química orgánica general

UNIVERSIDAD DEL VALLE
VICERRECTORIA ACADÉMICA
DIRECCIÓN DE EDUCACIÓN DESESCOLARIZADA
CURSO DE
QUÍMICA ORGÁNICA GENERAL
AUTORA:
LUZ MARINA JARAMILLO PhD
Profesora Titular
Facultad de Ciencias - Departamento de Química
Santiago de Cali, 2001
COMPUESTOS ORGÁNICOS DEL NITRÓGENO:
AMINAS, NITROSOAMINAS, COMPUESTOS AZO
Y HETEROCICLICOS AROMÁTICOS
INTRODUCCIÓN OBJETIVOS
ESPECÍFICOS
8.1
EL GRUPO AMINO Y CLASIFICACIÓN DE LAS AMINAS
8.2
PROPIEDADES FÍSICAS DE LAS AMINAS
8.3
BASICIDAD DE LAS AMINAS
8.3.1
Sales de las Aminas
8.4
REACCIONES DE LAS AMINAS
8.4.1
Aminas cono Nucleófilos. Alquilación
8.4.2
Eliminación de Hoffmann
8.4.3
Reacciones de Aminas con Acido Nitroso:
Sales Diazonio y
Nitrosoaminas
8.4.3.1
Aminas Primarias Alifáticas
8.4.3.2
Aminas Primarias Aromáticas
8.4.3.3
Aminas Secundarias: Formación de Nitrosoaminas
8.4.3.4
Aminas Terciarias
8.4.4
Sustitución Electrofílica Aromática
8.5
ANÁLISIS CUALITATIVO DE AMINAS
8.6
TOXICISIDAD DE LOS N-NITROSOCOMPUESTOS O NITROSOAMINAS
8.7
AMINAS NATURALES Y FISIOLÓGICAMENTE ACTIVAS
8.7.1
Aminoalcoholes
8.7.2
Alcaloides
8.8
HETEROCICLICOS AROMÁTICOS NITROGENADOS
8.8.1
Anillos de Seis Miembros
8.8.1.1
Piridina y Derivados Naturales
8.8.1.2
Pirimidina y Derivados Naturales
8.8.2
Anillos de Cinco Miembros
8.8.2.1
Pirrol y Derivados Naturales
8.8.2.2
Imidazol y Derivados Naturales
8.8.3
Heterocíclicos Fusionados
8.8.3.1
Indol y Derivados Naturales
8.8.3.2
Purina y Derivados Naturales
INTRODUCCIÓN
Una variedad amplia de compuestos orgánicos contienen nitrógeno, pero para los
propósitos de esta unidad, tomaremos los compuestos orgánicos del nitrógeno
principalmente como sustancias que contienen enlaces carbono-nitrógeno (C-N). El
carbono, el hidrógeno y el oxígeno son los tres elementos mas comunes en los
sistemas vivientes. El cuarto de la lista, el nitrógeno, se encuentra en los aminoácidos
los bloques de constitución de las proteínas en las moléculas de la vida o ácidos
nucleicos, como también en otras muchas sustancias naturales de origen tanto
animal como vegetal.
Se considerará primero la química de los derivados de amoníaco o aminas que
contienen el enlace C-N en su estado de oxidación mas bajo. Luego se considerarán
las sustancias que tienen nitrógeno en un nivel de oxidación mas alto.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1
Dado un conjunto de aminas, ordenarlas por su fuerza básica creciente o
decreciente a través de un análisis estructural.
2
Dada la estructura de una amina determinada y condiciones de reacción especificas
escribir la estructura del producto o productos que se forma (n).
3
Describir pruebas químicas sencillas a nivel de tubo de ensayo para distinguir una
amina de otros compuestos orgánicos y clasificarla como amina 1a, 2 a y 3 a.
4
Describa la naturaleza química de las sales díazonio, y compuestos azo.
5
Explicar el origen natural de las N-Nitrosoaminas y el grado de exposición y
toxicidad en el hombre.
6
Escribir estructuras y describir la naturaleza química de los principales compuestos
heterocíclicos del nitrógeno de cinco y seis miembros.
7
Describir la estructura, naturaleza química y ocurrencia natural del sistema
fusionado indol.
8
Describir la estructura, naturaleza química y ocurrencia natural del sistema
fusionado purina.
DESARROLLO DEL CONTENIDO
8.1 EL GRUPO AMINO Y CLASIFICACIÓN DE LAS AMINAS
Las aminas tienen la misma relación con el amoníaco que los alcoholes, fenoles y
éteres con el agua. Son derivados alquílicos y arílicos del amoníaco. Se clasifican
en aminas primarias, secundarias y terciarias, de acuerdo con el número de
sustituyentes alquilos o arilos unidos al nitrógeno.
Ejemplos
6
El átomo de nitrógeno se puede unir también a un cuarto grupo o átomo, en cuyo caso
hace parte de un ión positivo. Estos compuestos iónicos se dividen en dos categorías: si
uno o más de los átomos unidos al N son hidrógenos, se trata de una sal de amina; si los
cuatro átomos forman parte de grupos alquilo o arilo y no hay hidrógenos unidos al N, se
trata de una sal de amonio cuaternaria.
Estas sales son derivadas del ión amonio, NH .
Se tiene ya amplio conocimiento del arreglo espacial de átomos y grupos unidos a átomos
de carbono; es decir la estereoquímica del carbono. Estudiemos ahora, (brevemente) la
estereoquímica del nitrógeno.
Como ya se mencionó las aminas son simplemente amoníaco con uno o mas hidrógenos
remplazados por grupos orgánicos. El nitrógeno utiliza orbitales sp3, que se dirigen hacia
los vértices de un tetrahedro. Tres de estos traslapan orbitales s de hidrógeno o sp3
carbono formando enlaces σ.
El orbital sp3 sobre
7
de
nitrógeno restante contiene un par de electrones no-compartido. En consecuencia las
aminas son piramidales como el amoniaco y tienen casi los mismos ángulos de enlace (
108º en trimetilamina, por ejemplo). Además, una molécula de amina con tres grupos
diferentes unidos al nitrógeno es quiral. No obstante, los enantiómeros de la gran mayoría
de las aminas no se pueden aislar a causa de la rápida inversión de las imágenes
especulares que se produce a la temperatura ambiente (Fig. 8.1).
Que también puede representarse como:
Figura 8.1 ínterconversión rápida entre los cuantiómeros de una amina quiral
Esta inversión de configuración (conocida también como inversión de Walden),
transcurre a través de un ET plano (nitrógeno sp2). El resultado es que el átomo de
nitrógeno piramidal se invierte sobre sí mismo, como un paraguas en medio de un
fuerte viento. Las sales cuaternarias de amonio con cuatro grupos diferentes, sí
pueden
existir como enantiómeros separables,
semejantes a compuestos con un carbono
8
ya que
son estructuralmente
asimétrico.
Un par de enantiómeros:
Ejercicio 8.1
Dé un nombre aceptable a cada uno de los siguientes compuestos:
a)
H2N(CH2)4NH2
(Sustancia de olor muy desagradable encontrada en la carne
descompuesta)
b)
c) (CH3) 2CHCH2NH2
d)
e)
f)
Ejercicio 8.2
Cuáles de las estructuras siguientes podrían existir como enantiómeros separables?
a)
b)
9
CH3NHCH2CH2Cl
8.2 PROPIEDADES FÍSICAS DE LAS AMINAS
Las aminas pueden formar enlaces de hidrógeno intermoleculares (como el
amoníaco).
El enlace N---H-N- es mas débil que el O---H-O, ya que el N es
menos electronegativo que el O y, por consiguiente, el enlace NH es menos polar.
A causa de este enlace de hidrógeno débil, los puntos de ebullición de las aminas
se sitúan en un rango intermedio entre los de los compuestos que no forman
enlaces de hidrógeno (tales como alcanos o éteres) y los de aquellos que forman
fuertes enlaces de hidrógeno (tales como alcoholes) de peso molecular
comparables.
CH3CH -2O-CH2CH3
(CH3CH2) 2NH
CH3(CH2) 2CH2OH
PM = 74.12
PM = 73.14
PM = 74.12
p.e. = 34.5°
p.e. = 56º
p.e. = 117°
Las aminas primarias que poseen de tres a once átomos de carbono son liquidas;
las homólogas superiores son sólidas. La dimetilamina es la única amina
secundaria gaseosa y la trimetilamina es la única amina terciaria gaseosa.
Las aminas terciarias al no poseer enlaces N—H no pueden formar enlaces de H en
el estado líquido y, como consecuencia, sus puntos de ebullición son inferiores a los
de las aminas primarias
10
o secundarias de peso molecular equivalente, situándose mas bien próximos a los
de los alcanos de peso molecular similar.
No hay enlace de H
p.e. 3°
PM: 59.11
enlace de H
p.e. -10º
58.12
p.e. 48º
59.11
Las aminas de bajo peso molecular son solubles en agua, debido a que pueden
formar enlaces de hidrógeno con ésta. Las aminas terciarias al igual que las
primarias y secundarias, pueden formar enlaces de hidrógeno con el agua, pues
poseen pares de electrones no-compartidos.
La Tabla 8.1 resume las propiedades físicas de algunas aminas comunes.
Las aminas de bajo peso molecular como metilamina y etilamina tienen olores
semejantes al amoníaco. Aquellos con pesos moleculares un poco mas altos
tienen olores bastante desagradables semejantes al pescado. Dos diaminas, la
putrescina y la cadaverina de olores fuertemente desagradables se forman
precisamente de la descomposición de carne o pescado.
11
Las aminas aromáticas tienen olores moderadamente agradables, picantes pero ellas son
al mismo tiempo tóxicas, pueden ser absorbidas directamente a través de la piel con
algunos resultados fatales.
Tabla 8.1 Propiedades Físicas de Algunas Aminas Comunes
12
Tabla 8.1 Propiedades Físicas de Algunas Aminas Comunes (Continuación)
8.3 BASICIDAD DE LAS AMINAS
Las aminas como el amoníaco son bases relativamente débiles, mas
13
fuertes que el agua pero mucho más débiles que los iones hidróxido (- OH), iones alcóxido
(RO -), etc. El par de electrones que ocupa el orbital completo no—enlazado del amoníaco
o una amina se puede donar a un átomo, ión o molécula deficiente en electrones. En
solución acuosa, una amina se comporta como una base débil y acepta un protón del
agua en una reacción reversible ácido-base.
Los valores decrecientes de Pkb, corresponden a fuerzas básicas decrecientes. En la
Tabla 8.1 se dan los valores kb para las aminas alistadas.
Las mismas características estructurales que afectan a las fuerzas ácidas relativas de
ácidos carboxílicos y fenoles influyen también en las fuerzas básicas relativas de las
aminas.
Cuando se examinan las constantes de basicidad de las aminas que se encuentran en la
Tabla 8.1 se observa que la mayoría de las aminas primarias y secundarias alifáticas son
bases ligeramente mas fuertes que el amoníacos
14
Esto
puede
electrones
explicarse con base a
de
un
grupo
alquilo.
la capacidad de
Un
grupo
liberación
alquilo
de
libera
electrones y estabiliza al ión alquilamonio (o ácido conjugado) que se forma por
la reacción ácido-base entre el agua y la amina.
En consecuencia la basicidad aumenta en la serie:
:NH3 < R-NH2 < R2NH, R3N
Incremento de Basicidad
Por otro lado, cuando se examinan las constantes de basicidad de las aminas aromáticas
(anilina, p-toluidina, etc.) en la Tabla 8.1, se observa que son bases mucho más débiles
que el amoníaco.
La anilina tiene un pkb de 9.42 mientras que el del amoníaco es de 4.74 y el de una amina
primaria como la ciclohexilamina es de 3.3. La causa de la baja basicidad de la anilina es
que la carga positiva del catión anilinio
no puede deslocalizarse en la nube
aromática, pero sí puede hacerlo el par de electrones no-compartidos de la anilina
. Por tanto, esta última se estabiliza con respecto al ácido conjugado
(catión).
15
Además las anilinas sustituidas varían su basicidad de acuerdo a la naturaleza de
los grupos sustituyentes. Un grupo donador de electrones ayudaría a estabilizar la
carga positiva del ión anilinio haciéndola mas básica que la anilina, mientras que
uno sacador de electrones desestabiliza el ión anilinio y disminuye la basicidad
con respecto a la anilina no-sustituida. Es el caso de:
Finalmente las aminas heterocíclicas aromáticas como la
piridina son
también
bases más débiles que las aminas alifáticas debido a que el átomo de nitrógeno
tiene hibridación sp2 y al poseer mayor carácter s que un orbital sp3 , retiene
con mas fuerza el par de electrones no compartidos haciéndola menos básica.
16
8.3.1 Sales de Aminas. Propiedades
Cuando las aminas primarias, secundarias y terciarias reaccionan con ácidos se
forman sales de amina:
Estas son sales en el sentido verdadero; o sea, que son compuestos iónicos
típicos. Todos son sólidos y tienen puntos de fusión relativamente altos,
especialmente si se comparan con los puntos de fusión de las aminas
correspondientes.
Como las sales de amonio, las sales de amina (cloruros, bromuros, yoduros y
sulfatos de alquilamonio) son solubles en agua. Así pues, una amina primaria,
secundaria o terciaria insoluble en agua se disolverá en HCl, HBr, Hl o H2S04
acuoso. La solubilidad en agua proporciona un método químico conveniente
17
para distinguir las aminas de otros compuestos no-básicos que son insolubles en
agua. La solubilidad en ácido acuoso también constituye un método útil para
separar las aminas de compuestos no-básicos que son insolubles en agua. A su
vez la amina libre se puede regenerar a partir de una de sus sales por tratamiento
con base fuerte, generalmente NaOH.
+
_
_
RNH3Cl + OH
----------------- > R-NH2 + H20
sal de amina
amina libre
Pero las sales de amonio cuaternarias, que carecen de protones ácidos, no sufren
esta reacción, ni la reacción ácido-base con un ácido mineral acuoso porque no
tienen un par de electrones no compartidos
-
-
R4N+Cl + OH ------------------- >
-
R4N+Cl + H-X(ac)
----------------- >
N.R
N.R.
Sin embargo, los hidróxidos de amonio cuaternarios son bases fuertes. En forma
sólida, o en solución, están compuestos en su totalidad por cationes cuaternarios
+
-
de amonio (R4N ) e iones hidróxído, OH ; son por lo tanto, bases fuertes (tan
fuertes como el hidróxido de sodio o de potasio). Los hidróxidos de amonio
cuaternarios reaccionan con ácidos para formar sales de amonio cuaternarias:
18
+
-
(CH3)4 NOH
+ H-Cl
--------------- >
-
(CH3)4NCl
+ H 2O
Debido a la carga positiva en un ión amonio cuaternario, las sales cuaternarias de
amonio presentan interesantes aplicaciones. Como un ejemplo, las sales de amonio
cuaternarias con cadenas hidrocarbonadas largas se usan como detergentes.
Ejercicio 8.3
Clasifique cada uno de los siguientes compuestos como amina 1ria, 2 ria ó 3 ria, sal de
amina 1ria, 2 ria ó 3 ria o sal de amonio cuaternaria.
Ejercicio 8.4
Muestre
todos
los
dimetilamina pura y
tipos de enlaces de hidrógeno
que pueden existir en
b) dimetilamina acuosa.
Ejercicio 8.5
a)
Explique por qué la piperidina es una base más fuerte que
19
la morfolina:
a)
pkb:
b)
Piperidina
Morfolina
2.88
5.67
Sin referirse a las tablas, ordénense
los
compuestos
de
cada conjunto
según sus basicidades:
i) etilamina, 2-aminoetanol, 3-amino-1-propanol
ii) anilina, p-metoxianilina, p-cloroanilina
Ejercicio 8.6
Indique
un
procedimiento
para
separar
ciclohexilamina
de ciclohexano
utilizando HCl(dil), NaOH(ac) y éter.
8.4 REACCIONES DE LAS AMINAS
Como el amoníaco, los tres tipos de aminas contienen nitrógeno con un par de
electrones no-compartido de modo que estas presentan un comportamiento químico
semejante a aquel en lo que se refiere a sus propiedades como bases que ya
estudiamos (Sec. 8.3) y su acción nucleofílica (Secs. 8.4.1 y 8.4.2). Además las
diferentes clases de aminas presentan una reactividad interesante con el ácido
nitroso (HONO) (Sec. 8.4.3) y las aminas aromáticas sufren sustitución, electrofílica
aromática. Por último, las sales cuaternarias de amonio sufren eliminación para
formar un alqueno y una amina terciaria.
20
8.4.1 Aminas como Nucleófilos. Alquilación
Muchos
compuestos orgánicos halogenados se convierten en
aminas primarias
por
tratamiento con soluciones acuosas o alcohólicas de amoníaco. La molécula de amoníaco
tiene un par de electrones no-compartido y actúa como un nucleófilo frente a un halogenuro
de alquilo
El producto de la reacción es una sal de amina, que dá la amina libre por tratamiento con
una base como NaOH:
Las aminas 1rias, 2 rias y 3 rias por su parte, también pueden reaccionar con los halogenuros
de alquilo para dar aminas secundarias, terciarias y sales cuaternarias de amonio,
respectivamente, reacción que se conoce como alquiIación de aminas.
De hecho cuando se forma la sal de la amina primaria a partir de un halogenuro y el
amoníaco, dicha sal puede intercambiar un protón con el amoníaco liberando la amina
primaria, la que a su vez podría reaccionar con otra molécula de halogenuro de alquilo
para dar una amina secundaria y así sucesivamente.
21
En general, sería posible alquilar exhaustivamente una amina primaria hasta la
sal cuaternaria de amonio,
Dado que se pueden formar todos estos productos, la reacción SN2 de amoníaco o
de una amina con un halogenuro de alquilo no se considera de gran interés
sintético. Si se usa amoníaco o bien una amina muy barata, puede usarse un gran
exceso a fin de favorecer la monoalquilación.
Ejemplos
Si lo que se desea es la sal de amonio cuaternaria, el proceso SN2 puede ser también
interesante, sólo que en este caso habrá de usarse un exceso del halogenuro de alquilo.
22
Otro aspecto que debe tenerse en cuenta en estas reacciones de sustitución es el orden
de reactividad SN2 lípico para los halogenuros de alquilo, esto es: CH3X > 1º > 2º
Los halogenuros de alquilo terciarios no dan reacciones de sustitución a partir del
amoníaco o las aminas, sino únicamente productos de eliminación.
Síntesis de Gabriel de la ftalimida:
La síntesis de Gabriel de la ftalimida es un proceso que permite obtener aminas primarias
no—contaminadas con secundarias y terciarias. El primer paso en la reacción es una
sustitución SN2 en la que se usa el anión de la ftalimida como nucleófilo. La amida se
obtiene posteriormente por hidrólisis de la ftalimida sustituida resultante:
La ftalimida se prepara calentando anhídrido ftálico con amoníaco. La sal de potasio se
obtiene tratando ftalimida con KOH. Normalmente, no es tan fácil eliminar un protón de un
nitrógeno amídico, pero en este caso la imida al igual que a otros compuestos βdicarbonílicos, posee una acidez mas elevada debido a que el anión se estabiliza por
resonancia. La ftalimida tiene un pKa de 9, y es por lo tanto, 10 veces mas ácida que el
fenol
23
Finalmente el anión de la ftalimida de potasio ataca nucleofílicamente el halogenuro
de alquilo para generar la N-alquiIftalimida. Esta última puede hidrolizarse en medio
básico liberando la amina primaria, como se mostró arriba.
Ejercicio 8.7
Indique la secuencia de reactivos que debe añadirse a la ftalimida de potasio para
obtener a) n-propilamina b) alilamina c) bencilamína.
Las aminas también reaccionan como nucleófilos en reacciones de sustitución
nucleofílica en carbono acilo, con cloruros de ácido y
anhídridos para formar
amidas.
8.4.2 Eliminación de Hoffmann
Cuando se caliente un hidróxido de amonio cuaternario (sólido), se produce una
reacción denominada eliminación de Hofmann.
Esta reacción es una eliminación
del tipo E2 en la cual el grupo saliente es una amina.
Esta Eliminación generalmente da origen al llamado producto Hoffmann, que es el
alqueno con el doble enlace menos sustituido, en contraste al alqueno mas
sustituido (producto Saytseff) que se
24
produce con otros grupos salientes .
Ejemplo:
Ejercicio 8.8
Prediga los productos orgánicos principales cuando se calientan los compuestos
siguientes:
8.4.3 Reacciones de Aminas con Acido Nitroso. Formación de Sales Diazonio y
Nitrosaminas
Cada tipo de amina genera un producto diferente al reaccionar con el ácido nitroso,
HONO. Este reactivo inestable se genera en presencia de la amina por acción de un ácido
mineral sobre nitrito de sodio (HCl + NaNO2).
8.4.3.1 Aminas Primarias Alifáticas
Las aminas primarias alifáticas reaccionan con ácido nitroso mediante una reacción
llamada diazotización formando sales de
25
diazonio alifáticas, muy inestables. A temperatura ambiente, las sales diazonio
alifáticas se descomponen en forma espontánea (explosiva) perdiendo nitrógeno y
formando carbocationes. Estos últimos se transforman produciendo mezclas de
alquenos, alcoholes y halogenuros de alquilo.
Reacción General:
8.4.3.2 Aminas Primarias Aromáticas
Las aminas aromáticas primarias reaccionan con el ácido nitroso (generado "in
situ") formando sales de aril diazonio. Aunque estas sales son también inestables,
son mas estables que las sales de diazonio alifáticas y no se descomponen tan
rápidamente si la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a menos de
5°C.
Reacción General:
26
Las reacciones de diazotización de las aminas aromáticas primarías son de mucha
importancia en síntesis orgánicas porque las sales diazonio dan un gran número de
reacciones que pueden agruparse en dos clases:
a) Reacciones de remplazo en los que se pierde el nitrógeno como N2, quedando en su
lugar otro átomo o grupo funcional.
b) Reacciones de copulación en las que el nitrógeno queda retenido.
En las reacciones de reemplazo es posible introducir al anillo aromático los siguientes
sustituyentes: F, Cl, Br, I, CN, OH e H en el lugar que ocupaba el grupo diazonio.
De otra forma, una amina 1ria aromática se convertiría en su sal diazonio y esta podría
transformarse de inmediato a diversos compuestos aromáticos.
Como ya, se mencionó la mayoría de las sales de aril diazonio son inestables a
temperaturas
superiores
a
5-10º
C,
además
muchas
explotan
al
secarse.
Afortunadamente, las reacciones de sustitución del grupo diazonio no requieren que se
aísle la sal
27
de diazonio. Simplemente basta agregar otro reactivo (CuCl, CuBr, KI, etc.) a la
mezcla reaccionante, se calienta suavemente la solución y se efectúa la reacción de
sustitución (acompañada por desprendimiento de nitrógeno).
Sustitución del grupo diazonio con –Cl, -Br o -CN. Reacción de Sandmeyer
Las sales de aril diazonio reaccionan con cloruro, bromuro o, cianuro cuprosos
(CuCl, CuBr o CuCN) para formar productos en los cuales el grupo diazonio ha sido
sustituido por -Cl, Br y —CN respectivamente. Estas reacciones se conocen en
forma general como reacciones de Sandmeyer. Son ejemplos:
28
Sustitución con -I
Las sales de aril diazonio reaccionan con yoduro de potasio formando
productos en los cuales el grupo diazonio se ha sustituido con un átomo de
yodo. Esta reacción es de gran importancia sintética ya que el átomo de yodo
no puede introducirse el anillo aromático por yodación directa.
Solo en la sustitución del grupo diazonio con -F es necesario aislar una sal de diazonio.
Esto se hace adicionando ácido fluorobórico (HBF4) a la mezcla reaccionante; así se logra
que precipite el fluoroborato de diazonio,
ArN2+BF4- que se descompone por
calentamiento en fluoruro de arilo, trifluoruro de boro (BF3) y nitrógeno.
Reacción General:
Ejemplo:
29
Es el único método para introducir flúor al anillo aromático.
Sustitución con -OH y H
El grupo diazonio puede sustituirse con un grupo hidroxilo simplemente acidificando
y calentando mucho la mezcla reaccionante:
Por otro lado, las sales de aril diazonio reaccionan con ácido hipofosforoso (H3PO2)
o con etanol formando productos en los cuales el grupo diazonio se sustituye con
un -H.
Tal reacción es útil cuando es necesario remover el grupo amino de un anillo
aromático al final de una síntesis donde el mismo grupo ha servido de orientados
en la introducción de otros grupos.
La
reacción de copulación de las sales diazonio es
una sustitución
electrofilica aromática donde la sal diazonio que es un agente electrofílico débil
reacciona con un anillo aromático fuertemente activado.
El producto de la
reacción es lo que se conoce como un compuesto azos Ar-N=N-Ar'
30
El sustituyente G del anillo aromático que sufre el ataque del ión diazonio electrofílico es
un activador fuerte como -OH o un grupo amino (-NH2, -NHR, -NR2) .
Las aminas aromáticas reaccionan con las sales diazonio en soluciones ligeramente
ácidas y los fenoles lo hacen en un medio levemente alcalino
Ejemplos:
Generalmente se prefiere la sustitución en posición para cuando la misma no está
bloqueada.
Los azocompuestos son sustancias intensamente coloreadas porque el enlace azo -N=Nproduce la conjugación de los dos anillos aromáticos, formando un sistema extenso de
electrones α deslocalizados lo que permite la absorción de la luz en las
regiones visibles. Debido a sus colores tan intensos (intensamente amarillos, naranjas,
rojos, azules y aún verdes) y a que pueden obtenerse de compuestos relativamente
baratos los compuestos azo se utilizan en gran cantidad como colorantes
31
en
textiles y en la fabricación de pinturas. Los colorantes azoicos constituyen la clase
mas numerosa e importante de los tintes, conociéndose en la actualidad miles de
ellos.
Un colorante se define como todo compuesto que absorbe luz en la
región visible (o sea, es coloreado) y que posee la capacidad de
adherirse por si mismo y con firmeza a un tejido.
Deben estar presentes sustituyentes polares, como -SO3Na, -OH, -COOH y NH2,
para que la molécula de colorante se adhiera a la superficie de las fibras
polares (como el algodón o la lana), las cuales son de naturaleza glucídica* o
proteica.
Otros,
son utilizados como indicadores ácido base en las valoraciones o
titulaciones de un ácido o una base.
8.4.3.3 Aminas Secundarias
Las aminas secundarias aromáticas y alifáticas reaccionan con ácido nitroso
formando N-nitrosoaminas, las cuales se separan de la mezcla reaccionante como
líquidos aceitosos de color amarillo.
________________
* de glúcido (o carbohidrato)
32
Reacción General:
El ácido nitroso (HONO) se obtiene al tratar nitrito de sodio (NaNO2) en ácido
clorhídrico acuoso.
Ejemplos
Las nitrosoaminas son compuestos que presentan graves riesgos para la salud del
hombre y se forman fácilmente en el cuerpo y en el ambiente. Este tema será
tratado en la Sec. 8.5.
8.4.3.4 Aminas Terciarias
Las aminas terciarias alifáticas reaccionan con ácido nitroso
33
formando un compuesto N-nitrosoamonio (estable a temperaturas bajas) en equilibrio
con la amina de partida:
Reacción General
Por su parte, las aminas terciarias aromáticas reaccionan con el ácido nitroso formando
compuestos C-nitroso aromáticos. La nitrosación se efectúa casi exclusivamente en la
posición para si está libre:
en caso contrario, en la posición orto.
Aquí el agente
electrofílico es el ion nitrosonio, +NO.
Reacción General:
Ejemplo
8.4.4
Sustitución Electrofílica Aromática
Se sabe que los grupos -NH2, -NHR
directores orto, para en la sustitución
34
y -NR2 actúan como activadores poderosos y
aromática electrofílica .
El intermediario que se forma con el anillo aromático después del ataque
electrofílico de Y+, se estabiliza especialmente por la presencia del grupo amino con
su par de electrones no-compartido, el cual ayuda a neutralizar la carga positiva.
De este modo surgen las estructuras I y II:
en las que el nitrógeno tiene una carga positiva y está unido al anillo con un doble
enlace. Estas estructuras son muy estables debido a que en ellas todos los átomos
(excepto el hidrógeno) tienen un octeto completo de electrones. Es posible que las
estructuras I o II por sí mismas representen al intermediario del ataque orto o para
respectivamente.
Sin embargo, la sustitución electrofílica aromática de aminas presenta problemas,
porque al ser tan reactivos la sustitución tiende a suceder en todas las posiciones
orto o para, disponibles.
Por ejemplo, la bromación ocurre sin catalizador con Br2
35
acuoso:
La nitración presenta inconvenientes porque el ácido nítrico no sólo nitra, sino que
también oxida el anillo altamente reactivo, y así se produce una pérdida
considerable de material en forma de alquitrán.
La alquilación de Friedel-Crafts por otro lado, no puede efectuarse porque el grupo
amino con su par de electrones no-compartido se acompleja con el catalizador de
Lewis (AlCl3) y no puede actuar.
Ejercicio 8.10
Qué productos esperaría que se formaran cuando cada una de las siguientes
aminas reacciona con nitrito de sodio acuoso y ácido clorhídrico?
a) Propilamina
b) Dipropilamina
c) N-Propilanilina
d) N,N-dipropilanilina
36
e)
p-Propilanilina
Ayuda:
Establezca primero si la amina es 1ria, 2 ria ó 3 ria
Ejercicio 8.11
Complete las siguientes reacciones escribiendo la estructura producto (o
productos) de las siguientes reacciones:
Habría sido posible obtener el producto C,
tolueno directamente? Explique.
37
a través de bromación del
8.5 ANÁLISIS CUALITATIVO DE AMINAS
Las aminas se caracterizan principalmente por su basicidad. Un compuesto insoluble en
agua que se disuelve en ácido clorhídrico diluido y frío, o una sustancia soluble en agua
(que no sea una sal), cuya solución acuosa azulea el tornasol, debe ser, casi con certeza,
una amina (Sec. 8.3). el análisis elemental indica la presencia de nitrógeno.
La mejor manera de saber si se trata de una amina primaria, secundaria o terciaria, es
utilizando el ensayo de Hinsberg: se agita la amina con cloruro de bencenosulfonilo en
presencia de hidróxido de potasio acuoso.
Las aminas primarias y secundarias forman sulfonamidas sustituidas, mientras que las
terciarias no, siempre que el ensayo se haga correctamente.
38
Observe que la sulfonamida de la amina 1ª tiene aún un hidrógeno ácido unido al
nitrógeno. La reacción con KOH convierte esta amida
en
una sal soluble.
La
acidificación de esta solución regenera la amida insoluble.
La
sulfonamida
disustituida de la amina 2ª no
tiene
hidrógeno ácido, por
lo que permanece insoluble en la mezcla de reacción alcalina.
La amina 3ª no reacciona con el cloruro de benceno sulfonilo y da un producto
insoluble (la propia amina sin reaccionar) que se disuelve, al acidificar la mezcla.
Como todo experimento, el ensayo de Hinsberg debe hacerse con cuidado y debe
interpretarse
inteligentemente.
Entre
otras cosas,
puede
haber
reacciones
colaterales engañosas si las proporciones de los reactivos no son adecuadas, o si la
temperatura es muy alta, o si el tiempo de reacción es excesivo.
El comportamiento frente al ácido nitroso (Sec. 8.4.3) es de alguna importancia en la
determinación del tipo de amina. Particularmente característico es el comportamiento
de aminas primarias
aromáticas:
el
tratamiento con dicho
39
reactivo
las
convierte en sales de diazonio que dan compuestos azoicos intensamente coloreados,
al ser reaccionados con β-naftol.
Finalmente, entre los numerosos derivados útiles para identificar aminas se
encuentran: amidas (por ej.: acetamidas, benzamidas o sulfonamidas) para aminas
primarias y secundarias; sales cuaternarias de amonio (por ejemplo, las que derivan
del cloruro de bencllo o del yoduro de metilo) para aminas terciarias.
Ejercicio 8.12
Descríbanse
métodos
siguientes mezclas,
químicos sensibles para
con
recuperación
de
esencialmente pura.
a)
trietilamina y n-heptano
b)
anilina y anisol
c)
Ph-NHCH3
d)
acido n-caproico , tri-n-propilamina y ciclohexano
e)
o-nitrotolueno y o-toluidina
e)
benzonitrilo y N,N-dimetilanilina
y
PhN(CH3)2
Indique exactamente lo que haría y observaría
40
la
cada
separación
componente
de
las
en forma
8.6
TOXICIDAD DE N-NITROSOCOMPUESTOS O NITROSAMINAS
Los N-Nitrosocompuestos mejor conocidos corno Nitrosaminas tienen la
fórmula
general:
R-N-N=O
|
R
Y se forman cuando las aminas secundarias alifáticas reaccionan con ácido nitroso
(Sec. 8.4.3) o con óxidos de nitrógeno (NO, N02, N2O4, N2O3). Dependiendo de los
precursores y la presencia de catalizadores
metálicos,
tales como ozono
(03)
e
iones
las nitrosoaminas pueden formarse bajo condiciones acídicas, neutrales
o alcalinas.
Las nitrosoaminas son compuestos del ambiente ubicuos detectados en el aire, agua,
humo de cigarrillo, carnes curadas, bebidas alcohólicas, cosméticos,
pesticidas,
fábricas de curtiduría y de neumáticos y aún en carros nuevos. Su formación “in
vivo” está recibiendo gran atención y la magnitud de esta fuente puede ser de mas
importancia para el hombre que las cantidades minúsculas consumidas en alimentos
y bebidas, o las absorbidas a través de la piel de cosméticos y pesticidas.
Aunque
no
nitrosoaminas
existe
con
evidencia
cáncer
carcinógenos en animales.
en
directa
el
que
hombre, las
Alrededor de
Mas de 100
han
la
nitrosoaminas
exposición
son
a
potentes
130 compuestos N-nitroso se han
ensayado como potenciales inductores de cáncer en
animales.
conecte
una variedad amplia de
producido tumores en una o mas especies, y en
uno o más órganos.
41
El
tipo
de
tumores
inducidos depende, de la estructura del compuesto
ensayado, la especie a la cual se administra y la dosis.
Las nitrosoaminas volátiles son las que mas se han ensayado en aproximadamente
20 especies diferentes.
La mayor
parte de los estudios se han efectuado en
roedores y es aventurado extrapolar tales hallazgos para efectos en el hombre. No
obstante se ha demostrado que la dimetilnitrosoamina (DMN) que es carcinogénica en
ratas en metabolizada en forma similar en rebanadas de hígado de rata y humanos.
Esta demostración y el hecho de que dosis altas de DMN causan daño agudo tanto a
hígados humanos como en ratas sugiere que debe evitarse la exposición a estos
compuestos. La tabla 8.2 alista varias nitrosoaminas estudiadas como potenciales
carcinogénicas en animales.
42
El
hombre
esta
expuesto
a las
nitrosoaminas vía ingestión, inhalación,
contacto dermatológico y a través de formación
43
“in-vivo”.
Las
nitrosoaminas
antes
de
ingestión
tocino
y
salchichón,
y
preformadas
están
algunos
son
presentes
quesos
y
compuestos
en
carnes
pascados.
formados
nitradas
Sin
como
embargo,
la
formación "in vivo” de nitrosoaminas en el tracto gastrointestinal (de la conversión por
bacterias de nitratos o nitritos los cuales podrían efectuar nitrosacion en las aminas
circulantes)
es
probablemente
mayor
que
la
ingestión
de
nitrosoaminas
preformadas. Otra fuente es la nitrosacion "in vivo” de drogas que contienen aminas.
Además, el hombre respira nitrosoaminas del humo de cigarrillo, del tocino frito y de
los herbicidas esparcidos. Los maquinistas que usan fluidos sintéticos para cortar,
aplicadores con herbicidas y operarios del curtido de cuero y plantas de fabricación de
llantas están perfectamente expuestos a las nitrosoaminas.
Las actrices y modelos también están expuestas vía contacto dermatológico a través
de cosméticos, lociones y cremas que contienen nitrosoaminas.
Queda aún el interrogante si los nitritos usados para curar la carne de cerdo
(proporcionándole el color y sabor característico además de prevenir el botulismo)
son carcinogénicos por si mismos o actúan seriamente como precursores de
formación "in vivo" de las nitrosoaminas tan sospechosas de ser inductoras de
cáncer. No obstante la industria demanda que no hay preservativos que remplacen
los nitritos y además habría que balancear
44
el
riesgo
del
cáncer contra el riesgo del
8.7
botulismo *.
AMINAS NATURALES Y FISIOLÓGICAMENTE ACTIVAS
8.7. 1
Aminoalcoholes
La colina es una sal cuaternaria de aminio del amino alcohol β-hidroxietilamina
La acetilcolina que es un éster de la colina, juega un papel vital
en la transmisión
de los impulsos nerviosos en el cuerpo. Se combina con otras sustancias en la
célula nerviosa y se elimina cuando la célula es estimulada. La acetilcolina motiva
entonces a la célula nerviosa adyacente, la que a su vez, elimina a la acetilcolina y
sirve para transmitir el impulso nervioso. Estas reacciones son sumamente rápidas.
Después que el impulso
__________________________
*
El botulismo es una intoxicación alimenticia aguda, rara, pero que puede ser gravísima,
causada por una toxina producida por la bacteria Clostridium botulinum que contamina al carne
de Ios embutidos insuficientemente cocida y, al ser anaerobio contamina las conservas enlatadas,
donde puede desarrollar gas. No se produce fiebre y a veces presenta síntomas idénticos a los de
gastroenteritis.
El envenenamiento puede ser letal si no se ataca oportunamente con la antitoxina
adecuada.
45
nervioso
se
ha
completado,
la
acetilcolina
eliminada
se
desactiva
por hidrólisis del éster, reacción catalizada por la coIinesterasa. Cualquier reactivo
químico que
interfiera con
el proceso de desactivación o bloquee el proceso de
estimulación de la acetilcolina puede causar parálisis o la muerte.
Algunas drogas contienen grupos cuaternarios de amonio y se parecen a la acetiIcolina.
Tales compuestos compiten con ella en la transmisión del impulso nervioso y bloquean los
lugares para la producción continua de acetilcolina. Algunos anestésicos locales son
afectivos
en
el
bloqueo
la acetilcolina en periodos
de
cortos
de
sitios
en
la
formación
a
tiempo. Modelo de un anestésico local es el
clorhidrato de procaina, conocido corrientemente como Nuvocaína:
El
curare un
que
puede
carácter
alcaloide
causar
letal
de
(Sec.
la
de
aminoalcoholes
simpático.
(adrenalina)
como
muerte. Su
las puntas de
usadas por algunas tribus
Otros
Dos
8.7.2),
de
estos
es un grupo bloqueador
efectividad
las
de
esta comprobada
flechas cubiertas
con
por
el
esta sustancia,
la selva.
tienen
efecto
compuestos
en
la
que son hormonas secretadas por
agentes
tan poderoso
transmisión
para
parte
funcionan como una alarma química
46
el
sistema
norepinefrina
y
nervioso
la epinefrina
la medula suprarrenal,
sirven
del sistema nervioso simpático y
cuando un organismo debe ser impulsado a enfrentar una situación de "stress". En
respuesta a la estimulación del sistema nervioso simpático, la medula suprarrenal
libera cantidades masivas de estas hormonas, las cuales hacen que cada órgano
quede listo para la acción. Estructuralmente se parecen a la bencedrina que
también es una β-ariletilamina. La epinefrina se usa para aumentar la presión
sanguínea y estimular el músculo del corazón, la efedrina alivia los espasmos
bronquiales y la bencedrina se utiliza para reducir la congestión nasal.
La dihidroxifenilalcalina (Dopa) se usa para
el control de la enfermedad de Parkinson normalizando la vida de individuos
afectados con dicha enfermedad.
47
8.7.2 Alcaloides
Las aminas y sus derivados son de los compuestos orgánicos mas ampliamente
distribuidos en la naturaleza. Así, muchas plantas superiores contienen sustancias
nitrogenadas básicas llamadas alcaloides ("parecidas a un álcali"). Tales
compuestos pueden extraerse de las hojas, flores, tallos o frutos de las plantas
mediante dilución ácida. Posteriormente los alcaloides libres pueden regenerarse
mediante tratamiento con una base acuosa.
Aunque no se conoce bien la función de estos compuestos en los procesos
bioquímicos de las plantas vivas es bien conocida su marcada acción fisiológica
cuando son administrados a los animales y al hombre.
Los alcaloides varían en estructura de lo simple a lo complejo. La nicotina (del
tabaco) es uno de los que tienen estructura mas sencilla. En grandes dosis, es tóxica
y el sulfato de nicotina se emplea como insecticida. En pequeñas dosis (como la que
obtiene un fumador) la nicotina actúa como estimulante del sistema nervioso
autónomo (involuntario) pero al seguirse ingiriendo (fumador consumado) la nicotina
puede deprimir ese mismo sistema nervioso y llevarlo a una actividad inferior a la
normal.
La quinina uno de los relativamente complejos en
48
estructura, por el contrario ha tenido importante valor medicinal en el
tratamiento del paludismo.
Los alcaloides tóxicos pueden clasificarse en a) narcóticos, b)
c)
venenos
letales,
alucinógenos.
Un narcótico, (del griego narKoticos, entumecimiento) si se administra en dosis
medicinales, alivia el dolor y produce sueño. En
dosis mayores origina
estupor,
coma, convulsiones y finalmente la muerte.
La papaverina, morfina, heroína, codeínas y compuestos relacionados se obtienen
de la adormidera (Papaver Somniferum) y hacen parle del opio (jugo seco de la vaina
Inmadura de la semilla de esa planta).
La acción sedante de los opiatos
se ejerce por completo sobre el sistema nervioso central. Estos narcóticos del opio
tienen un esqueleto estructural similar (Figura 8.2).
Otros también de la clase de narcóticos contienen el sistema del anillo de tropano
Entre estos, la
atropina, (que se encuentra en la Atropa belladona) se emplea en
gotas para los ojos, con el fin de dilatar la pupila. La escopolamina (o "suero de
la verdad") se ha empleado como sedante preoperatorio y es un arma peligrosa
49
usada, para fines criminales. La cocaína, un analgésico y estimulante indeseado por su
abuso, es responsable de gran parte de la descomposición moral contemporánea.
Son ejemplos de alcaloides fuertemente venenosos (o letales): la coniina (conium aculatum
o cicuta) y el cloruro de tubocuranina (del curare).
Los alucinógenos que son compuestos (drogas) que estimulan las percepciones
sensoriales (se oyen voces extrañas y se ven visiones alarmantes) sin fundamento en la
realidad física son también alcaloides. Entre los alucinógenos que mas se ha abusado
están el LSD (dietilamida del ácido lisérgico), la mescalina (3,4,5—trimetoxifeniletilamina),
la
psilocibina
(4-fosforil-N,N-dimetiltriptamina)
STP*
o
DOM
(2,5-dimetoxi-4-
metilanfetamína), DMT (N,N-dimetiltriptamina).
Se han hecho infinidad de intentos a fin de explicar y localizar la acción de los
alucinógenos. Por ejemplo, la semejanza estructural de la mescalina y el STP con la
epinefrina y la norepinefrina (véase p. 47) sugieren un posible eslabón entre estas drogas y
las hormonas.
__________________________
* En
la jerga actual de las drogas,
las letras STP
Tranquilidad y Paz.
50
significan Serenidad,
Figura 8.2. Estructuras de alcaloides diversos.
51
8.8 HETEROCICLICOS AROMÁTICOS NITR0GENADOS
Un compuesto heterocíclico es uno que contiene un anillo construido con mas de una
clase de átomo. Los compuestos heterocíclicos aromáticos ocurren ampliamente en la
naturaleza y los heteroátomos mas frecuentes son oxígeno, nitrógeno y azufre. En esta
sección nos concentraremos en los heterocíclicos aromáticos del nitrógeno. La Tabla 8.3
alista los nombres y estructuras (con su numeración) de algunos de los miembros mas
importantes de esta familia.
Los alcaloides estudiados en la sección anterior incluyen varios ejemplos de compuestos
con anillos heterocíclicos conteniendo nitrógeno unos alifáticos y otros aromáticos.
Tabla 8.3
Algunos compuestos Nitrogenados Heterocíclicos Importantes
Estructura
Nombre
Estructura
52
Nombre
Tabla 8.3
Algunos compuestos Nitrogenados Heterocíclicos Importantes (continuación)
Estructura
Nombre
Estructura
Nombre
Puede observarse que para numerar las posiciones anulares, generalmente se le
asigna a los heteroátomos, los números más bajos posibles. En las subsecciones
siguientes se discutirán unos pocos de ellos.
8.8.1 Heterocíclicos Aromáticos de Seis Miembros
8.8.1.1 Piridina y Derivados Naturales
La piridina es el análogo nitrogenado directo del benceno. Es plana con ángulos de
enlace de 120°; los cuatro enlaces carbono-carbono son de igual longitud, como lo
son también las dos uniones carbono-nitrógeno. Resiste las adiciones y puede
someterse a reacciones de sustitución electrofílica. Su calor de combustión revela
una energía de resonancia de 23 Kcal/mol. La
53
piridina puede considerarse un híbrido de las estructuras de KeKulé I y II. Se
representará como III, donde el círculo representa el sexteto aromático.
Es uno de los heterocíclicos del nitrógeno mas abundantes
comercialmente a partir del alquitrán mineral.
y
se obtiene
La piridina es un líquido
incoloro, hígrocóspico de olor muy desagradable, es soluble en agua y en la
mayor parte de los solventes orgánicos. Tiene un p.f. de -42º C y p.e. de 115º C.
El par de electrones no compartido del nitrógeno no está involucrado
en el sistema electrónico anular de tal manera que estos electrones pueden
combinarse con protones (H +),
por tanto la piridina es una base débil con Kb =
2.3 x 10 -9 (pKb = 8.64).
Como otras aminas, también la piridina tiene propiedades nucleofílicas es decir,
que puede reaccionar con los halogenuros de alquilo, formando sales de amonio
cuaternarias (Sec. 8.4.1).
54
Las otras propiedades orgánicas de la piridina son las que tienen que ver con su
aromaticidad. El anillo de piridina puede someterse tanto a la sustitución electrofílica
aromática como a la sustitución nucleofílica aromática.
Sustitución Electrofílica Aromática
Debido a que el nitrógeno es mas electronegativo que el carbono, este atrae densidad
electrónica haciendo el anillo de piridina mucho menos reactivo que el benceno. Las
posiciones mas afectadas son las 2,4,6:
Por tanto las reacciones de sustitución Electrofílica aromática con reactivos electrofílicos
ocurren menos fácilmente con la piridina que con benceno. Estas reacciones requieren
condiciones energéticas y la sustitución tiene lugar en la posición 3. Solo es posible
nitrarla, sulfonarla y halogenarla.
55
La piridina no sufre al quilaciones de Friedel-Crafts ni tampoco se enlaza con
sales diazonio.
Sustitución Nucleofílica Aromática
Aunque esta clase de reacción no ha sido estudiada anteriormente vale la pena
mencionar
que
anillos
bencénicos
fuertemente
desactivados
pueden
reaccionar también con agentes nucleofílicos siendo el resultado neto una
sustitución nucleofílica. Ya que el anillo de piridina esta desactivado por el efecto
atractor de electrones del nitrógeno, la sustitución nucleofílica procede aquí con
facilidad, principalmente en las posiciones 2 y 4 que tienen un sustituyente
halógeno:
56
La reactividad de la piridina en las sustituciones nucleofílicas es tan grande que, incluso,
es posible desplazar un ion hidruro, :H-, fuertemente básico.
En la naturaleza el anillo de la piridina está contenido en el veneno mortal nicotina
(un alcaloide) no obstante, el ácido nicotínico (niacina), el producto de oxidación
correspondiente, es vitamina B3, una de las vitaminas B, esenciales para el cuerpo
humano (soluble en agua). La carne es su fuente principal. La niacina previene la
pelagra, enfermedad que se caracteriza por dermatitis, pigmentación aumentada,
engrosamiento de la piel y úlcera en la boca y la lengua. Esta enfermedad es un
problema particular en áreas donde el maíz constituye parte principal en la dieta
debido a que el maíz es bajo en triptófano (un amino ácido esencial), el cual puede
transformarse en niacina por nosotros mismos;
Por cada 60 mg de triptófano absorbido en la dieta se produce
57
alrededor de 1 mg de niacina (la dosis requerida por la mayor parte de la gente).
Ciertos cereales enriquecidos pueden llegar a contener directamente, la niacina
necesaria, pero ésta se pierde en la molienda y por cocción prolongada. De allí la
recomendación de consumir los granos completos de los cereales.
La vitamina B, (piridoxina) es un compuesto con el núcleo de la piridina que se
encuentra en los granos de los cereales, carnes, pescados y
yemas de huevo.
El piridoxal y la piridoxamina relacionados entre sí, también exhiben la
actividad de la vitamina B6
8.8.1.2 Pirimidina y Derivados Naturales
Entre los compuestos aromáticos con dos nitrógenos en un anillo de seis miembros
resulta muy importante la pirimidina cuyo núcleo ocurre muy ampliamente en
organismos vivientes. La pirimidina es un compuesto incoloro, p.f. 22.5°C y p.e.
124°C. Se considera como un híbrido de resonancia al cual contribuyen las
estructuras no-cargadas de KeKulé IV y V las cuales se representan con una sola
(VI) con el círculo.
58
También podrían escribirse otras estructuras contribuyentes cargadas. La piridina
la cual acepta dos protones bajo condiciones extremadamente ácidas (pKb1 = 12.7,
pKb2 = 20.9) es una base mucho mas débil que la piridina (pKb, 8.64).
Aunque la pirimidina no se ha encontrado por sí misma en la naturaleza, muchas
pirimidinas sustituidas y compuestos en los cuales el anillo de pirimidina es parte
de un sistema de anillos mas complejo se encuentran ampliamente en la
naturaleza.
Son ejemplos: las vitaminas B1, B2 y el ácido fólico.
La vitamina B1, a menudo llamada tiamina y ocasionalmente aneurina, es una sal
de tiazolio que contiene el anillo piridimino.
H2CH20H
Cloruro de tiamina
Es necesaria para prevenir el beriberi, enfermedad muy común cuando se usa una
dieta consistente principalmente en arroz sin cáscara. La vitamina está presente en
la cáscara de este cereal, la cual se elimina en el proceso de "limpieza".
hombre
59
El
precisa solamente 1 mg de tiamina al día y la falta de ella provoca desórdenes en el
sistema nervioso. Además del arroz son buenas fuentes las carnes magras (sin grasa) y
las legumbres. El alcoholismo y la deficiencia en tiamina están aparentemente
relacionados. El consumo de alcohol disminuye frecuentemente el apetito, lo que, a su
vez, conduce a una deficiencia de tiamina y aumenta el deseo por el alcohol.
La vitamina B2 (riboflavina) comprende un anillo parcialmente reducido de pirimidina. Se
encuentra en el germen del trigo, la levadura y ciertas carnes (hígado, riñones y corazón).
Aproximadamente 1.5 mg por día son requeridos en la dieta humana.
Riboflavina
Es un pigmento amarillo-verdoso fluorescente necesario a las coenzimas de flavina. La
irradiación por luz, la acción de sustancias alcalinas, o cocción prolongada destruyen la
riboflavina. Las deficiencias de esta vitamina producen inflamación y rompimiento del
tejido alrededor de la boca, nariz y la lengua, descamación de la piel, quemadura y
picazón en los ojos.
El ácido fólico (o folacina) se encuentra extendido en la naturaleza y es necesitado por
aquellas enzimas que transfieren
60
grupos formilo (-CHO) en la síntesis de ácidos nucleicos y el grupo hemo de la
hemoglobina (Figura 8.3). Una deficiencia de esta vitamina produce anemia
megaloblástica pero no anemia perniciosa como se creyó alguna vez.
Acido Fólico
Son buenas fuentes de folacina, vegetales frescos, espárragos, hígado y riñones.
La folacina es relativamente inestable al calor, aire y luz UV y su actividad se
pierde en la cocción y almacenaje.
Ciertas pirimidinas, las bases timinas, citosina y uracilo son tres de las cinco
bases que hacen parte de los nucleótidos que configuran el ensamblaje de los
ácidos nucleicos DNA y RNA. Como se sabe estos son los ácidos de la vida y
juegan un papel fundamental en la transmisión de la información hereditaria.
Tintina = T
Citosina = C
Uracilo = U
La timina se encuentra solamente en el DNA y el uracilo en el RNA, La citosina es
común a los dos.
61
8.8.2 Heterocíclicos Aromáticos de Cinco Miembros
8.8.2.1 Pirrol y Derivados Naturales
Para que un heterocíclico con anillo de cinco miembros sea aromático, el
heteroátomo debe tener dos electrones para donar a la nube ir aromática. El
pirrol es un ejemplo de esta clase de heterocíclicos. Es una molécula planar con
ángulos de enlace de 120°. Cada átomo del anillo, sea carbono o nitrógeno, está
unido a otros tres por medio de un enlace σ, para cuya formación el átomo utiliza
tres orbitales sp2.
Luego de contribuir con un electrón para cada enlace σ, le
queda a cada carbono del anillo un electrón, mientras que al nitrógeno le sobran
dos; todos estos electrones ocupan orbitales p que, al traslaparse entre si, generan
nubes π: una encima y otra debajo del plano del anillo, con un total de seis
electrones π o el sexteto aromático. La molécula suele representarse mediante la
estructura VII con dobles enlaces localizados o las estructuras híbridas VIII y IX,
a las cuales contribuyen unas cinco estructuras resonantes (donde VII es una de
ellas).
Como el par de electrones sobre el nitrógeno se encuentra comprometido en la
nube π, y no está disponible para compartir
62
con ácidos, el pírrol es una base muy débil (Kb ~ 25 x 10 -14 , pKb = 13.6) .
El pirrol se encuentra en cantidades pequeñas en el alquitrán de hulla, como
también en los huesos y otros productos derivados de las proteínas. Es un líquido
incoloro, p.e. 129º C (760 mm), d420 0.968 con un olor parecido al cloroformo. Se
torna café bajo exposición al aire y es miscible con la mayor parte de los
compuestos orgánicos. Disuelve 3%,
de su peso en agua a 25º C.
A causa de que los carbonos de los anillos son la parte negativa de la molécula del
pirrol (estructura IX), estos carbonos son activados hacia el ataque electrofílico,
pero desactivados hacia el ataque nucleofílico. (Esta reactividad es opuesta a la
de la piridina). El pirrol sufre entonces reacciones de sustitución electrofílica con
gran facilidad, como nitración, sulfonación, halogenación, acilación de FriedelCrafts e incluso acoplamiento con sales diazonio. La sustitución ocurre
principalmente en la posición 2, Observe que las condiciones de reacción son
bastante suaves.
63
Ejemplos
Son numerosos los productos naturales que contienen el anillo de pirrol.
También
hace parte del sistema de anillo de porfirina una unidad de mucha importancia en
la biología y que se encuentra en la estructura hemo o grupo prostético
hemoglobina, que es la proteína que transporta el oxígeno en la sangre.
de la
También
se encuentra en la clorofila el pigmento vegetal esencial de la fotosíntesis en los
citocromos, compuestos involucrados en la utilización de O2 por parte de las
células de animales.
Las estructuras de estos compuestos se muestran en la
Figura 8.3. La porfirina (X) , la más simple, consiste de cuatro anillos de pirrol
enlazados por grupos metino =C-H-. Todo el sistema de anillos es aromático. Los
hidrógenos de pirrol del sistema
de anillos
de
la porfirina pueden ser
reemplazados por diversos iones metálicos. El producto es un quelato (XI), de la
palabra griega "quele" (pinza de cangrejo) un compuesto o ión en el que el metal
está enlazado por más de un enlace con la molécula original.
porfirina, el quelato es plano
64
Con el sistema
plano y
estabilizado por
resonancia
alrededor del ión metálico y en la resonancia es el resultado de cuatro enlaces
equivalentes de los átomos de nitrógeno al metal.
Figura 8.3. Algunas porfirinas de importancia biológica.
La vitamina B12 (cianocobalamina) también contiene el sistema porfirina (Figura
8.4) .
65
Figura 8.4. Estructura de la Vitamina B12.
Es un factor específico que controla la anemia perniciosa. Esta enfermedad por
deficiencia, sin embargo, es muy rara y obtener una dieta que no supla suficiente de esta
vitamina es difícil. Los alimentos animales (particularmente, hígado, riñones, carnes
magras, productos de la leche y huevos) son virtualmente las únicas fuentes, y los
verdaderos vegetarianos son los que proporcionan la mayor parte de los pacientes con
deficiencia de Vitamina B12.
8.8.2.2 Imídazol y Compuestos Naturales Relacionados
El imidazol, p.f. 90°C (p.e. 256°C) es un sólido altamente cristalino, soluble en agua pero
casi insoluble en éter de petróleo. Es una base (pKb = 6.8) mas fuerte que la piridina y
forma muchas sales cristalinas estables. Puede representarse
66
mediante las estructuras:
El imidazol experimenta reacciones de sustitución electrofílica aromática
especialmente en la posición 4. Por ejemplo, la nitración toma lugar vía el catión XII
en solución de ácido sulfúrico:
Muchos derivados del imidazol tienen poderosas propiedades farmacológicas tales
como las dos imidazolinas, Priscol y Privina que son agentes vasodilatador y
vasoconstrictor respectivamente y la Antistina una droga antihestamínica.
El anillo de imidazol ocurre en un número de compuestos naturales incluyendo las
bases purínicas adenina y guanina (Sec. 8.8.3.2) de
También hace parte del aminoácido
67
los
ácidos nucleicos.
esencial L-histidina y sus derivados.
Precisamente la mejor síntesis de histidina empieza desde imidazol.
8.8.3 Heterocíclicos Fusionados
8.8.3.1 Indol y Compuestos Naturales Relacionados
El indol es un, sólido cristalino incoloro, p.f. 52º el cual hierve con alguna
descomposición a 254° C. Es notablemente volátil y es fácilmente soluble en la
mayor parte de los compuestos orgánicos. Cuando está puro tiene un olor
agradable, pero muy persistente, por lo cual se ha usado como base de perfumes.
Su estructura puede representarse como XIV o XV:
La
estructura
XIV es una de las 6
posibles contribuyentes
al híbrido de
resonancia, considerada como la mas importante. Como se observa el sistema de
los dos anillos es completamente
68
aromático. La energía de resonancia del indol, calculada de su calor de combustión
es ~47-49 kcal/mol. El aumento en energía de resonancia (24 kcal/mol) sobre el
pirrol (23-27 kcal/mol) muestra el efecto de fusionar otro anillo aromático.
Las propiedades químicas del indol son, en
general,
bastante similares
a
aquellos del pirrol teniendo en cuenta la marcada influencia estabilizante. El indol
sufre sustitución electrofílica aromática en la posición 3.
El indol por si mismo ocurre libre en los jasmines, en las flores de la naranja, frutos
cítricos, etc. Se forma por la descomposición de residuos del aminoácido triptófano
en proteínas. Muchos derivados del triptófano son de gran interés biológico. El Ltriptófano un α-aminoácido esencial al hombre y muchos organismos vivientes, es
constituyente de muchas proteínas. Se descompone si las proteínas se hidrolizan
por ácidos pero no cuando se emplean álcalis. El triptófano que contiene el sistema
de anillos del indol sufre muchas transformaciones en animales. Por ejemplo, es
decarboxilado a triptamina e hidroxilado en la posición 5, para formar 5hidroxitriptamina (o serotonina) de inmenso interés fisiológico y bioquímico.
L-Triptófano
Triptamina
Varios alcaloides alucinógenos contienen el núcleo del indol. La
69
Serotonina
reserpina otro alcaloide extraído de una especie de raíz de serpentaria india, se ha
usado desde hace muchos arios en el continente asiático para tratar disentería,
epilepsia, y locura. Es una de las drogas llamadas tranquilizadoras.
Reserpina
8.8.3.2 Purina y Compuestos Naturales Relacionados
El sistema de anillo de purina es uno de los mas importantes que se encuentra
presente en ciertos nucleótidos de los ácidos de la vida DNA y RNA. También hace
parte de un número de coenzimas, el antibiótico puromicina, el ácido úrico, la
cafeína y compuestos relacionados (los estimulantes del té, café y cocoa), y de
varios tipos de compuestos que son útiles en el tratamiento de ciertos tipos de
cáncer, etc.
La purina es un compuesto incoloro p.f. 212º C, muy soluble en agua pero
escasamente soluble en solventes. Su estructura resulta de la fusión de un anillo de
pirimidina (p. 60) y de un anillo de imidazol (p.67) , puede representarse como:
70
La purina (pkb = 11.6) es una base más fuerte que la pirimidina. Es también una
base mucho más débil pero un ácido más fuerte (pka 8.9) que el imidazol (pka
14.5). Estas propiedades son consistentes con el anillo de "pirimidina" atrayendo
electrones del "imidazol" en el anillo de purina.
Varias bases de purina están ampliamente distribuidas en organismos vivientes y a
menudo ocurren como derivados complejos de gran interés biológico. Pero
indudablemente las mas importantes son las denominadas bases púricas adenina
y guanina componentes de los ácidos nucleicos DNA y RNA.
Adenina (A)
(6-Aminopurina)
71
Guanina (G)
(2-Amino-ó-oxipurina)
BIBLIOGRAFÍA
Ref. 1. Morrison, T.M. y Boyd, N.B. "Química Orgánica", 4a. Ed. , Fondo Educativo
Interamericano, 1985.
Ref. 2. Fessenden, R.J. y Fessenden, J.S., "Química Orgánica", Wadsworth
Internacional/Iberoamericana, 1983.
Ref. 3. Solomons, T.W.G., "Química Orgánica", Editorial Limusa, México, 1985.
Ref. 4. Pine, S.H. , Hendrickson, J.B., Cram, D.J. y Hammond, G.S., "Química
Orgánica", 4a. Ed., Mc Graw-Hill, México, S.A., 1982.
Ref. 5. Baum, S.J., "Introducción a la Química Orgánica y Biológica", la. Ed.,
Editorial Continental, S.A., México, 1981.
Ref. 6. Wingrove, A.S. y Caret, R.L., "Organic Chemistry", Harper &
Row,
Publishers, New York, 1981.
Ref. 7. Reusch, W.H., "Química Orgánica", Mc Graw-Hill, México, Bogotá, 1979.
Ref. 8. Allinger, N.L., Cava, M. P., De Jongh, D.C., Johnson, C.R., Lebel, N.A. y
Stevens, C.L., "Química Orgánica", Editorial Reverté, S.A., Barcelona, 1976.
Ref. 9. Oullette, R.J., "Introducción a la Química Orgánica", Harper & Row
Latinoamericana, 1973.
Ref. 10. Holum, J.R., "Organic and Biological Chemistry", John
Wiley & Sons, New York, 1978.
Ref . 11. Neckers, D.C. y Doyle, M.P. "Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New
York, 1977.