Estudio ORIGIN

Insulina Basal y Desenlaces finales cardiovasculares y otros resultados finales
en Disglucémia (Estudio ORIGIN)
[The ORIGIN Trial Investigators]
Antecedentes: El aporte de insulina basal suficiente para normalizar los niveles de glucosa
plasmática de ayuno pueden reducir los eventos cardiovasculares, pero tal posibilidad no ha
sido formalmente estudiada.
Métodos: Se aleatorizaron 12,537 sujetos (edad promedio, 63.5 años) con factores de riesgo
cardiovascular más glucosa de ayuno deteriorada, tolerancia a la glucosa deteriorada, o
diabetes tipo 2 para recibir insulina glargina (con una meta de glucosa sanguínea de ayuno <
95 mg/dl) o atención estándar y para recibir acidos grasos n-3 o placebo con el uso de un
diseño factorial 2x2. Los resultados de la comparación entre insulina glargina y el
tratamiento estándar se reportan aquí. Los resultados finales co-primarios fueron infarto al
miocardio no fatal, infarto cerebral no fatal, o muerte de causas cardiovasculares y estos
eventos más revascularización u hospitalización por insuficiencia cardiaca. Los resultados
finales microvasculares, los casos incidentes de diabetes, hipoglucemia, peso corporal, y
neoplasias también se compararon entre los grupos.
Resultados: La media del seguimiento fue de 6.2 años (rango intercuartiles, 5.8 a 6.7). Las
tasas de los descenlaces finales cardiovasculares incidentes fueron similares en los grupos
de insulina glargina y atención estándar: 2.94 y 2.85 por 100 personas-años,
respectivamente, para el primer resultado final co-primario (tasa de riesgo, 1.02; intervalo
de confianza 95% [IC], 0.94 a 1.11; p=0.63) y 5.52 y 5.28 por 100 personas-años,
respectivamente, para el segundo descenlace final co-primario (tasa de riesgo, 1.04; IC 95%,
0.97 a 1.11; p=0.27). Nuevos casos de diabetes fueron diagnosticados aproximadamente 3
meses después de que se detuvo el tratamiento entre 30% vs 35% de 1456 participantes sin
diabetes al inicio del estudio (razón de momios, 0.80; IC 95%, 0.64 a 1.00; p=0.05). Las tasas
de hipoglucemia severa fueron de 1.00 vs 0.31 por 100 personas-años. El peso corporal
promedio se incrementó en 1.6 kg en el grupo tratado con insulina glargina y cayó en 0.5 kg
en el grupo de atención estándar. No hubo diferencia significativa en las neoplasias (tasa de
riesgo, 1.00; IC 95%, 0.88 a 1.13; p=0.97).
Conclusiones: Cuando se usa la insulina glargina para lograr un nivel meta de glucosa
plasmática de ayuno durante más de 6 años tiene un efecto neutro sobre descenlaces
finales cardiovasculares y neoplasias. Aunque redujo nuevos casos de diabetes, la insulina
glargina también incrementó la hipoglucemia e incrementó modestamente el peso corporal.
(Estudio patrocinado por Sanofi; ORIGIN Número del estudio en ClinicalTrials.gov,
NCT00069784).
Comentario:
Dr. Guillermo González Gálvez
Servicio de Endocrinología y Metabolismo
Hospital Civil de Guadalajara “Dr. Juan I. Menchaca”
La hiperglucemia es un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular y
teóricamente la correción de esta hiperglucemia puede reducir los problemas
cardiovasculares. Este punto fue el objetivo primordial del estudio ORIGIN, que involucró a
12,537 sujetos, de los cuales 1456 tuvieron prediabetes y el resto tuvo diabetes tipo 2, que
fueron aleatorizados para recibir insulina glargina o tratamiento estándar. Por diseño, los
sujetos deberian tener 50 años de edad o más, con una glucosa anormal de ayuno,
intolerancia a carbohidratos, o diabetes tipo 2, además de otros factores de riesgo
cardiovascular. (59% tuvieron un evento cardiovascular previo, y 80% tuvieron hipertensión
arterial, 15% albuminuria y 12% tabaquismo).
El estudio investigó el efecto de la insulina glargina basal con dosis ajustadas contra el
tratamiento estándar y de la suplementación de ácidos grasos n-3 contra placebo sobre
resultados finales cardiovasculares con el uso de un diseño factorial 2x2 (los resultados de la
comparación de los ácidos grasos n-3 contra placebo, se reportaron separadamente en otro
artículo). Brevemente, los sujetos asignados a insulina glargina agregaron una inyección
vespertina a su régimen de control glucémico e incrementaron la dosis al menos una vez a la
semana, para alcanzar un nivel de glucosa plasmática de ayuno 95 mg/dl o menos.
Los participantes que no tuvieron el diagnóstico de diabetes en la penultima visita del
estudio disminuyeron la dosis de insulina en 10 unidades por día y suspendieron el uso de
metformin en la última visita. A estos sujetos con estas carcaterísticas del tratamiento se les
realizó una curva de tolerancia oral a la diabetes a las 3-4 semanas después de esta última
visita y se repitió el estudio después de 10 a 12 semanas (mientras que lo sujetos siguieran
sin tratamiento farmacológico) si en la primera curva de tolerancia no se estableció el
diagnóstico de diabetes.
Los pacientes asignados al tratamiento estándar fueron tratados con base en el mejor juicio
clínico de los investigadores y con base en las guías de manejo de diabetes locales.
El seguimiento promedio originalmente planeado era de aproximadamente 4 años. Este
periodo se extendió por 10 meses antes de que el reclutamiento se concluyera.
Posteriormente, a la luz de los estudios clínicos de prevención eventos cardiovasculares
reportados en 2008 y 2009 que sugerían que podría requerirse un mayor periodo de
seguimiento para detectar algun efecto de una intervención glucometabólica y sin algún
conocimiento de los efectos del tratamiento en comité directivo extendió el estudio 2 años
más.
El estudio ORIGIN no demostró que el uso de insulina glargina en sujetos de alto riesgo
cardiovascular con disglucemia disminuyerá más los eventos cardiovasculares que el
tratamiento estándar. No hubo diferencias en la tasa de eventos entre aquellos
aleatorizados a la insulina glargina, cuyo nivel promedio de HbA1c fue de 6.1% y entre
aquellos con tratamiento estándar (HbA1c promedio de 6.4%) durante un promedio de
seguimiento de 6.2 años. Desde luego, dada la modesta separación glucémica de los grupos,
junto con la mayor tasa de hipoglucemiaa de 17% vs 5%/año y la ganancia de peso corporal
de 1.6 kg comparada con una pérdida de 0.5 kg después del tratamiento intensivo vs el
tratamiento convencional, uno claramente puede argumentar que el potencial de mejoria
de este enfoque fue limitado y como señala Bloomgarden ZT., en una excelente editorial
publicada recientemente, en el estudio ORIGIN aquellos sujetos que no tenían previamente
eventos cardiovasculares fueron los que tuvieron un resultado final relativamente peor con
el tratamiento con insulina: hubo 323 eventos cardiovasculares primarios entre 2543 sujetos
sin enfermedad cardiovascular previa aleatorizados a insulina glargina comparado con 287
eventos entre 2609 sujetos que no tuvieron eventos cardiovasculares previos en el grupo
control (para una tasa de incidencia anual de 2.21% y 1.89%, respectivamente, un
incremento del 17%) y esto requiere de una meticulosa aclaración en análisis posteriores del
estudio.
Traducir el efecto de este estudio en términos clínicos prácticos requiere de su análisis con
la metodología de la medicina basada en evidencias que Ellis Lander afortunadamente
acaba de publicar y que se muestran en la tabla inferior.
Insulina Glargina vs Tratamiento Estándar en sujetos de alto riesgo cardiovascular con disglucémia
Descenlaces
finales
Insulina Glargina
Tratamiento
Estándar
16%
Seguimiento
promedio
(6.2 años)
IRR (IC 95%)
2% (-6 a 10)¶
Seguimiento
promedio
(6.2 años)
NNT (IC)
No significativo
Descenlace CV
Central 
Descenlace CV
Extendido §
Hipoglucemia
severa
17%
29%
28%
3% (-3 a 9)¶
No significativo
5.7%
1.8%
218% (158 a 292)
26 (22 a 31)
RRR (IC)
2% (-7 a 9)
NND (IC)
No significativo
Mortalidad por
15.2%
15.4%
cualquier causa
CV= Cardiovascular, IRR= Incremento del riesgo relativo, NNT= Número necesario a tratar, RRR=
Reducción del riesgo relativo, NND= Número necesario para dañar.
 Muerte CV (9.3% vs 9.2%, p=0.98), infarto del miocardio (5.4% vs 5.2%, p=0.75), o infarto cerebral
(5.3% vs 5.1%, p= 0.69)
§ Componentes centrales más revascularización (14.5% vs 13.7%, p=0.24) u hospitalización por
insuficiencia cardiaca (4.9% vs 5.5%, p=0.16).
¶ Ajustado para la asignación factorial, estado de la diabetes basal e historia CV.
¿Cuáles fueron los resultados del estudio en los sujetos con prediabetes?: La intervención con la
insulina glargina redujó los casos incidentes de diabetes pero el NNT para prevenir un caso de
diabetes después del periodo de seguimiento promedio de 6.2 años fue de 17 a 20 sujetos,
dependiendo si se adjudicó el evento con la primera o con la segunda curva de tolerancia oral a la
glucosa. Si lo comparamos con el NNT del estudio Finlandes de prevención de diabetes con dieta y
ejercicio este fue de 22 por año; en el estudio de prevención de diabetes de Estados Unidos el NNT
con dieta y ejercicio fue de 7 sujetos durante 3 años (21 por año); y con metformina en ese mismo
estudio el NNT fue de 14 a 3 años (42 por año), siendo ambas intervenciones claramente más
efectivas que la insulina glargina ya que si llevamos el NNT al número de sujetos a tratar por año del
estudio ORIGIN este es de más de 100 pacientes por año (102 sujetos) para en uno de ellos prevenir
un nuevo caso de diabetes!
Finalmente, ¿cuáles fueron los resultados del estudio ORIGIN en relación a los descenlaces
secundarios?: El análisis no mostró diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de
cualquier tipo de neoplasia (tasa de riesgo, 1.00; IC 95% 0.88 a 1.13; p=0.97), muerte por neoplasia
(tasa de riesgo, 0.94; IC 95%, 0.77 a 1.15; p=0.52). ¿Estos resultados terminan con la controversial
relación de la insulina glargina y el desarrollo de cierto tipo de neoplasias, particularmente cáncer de
mama, encontrada en estudios observacionales? Aparentemente sí, sin embargo, es importante
recordar que la dosis de insulina promedio se incrementó de 0.31 U/kg de peso corporal en el año 1
a 0.40 U/kg de peso corporal al año 6 (v.gr., 28 U al día [rango intercuartil 19-39 U] en un sujeto de
70 kg) y que la tasa de riesgo ajustada para el diagnóstico de cáncer en el estudio de seguros alemán
fue de 1.31 (IC 95% 1.20-1.42) para los sujetos que usaron 50 U de insulina glargina o más al día, en
comparación con 50 U de insulina humana, por lo que yo en particular aún no recomendaría el uso
de la insulina glargina en individuos que requieran más de 50 U al día.
El estudio ORIGIN demostró que la insulina glargina mantiene euglucemia durante periodos
sostenidos pero con un efecto neutro sobre los descenlaces cardiovasculares y neoplasias y con el
inconveniente de incrementar el riesgo de hipoglucemia (NNT de 26 para hipoglucemia severa) y
aumentar un poco el peso corporal. ¿Será que los pacientes del estudio ORIGIN fueron tratados
“muy tarde”?.
Referencias
1. The ORIGIN Trial Investigators. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in
Dysglycemia. N. Engl. J. Med. 2012; 367: 319-328.
2. Boomgarden ZT. Learning from ORIGIN. J.Diabetes. 2012; 4: 191-192.
3. Lander E. Glargine did not reduce CV events more than standard care in patients with
dysglicemia. ACP J. Club. 2012; 157: JC3-11-JC3-12.
4. Reaven PD, Moritz TE, Schwenke DC, et.al. Veterans Affairs Diabetes Trial. Intensive glucoselowering therapy reduces cardiovascular disease events in Veterans Affairs Diabetes Trial
participants with lower calcified coronary atherosclerosis. Diabetes. 2009; 58: 2642-2648.
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