detectar precozmente la existencia de una recidiva y/o metástasis y para evaluar la eficacia de la terapia instaurada. Pero estos marcadores son algo más que simples indicadores clínicos y, por
ello, desearía mostrar algunos hechos de su biopatología que reflejan facetas hasta ahora
poco conocidas de los mismos.
1. ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO (CEA)
Fue descrito en 1965 y pertenece a una familia de 29 genes, de los cuales sólo 18 son
expresados [7 del subgrupo CEA y 11 del subgrupo de glucoproteínas específicas del embarazo (PSG)]. El CEA es un miembro de la familia de las inmunoglobulinas e interviene
en una serie de funciones biológicas como son:
a) adhesión celular: el CEA juega un papel importante en la interacción célula-célula,
adhesión celular independiente del Ca++ y en el proceso metastático. Estas acciones se llevan a cabo mediante un efecto directo (unión del CEA de la membrana de la célula tumoral a receptores presentes en las células de Kupffer o en los sinusoides hepáticos) y/o tras
la modulación de la respuesta tisular que favorece el anclaje celular. A este respecto, se sabe
que el CEA y otras moléculas afines reaccionan con su receptor, facilitando la secreción
de ciertas citoquinas (interleucinas 1 y 5, factor de necrosis tumoral alfa) que estimulan la
aparición de algunas moléculas de adhesión (ICAM1) y la consiguiente retención de las
células tumorales a nivel hepático 1;
b) tumorigenicidad: el CEA contribuye a la tumorigenicidad merced a: 1. la inhibición
de la diferenciación celular, fenómeno que requiere la unión homofílica de sus dominios
extracelulares. Taheri y cols. 2 han definido ciertos subdominios que intervienen en esa adhesión intercelular, abriendo la posibilidad de una nueva terapia futura con su bloqueo; 2. disminución de la inmunidad: el CEA circulante disminuye la relación entre las células tumorales y las NK, lo que conlleva una menor lisis tumoral y una reducida actividad de los
linfocitos T y B; también, el CEA sérico interrelaciona con los antígenos del grupo sanguíneo Lewis, lo cual facilita la migración y organogénesis, la diferenciación y protección
de los tejidos normales, la migración de neutrófilos, la diferenciación tumoral y la diseminación neoplásica; 3. relación con ciertos oncogenes: el CEA se relaciona y puede cooperar con ciertos oncogenes como el ras, mos, v-myc y bcl-2. Se sabe que las células de carcinoma colorrectal con alteraciones del oncogen K-ras muestran una mayor expresión de
CEA, un descenso de la molécula de adhesión N-caderina y una pérdida de la adherencia
y polaridad celular, lo que determina una inhibición de la apoptosis por pérdida del anclaje
celular (fenómeno que se denomina anoikis), la disminución de la lisis tumoral y la inhibición de las funciones realizadas por los linfocitos T y B 3. Merece destacarse que las céRev. Esp. Med. Nuclear, 2001;20:349-352
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lulas con Ki-ras también expresan dos veces más catepsina B, proteasa involucrada en la
diseminación de estos tumores. Asimismo, el CEA ejerce un efecto bloqueante de la diferenciación celular independientemente de la presencia de otros oncogenes, por lo que se
considera un verdadero oncogen. También las células CEA - positivas presentan mayor expresión del gen de la multidrogorresistencia (mdr1) y de la glutationtransferasa pi (gst-pi),
por lo que aquél puede correlacionarse con la falta de sensibilidad a ciertos fármacos 4. Wojciechowicz y cols. 5 han demostrado que el CEA es la mayor glucoproteína reactiva con la
fitohemoaglutinina L (PHA-L) y el índice PHA-L/CEA se correlaciona con el nivel de activación celular del oncogen ras, y
c) reconocimiento y protección microbiano, fenómeno evidenciado preferentemente a
nivel del tracto digestivo.
Es interesante resaltar que ciertos enfermos con cáncer presentan altísimas concentraciones del antígeno sin que la clínica lo explique. En ellos se ha descrito la existencia de
mutaciones en una determinada región del gen (PELPK), fenómeno que conlleva un menor
aclaramiento sérico del antígeno, por afectación de la estabilidad estructural y la unión del
antígeno al receptor de la célula von Kupffer. La expresión celular del CEA se incrementa
con el interferón gamma y ello puede ser de gran valor para mejorar las exploraciones de
inmunodetección; también el antígeno carcinoembrionario sirve como base para nuevas inmunoterapias 6, existen formas hidrofóbicas cuya presencia en pacientes con cáncer de colon metastático se asocian con una falta de respuesta a la quimioterapia con 5-fluoracilo y
ácido folínico, y en cuanto a su utilidad en el seguimiento de los carcinomas colo-rectales,
Duffy 7 ha realizado una revisión del tema y señala la importancia de la determinación preoperatoria del antígeno y su valor para detectar las recidivas (sensibilidad 80% y especificidad 70%) y la afectación hepática, por lo que debe ser incluida en los protocolos.
2. GLUCOPROTEÍNA BILIAR
El CD66a es otro miembro de la familia del CEA e interviene en la adhesión intercelular, actúa como un receptor microbiano y ejerce funciones de un gen tumor-supresor. Por
ello, su comportamiento es el opuesto al del CEA.
3. ALFAFETOPROTEÍNA
Actúa como transportador de numerosas sustancias, regula el crecimiento celular y la diferenciación de los hepatomas, pero no afecta a otras líneas celulares tumorales. Asimismo, tiene
acciones inmunosupresoras y, recientemente, se ha visto que induce la apoptosis tumoral independientemente del sistema fas/ligando fas y a través de la activación de proteasas relacionadas con la caspasa 3. Posiblemente coopera con otros oncogenes (p21-ras y c-myc) en las
fases iniciales de la carcinogenésis hepática. El ácido ascórbico disminuye la síntesis de AFP
y la proliferación celular de hepatomas, induce la diferenciación y revierte el fenotipo metastático, todo lo cual abre nuevas perspectivas terapéuticas. Conviene resaltar las alteraciones de
la glucosilación en los hidratos de carbono de esta molécula y su relación con carcinomas primitivos de hígado (monosialadas) y germinales y de hepatopatías benignas (di-asialadas).
4. CA19.9
En estudios realizados en lavados broncoalveolares, se ha visto que posee actividad quemotáctica para los neutrófilos, incrementando en ellos la expresión de CD15s. En las misRev. Esp. Med. Nuclear, 2001;20:349-352
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mas muestras se correlaciona con otros marcadores de la inflamación en pacientes con fibrosis pulmonar 8. También el CA19.9 está involucrado en la unión de las células tumorales a la E-selectina, molécula de adhesión endotelial, por lo que favorece la extravasación
celular y facilita la metastatización. En su síntesis celular parecen estar involucradas las proteinquinasas A y C.
5. CYFRA 21.1
El mecanismo de liberación celular de los fragmentos de la citoqueratina 19 no son conocidos. Se ha descrito una relación entre aquella y la proliferación celular, de tal modo
que cuando se llega a un determinado valor se produce el paso del marcador a la circulación, hecho que permitía sospechar la posibilidad de que la lisis celular jugara un importante papel. Recientemente, se ha demostrado que la liberación de la citoqueratina 19 se
relaciona estrechamente con la expresión de su mRNA y la existencia de una íntima correlación entre la concentración de la citoqueratina y la caspasa 3, que refleja la asociación entre el Cyfra 21.1 y la apoptosis o muerte celular programada9.
6. KALICREÍNAS
El sistema kalicreínas-cininas parece intervenir en diferentes vías reguladoras celulares.
Uno de sus miembros, el antígeno prostático específico (PSA), actúa, según algunos autores, como un gen tumor supresor, un regulador negativo del crecimiento celular y como una
molécula apoptótica. Otros autores consideran que promueve la progresión tumoral y las
metástasis mereced a una acción tipo quimiotripsina. Otras funciones del PSA son: regular citoquinas, activar el factor de crecimiento tumoral beta (TGFb), modular el sistema del
factor decrecimiento insulínico I y la proteína unidora 3 (IGF-1/IGFBP3) y la adhesión celular.
7. ANTÍGENO ASOCIADO AL CARCINOMA ESCAMOSO (SCCA)
Se utiliza en el seguimiento de los carcinomas escamosos, preferentemente de cérvix.
Hoy en día sabemos que es producido por dos genes (SCCA1 y SCCA2), localizados en el
mismo cromosoma (18q21.3) y cuya similitud estructural es del 92%. El SCCA1 es un inhibidor de serin (quimiotripsina,) y cisteimproteinasas (catepsinas L, K, S y papaína), y su
concentración no varía entre tejido tumoral y normal 10; biológicamente, inhibe la apoptosis de las células tumorales inducida por el factor de necrosis tumoral alfa y las células NK,
y de este modo interviene en el crecimiento celular. El SCCA2 inhibe serimproteinasas (catepsina G) y presenta mayores concentraciones en los tumores que en el tejido normal, por
lo que puede ser mejor marcador tumoral. Biológicamente protege a las células epiteliales
de la inflamación inducida por aquellas proteasas.
En los últimos años el campo de los marcadores tumorales de secreción ha crecido gracias al desarrollo de métodos de dosificación de nuevos parámetros celulares y moleculares. Así, productos oncogénicos (erbB2), anticuerpos antigenes tumorsupresores (p53), receptores de factores de crecimiento (EGFR, IGF-1), proteinasas, moléculas de adhesión (selectinas), factores angiogénicos (VEGF, FGFb, endoglina), etc., han empezado a ser determinados, mostrando algunos un gran interés práctico. Sin embargo, su valor es a nivel
tisular y sólo en determinadas ocasiones complementan la información suministrada por
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los de secreción. Conviene recordar que casi todos los marcadores que utilizamos suelen
ser antígenos localizados en la membrana celular, constituida por una bicapa lipídica con
proteínas e hidratos de carbono. Estos últimos sufren drásticos cambios durante la transformación neoplásica pudiendo dar lugar a antígenos asociados a tumores y por aquí va a
ir el futuro. También adquiere especial relevancia el estudio de las mucinas, pues también
experimentan cambios estructurales durante la transformación. En los procesos neoplásicos, así como en algunos de naturaleza benigna, los genes de las mucinas pueden estar sobreexpresados y la proteína codificada glucosilada de forma diferente a la normal, lo que
conlleva la caracterización de antígenos tumorales más o menos específicos. Entre las funciones biológicas de las mucinas merecen destacarse la protección de las células epiteliales y la progresión metastática que se efectúa gracias a un aumento de la motilidad y un
descenso de la adhesión celular. Asimismo, ciertas formas solubles determinan una falta
de respuesta de los linfocitos T. La composición de los oligosacáridos de sus cadenas, el
tipo de uniones y otros cambios bioquímicos (glucosilaciones) conllevan la regulación de
la actividad mitógena de ciertos factores de crecimiento, la adhesión a determinados componentes de la matriz extracelular, el efecto protector frente a ciertos gérmenes (helicobacter
pilori), la evasión de la apoptosis o la diseminación vírica (citomegalovirus). El campo de
los marcadores tumorales de secreción aumentará en el futuro, pero es interesante resaltar
que lo que hasta ahora se consideraba un simple parámetro clínico posee unas funciones
biológicas que ayudan a comprender su comportamiento y utilidad práctica.
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A. Ruibal Morell
LABORATORIO DE BIOLOGÍA TUMORAL FJD
DEPARTAMENTO DE MEDICINA NUCLEAR
FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ
MADRID
Rev. Esp. Med. Nuclear, 2001;20:349-352