Terlipresina en el Síndrome Hepatorrenal

Terlipresina en el Síndrome Hepatorrenal
Juan Turnes Vázquez
Servicio de Aparato Digestivo
Complejo Hospitalario de Pontevedra
El síndrome hepatorrenal (SHR) es una de las complicaciones más graves y con
mayor mortalidad que pueden desarrollar los pacientes con cirrosis hepática
avanzada. Su principal característica es el desarrollo de insuficiencia renal
progresiva debido a una intensa vasoconstricción arterial renal que reduce
drásticamente la perfusión renal y el filtrado glomerular. Estas alteraciones de la
función renal se producen en ausencia de lesiones histológicas renales
significativas.
Existen 2 tipos de SHR: el SHR tipo I en el que se produce un rápido deterioro de la
función renal definido como un aumento de la creatinina > 2.5 mg/dL en menos de 2
semanas; y el SHR tipo II en el que el deterioro de la función renal es moderado
(aumento de la creatinina de 1.5-2.5 mg/dL) y con una evolución más lenta. El SHR
tipo I puede aparecer espontánemante en pacientes con cirrosis avanzada, pero
habitualmente es la consecuencia de un proceso séptico que actúa como
desencadenante, principalmente la peritonitis bacteriana espontánea (en un 30% de
los casos). El pronóstico del SHR tipo I sin tratamiento es infausto, con una mediana
de supervivencia de 2 semanas. Por el contrario, el SHR tipo II se desarrolla
habitualmente en pacientes con cirrosis hepática avanzada asociado a la presencia
de ascitis refractaria. Su pronóstico sin tratamiento es significativamente mejor que
en el SHR tipo I, con una mediana de supervivencia de 6 meses.
El diagnóstico se basa en el cumplimiento de unos criterios establecidos por
consenso, ya que no existen marcadores específicos. Para ello es necesario excluir
otras patologías que puedan producir insuficiencia renal aguda y demostrar una
ausencia de mejoría de la función renal tras corregir la posible hipovolemia efectiva
mediante una pauta preestablecida de administración de albúmina (figura 1).
Fisiopatología del Síndrome Hepatorrenal.
El SHR representa el estadío final de la disfunción circulatoria presente en la cirrosis
hepática. En fases iniciales de la cirrosis, el desarrollo de hipertensión portal se
acompaña de una progresiva vasodilatación arteriolar a nivel del territorio esplácnico
debido a un aumento de la producción de óxido nítrico y otros substancias con
acción vasodilatadora. Este descenso progresivo de las resistencias vasculares
periféricas se compensa a través de un aumento del gasto cardíaco para mantener
la presión arterial y el volumen arterial efectivo. Esto es lo que se denomina
circulación hiperdinámica del paciente con cirrosis hepática. Sin embargo, a medida
que progresa la enfermedad también aumenta la vasodilatación arterial, hasta que
llega un momento en el que el aumento del gasto cardíaco es incapaz de corregir la
hipovolemia efectiva, lo que tiene como principal consecuencia un progresivo
descenso de la presión arterial. Es entonces cuando se activan diversos sistemas
vasoconstrictores endógenos cuyo objetivo es mantener la presión arterial: el eje
renina-angiotensina-aldosterona,
sistema
nervioso
simpático
y
la
hormona
antidiurética (vasopresina). Transitoriamente estos mecanismos permiten mantener
niveles de presión arterial normales o próximos a cifras normales, pero a costa de
incrementar la retención de sodio y agua, lo que tiene como consecuencia el
desarrollo de ascitis. El grado de vasoconstricción efectiva que proporcionan estos
sistemas es heterogéneo. A nivel de la circulación esplácnica existe una
hiperproducción local de substancias vasodilatadoras que le confiere una resistencia
relativa, por lo que el mantenimiento de la presión arterial exige una incremento
progresivo en la producción de angiotensina II, noradrenalina y vasopresina que
afecta preferentemente a la circulación extra-esplácnica: renal, cerebral, muscular …
En fases avanzadas la hipovolemia arterial efectiva empeora debido al descenso del
gasto cardíaco secundario al desarrollo de disfunción cardíaca (cardiomiopatía
cirrótica) (Figura 2).
Es en este contexto de disfunción circulatoria severa, con hipovolemia efectiva
secundaria a vasodilatación esplácnica y disfunción cardíaca, en el que se desarrolla
el SHR.
Utilidad de la Terlipresina en el tratamiento del Síndrome Hepatorrenal.
El tratamiento de elección del SHR es el trasplante hepático. Sin embargo, existen
dos limitaciones importantes del trasplante para pacientes con SHR. Por un lado, la
elevada mortalidad a corto plazo unida a la inevitable lista de espera necesaria para
un trasplante limitan su aplicabilidad para aquellos pacientes que no tengan
contraindicaciones para recibir un trasplante. Por otro lado, los pacientes con un
SHR sometidos a un trasplante hepático tienen una mayor probabilidad de presentar
complicaciones graves en el post-trasplante, lo que reduce significativamente las
probabilidades de supervivencia.
El reconocimiento del papel central de la vasodilatación arterial y la hipovolemia
efectiva en la fisiopatología del SHR condujo al desarrollo de estrategias de
tratamiento farmacológico basadas en la utilización de fármacos vasoconstrictores.
La mayoría de la información disponible procede de estudios con terlipresina
asociada o no a albúmina para incrementar el volumen efectivo. Otros fármacos
evaluados son dos agonistas de los receptores adrenérgicos alfa-1: la midodrina y la
noradrenalina. Sin embargo, la información disponible es muy limitada para estos
últimos. La terlipresina es un análogo de la vasopresina que actúa estimulando los
receptores V1 presentes en las células del músculo liso a nivel vascular. Su
administración induce una intensa vasoconstricción a nivel de las arteriolas
esplácnicas y sistémicas que se acompaña de un marcado descenso de la presión
portal, aumento de la presión arterial media, descenso en la actividad de los
sistemas vasoconstrictores endógenos y un incremento de la perfusión renal y del
filtrado glomerular (figura 3). Su utilidad clínica para el tratamiento del SHR fue
evaluada
en
diversos
estudios
prospectivos
no
aleatorizados
y
estudios
retrospectivos durante la primera mitad de la década del 2000, demostrando una
normalización de la función renal en un 25-78% de los pacientes. La marcada
heterogenicidad de estos estudios, con diferencias en cuanto al tipo de pacientes
incluídos (principalmente SHR tipo I con proporciones variables de SHR tipo II) y
pautas de administración de la terlipresina con o sin albúmina, explican la disparidad
observada en los resultados y limitaban la adecuada caracterización de los efectos
de la terlipresina en el SHR.
Recientemente se han publicado 3 ensayos clínicos aleatorizados que evalúan la
utilidad de la terlipresina + albúmina en el SHR. A pesar de las diferencias
metodológicas entre los distintos estudios, todos ellos coinciden en demostrar un
beneficio significativo del tratamiento con terlipresina + albúmina evaluado a través
de la normalización de la función renal. La dosis de terlipresina recomendada es de
1 mg/4-6h i.v., pudiendo aumentarla hasta 2 mg/4-6h al 3º día en aquellos paciente
que no responden adecuadamente al tratamiento (descenso de la creatinina < 2530% respecto a los valores basales). La mejoría de la función renal se produce
característicamente a partir del 3º día de tratamiento, apreciándose la resolución del
SHR (descenso de la creatinina por debajo de 1.5 mg/dl), caracterizado por un
marcado aumento de la diuresis y una mejoría de la hiponatremia, aproximadamente
a los 7-10 días del inicio del tratamiento. Una de las limitaciones del tratamiento es la
imposibilidad para predecir la respuesta a priori. En este sentido, un estudio reciente
ha identificado los niveles de bilirrubina basales (< 10 mg/dL) y el aumento de la
presión arterial media al 3º día de tratamiento ( 5 mmHg) como factores predictivos
independientes de respuesta a la terlipresina. La identificación de factores
predictivos de respuesta precisos, así como un mejor conocimiento de los
mecanismos que regulan la ausencia de respuesta a la terlipresina, permitirá en un
futuro diseñar estrategias de tratamiento más eficaces para estos pacientes. La
utilidad de la terlipresina en el SHR tipo II no ha sido adecuadamente valorada, ya
que la mayoría de los estudios incluyen únicamente pacientes con SHR tipo I.
Aunque la información es limitada y debe valorarse con cautela, los resultados de los
estudios sugieren que la probabilidades de normalizar la función renal con
terlipresina en estos pacientes es igual o superior al SHR tipo I. La incidencia de
efectos adversos de tipo isquémico o arritmias cardíacas en pacientes tratados con
terlipresina es del 10-20%, por lo que su utilización en el tratamiento del SHR
requiere una monitorización estrecha. Habitualmente son reversibles tras la
suspensión del tratamiento y aunque potencialmente son graves raramente son
mortales.
A pesar de los beneficios de la terlipresina + albúmina sobre la función renal, el
tratamiento no prolonga la supervivencia por intención de tratamiento a medio plazo
(3-6 meses). La razón de esta discrepancia probablemente se explica por el pésimo
pronóstico de los paciente con SHR, que en ausencia de un trasplante hepático
tienen una mortalidad muy elevada a corto plazo. Sin embargo, los pacientes que
responden a la terlipresina normalizando la función renal tienen una supervivencia a
3-6 meses significativamente mayor que los no respondedores. Los resultados de un
metaanálisis recientemente publicado de todos los ensayos clínicos realizados con
vasoconstrictores demuestra un beneficio sobre la supervivencia por intención de
tratamiento a corto plazo (15 días), que se pierde al prolongar el seguimiento hasta 6
meses. Este beneficio sobre la supervivencia a corto plazo unido al del elevado
número de pacientes en los que se consigue normalizar la función renal puede
resultar de vital importancia para aquellos pacientes candidatos a un trasplante
hepático. Los pacientes con SHR que responden al tratamiento con terlipresina y
son trasplantados tienen una probabilidad de presentar complicaciones durante el
periodo post-trasplantes similar a la de los pacientes trasplantados por otra causa.
Por lo tanto, la terlipresina puede servir como tratamiento puente hacia un trasplante
hepático en pacientes con SHR.
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