PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”) Ana Teresa Muela; Mercedes Martín-López; José Francisco Navarro. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga. navahuma@uma.es, anateresa.muela@uma.es MBDB, MDMA, Análogo MDMA, Farmacología, Efectos conductuales. RESUMEN: El MBDB (N-metil-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-butanamina), una droga de diseño popularmente conocida como “Edén”, es el homólogo alfa-etil del MDMA (“Éxtasis”), una sustancia sintética recreativa ampliamente utilizada entre gente joven. El MBDB se ha propuesto como prototipo de una nueva categoría farmacológica: los "entactógenos", que incluye a aquellos compuestos asociados a la capacidad de producir un marcado sentido de la empatía y facilitar un estado de introspección. En este trabajo presentamos una revisión actualizada del perfil farmacológico del MBDB. Concretamente, se describen los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de esta droga, así como sus principales efectos conductuales, neurofarmacológicos, neuroendocrinos y neurofisiológicos, tanto en animales de experimentación como en sujetos humanos. 1 12º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”) 1. INTRODUCCIÓN El consumo de drogas asociado a los espacios de ocio se ha incrementado desde la década de los noventa. En esta época se empieza a conformar lo que se conoce como “consumo recreativo”, apareciendo en escena un tipo de drogas denominadas “drogas de diseño”, término acuñado por Gary Henderson (1), que se incorpora a los estilos de vida de ciertos sectores de población en su mayoría adolescente. Lo más preocupante es que este consumo recreativo juvenil se practica en un marco de normalización; tanto es así, que llega a considerarse como un rito de entrada en la vida adulta y de integración en el grupo de iguales. Situación que, en general, se lleva a cabo compatibilizándose con estilos de vida integrados, tanto en el ámbito familiar, como en el educativo e incluso en el laboral (2). Las principales “drogas de diseño” abarcan varios grupos farmacológicos: feniletilaminas (derivados de la anfetaminas), opiáceos (derivados de fentanilo y meperidina), arilhexilaminas (como el PCP o “polvo de ángel” y ketamina), los derivados de la metacualona y, por último, otras sustancias que no se incluyen en ninguno de los grupos anteriores, tales como el gamma-hidroxi-butirato (GHB) más conocido como “éxtasis líquido”, y el éxtasis vegetal (1). En este marco del uso recreativo de drogas, hay que prestar atención especial a las feniletilaminas, de las cuales la 3,4-Metilenodioximetanfetamina (MDMA) es la sustancia más consumida, tal y como refleja la amplia terminología popular: “éxtasis”, “Adán”, “MDM”, “M&M”. “E” o “XTC”, entre otras. Sin embargo, las pastillas que se consumen bajo este nombre muestran una gran variabilidad en su composición y, a menudo, contienen otras sustancias psicoactivas afines al MDMA, tales como el N-methyl-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-aminobutane (MBDB), el N-etil-3,4metilenodioxianfetamina (MDE) y el 3,4- metilenodioxianfenamina (MDA), ésta última más conocida como “love drug” (3-6). Aunque hay un extenso cuerpo teórico en torno al MDMA, aún no se sabe exactamente cómo funciona esta sustancia y qué riesgo entraña su uso. Además, recientemente se ha apreciado una preocupante introducción en el mercado ilegal de estas otras drogas estructuralmente similares (5), que se venden en su mayoría bajo el nombre y apariencia del MDMA, y de las que hoy día hay una escasa información sobre sus efectos en el sistema nervioso. En este estudio, se revisa el conocimiento científico disponible acerca del MBDB, una de las sustancias análogas al éxtasis más interesante, que constituye por sí misma un hito en la clasificación psicofarmacológica y que, a pesar de ello, se ha visto relegada a un segundo plano en el ámbito de la investigación. Asimismo, se expone el perfil farmacológico del MBDB tanto en animales como en humanos, comparando sus efectos farmacocinéticos, farmacodinámicos, neurofarmacológicos y principales efectos conductuales, con los producidos por el MDMA. 2. HISTORIA Y CLASIFICACIÓN El MDMA se desarrolló originalmente en el año 1914 con la finalidad de ser empleado como -212º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”) supresor del apetito; sin embargo, estos inicios terapéuticos se vieron truncados y nunca se llegó a comercializar dados los problemas de toxicidad asociados al consumo de compuestos anfetamínicos. Tras un largo periodo de letargo, fue redescubierto en la década de los setenta por la psiquiatría norteamericana y, dadas sus propiedades empatógenas y desinhibidoras, se empezó a usar como psicofármaco coadyuvante en psicoterapia (7). En este contexto, Leo J. Zeff fue el psicólogo pionero del movimiento de la terapia psicodélica con éxtasis. Pero el auge del MDMA en la psicoterapia duró poco, ya que el 1 de julio de 1985 fue incluido por las autoridades estadounidenses en la categoría “tipo I” de sustancias prohibidas, siendo considerado un producto objeto de abuso, con capacidad para producir dependencia, y sin finalidad terapéutica (8). A pesar de su toxicidad, serían sus raras propiedades como facilitador de la comunicación empática y desinhibida, así como su capacidad para inducir un nuevo estado de conciencia que intensifica la percepción de las emociones y la sensualidad; las que eclipsan la curiosidad de la población, convirtiéndose en la droga “icono” de la cultura rave o música disco y continuándose su consumo como droga de diseño en ambientes recreativos hasta la actualidad. El Metilbenzodioxolbutanamine (MBDB), cuya nomenclatura IUPAC se corresponde con (RS)1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-methylbutan-2-amine, es una sustancia conocida popularmente como “Edén” o “Mhetil-J”, y fue sintetizada por primera vez por Dave Nichols en la Universidad de Purdue y, más tarde, Alexander Shuguin la incluyó en su libro “Phikal”. El comité experto en drogodependencias de la Organización Mundial de la Salud (WHO Expert Committee on Drug Dependence) (9), recomendó no incluir a esta droga en las listas de sustancias prohibidas. En consecuencia, el MBDB no es una sustancia controlada actualmente en España, a diferencia de otros países en los que está prohibido explícitamente su uso (Austria, Suecia y Japón), o bien, en los que puede aplicarse la “ley de análogos” (EEUU y Noruega). Nichols (10) observó en esta molécula unas propiedades singulares que la situaban claramente fuera de la categoría de los alucinógenos y las anfetaminas; por ello propuso una nueva categoría farmacológica a la que denominó Entactógenos. Este término proviene de la raíz griega “tact” o el latín “tactus” que hace referencia a la comunicación de información de una forma sensible y cuidadosa, junto con las raíces griegas “en” (interior) y “gen” (producir), por lo que la palabra entactógeno tendría etimológicamente la connotación de “producir un toque interior”. Con esta nueva categoría farmacológica, Nichols quería referirse a aquellos fármacos con la capacidad de producir un marcado sentido de la empatía y facilitar un estado de introspección, que hace posible la comunicación de eventos emocionalmente dolorosos sin que se produzca aparentemente vergüenza o inhibición. En este sentido, el MBDB y MDMA son muy semejantes. Estas dos sustancias empatógenas o entactógenas tienen un efecto similar debido fundamentalmente a la semejanza entre sus estructuras químicas, ya que el MBDB es el homólogo α-etil del MDMA (ver Figuras 1 y 2) (4). Sin embargo, también existen diferencias ya que el MBDB tiene un inicio de acción más lento y suave que el éxtasis, produce menos euforia y tiene menos propiedades estimulantes (10,11). Es -312º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”) decir, tanto el MDMA como el MBDB son similares en muchos aspectos y ambas sustancias se incluyen en dicha categoría. No obstante, el MDMA es un entactógeno con algunas propiedades estimulantes y alucinatorias; de hecho, a mediados de la década de 1980, el MDMA fue clasificado como una “anfetamina alucinógena” lo que constituyó la base para el inicio de un control legalizado; mientras que el MBDB es considerado un entactógeno puro (11). Nichols, diseñó el MBDB con la intención específica de encontrar un componente que no pudiera ser clasificado como alucinógeno. Para ello colocó un grupo alfa-etil en el extremo de la cadena que impide completamente la actividad alucinógena (12). Esto se demuestra a partir de estudios de discriminación de drogas (ver tabla 1), pues la S-anfetamina y LSD llegan a sustituir parcialmente el efecto del MDMA, pero no sucede lo mismo con el MBDB (13-15). 3. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DEL MBDB EN COMPARACIÓN CON EL MDMA 3.1. Aspectos farmacocinéticos del MBDB A partir de los estudios de biodistribución del MBDB en ratas mediante un marcador radiactivo de C11 (16), se concluye que esta sustancia es extraída rápidamente del torrente sanguíneo hacia los tejidos resultando en un bajo nivel de MBDB en sangre a los cinco minutos de su administración, siendo los órganos que registran una mayor absorción del MBDB los pulmones y el cerebro, en concreto 2.5 % y 0.59% de la dosis inyectada por gramo de tejido (ID/g), respectivamente. Debido a la baja actividad sanguínea, el ratio entre cerebro y sangre es de casi 12, e incluso pasados 30 minutos aún es de 7,3. No obstante, el hígado sigue un curso de radioactividad distinto, claramente ascendente. Por lo que aunque una considerable cantidad del MBDB se excreta rápidamente a través de los riñones y la orina (16% ID/g a los 5 minutos), casi el 21% ID/g se acumula en el hígado indicando que el MBDB sigue una doble ruta metabólica. El metabolismo in vivo del MBDB es comparable al del MDMA/MDEA. En la fase I, se produce una reacción oxidativa mediante N-desalquilación que da lugar a un metabolito activo, el 3.4methylenedioxybutanamin (BDB). Posteriormente, éste metabolito continúa su transformación en la fase II, en la cual una reacción de conjugación mediante N-metilación resulta en un segundo metabolito denominado dihidroxi 1,2-dihydroxy-4-[2(methylamino)butyl]benzene (DHMBB) (17,18), Desde que se mostró que el metabolismo in vivo e in vitro de algunas anfetaminas de anillo sustituido (“ring substituted amphetamines” o RSA) es más o menos enantioselectivo (19-21), se pensó que este fenómeno podía ser importante desde el punto de vista farmacológico y toxicológico. Se ha mostrado en distintos estudios que existe una preferencia metabólica por el enantiómero S-MDMA (22,23) y que esta diferencia es atribuible, al menos parcialmente, a las isoenzimas del citocromo P450. En comparación con el MDMA y el MDEA, los datos actualmente disponibles del metabolismo del MBDB y su toxicidad son limitados. En relación a las diferencias -412º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”) existentes entre sus enantiómeros, se ha obtenido que el levoisómero (S-MBDB) es más activo y más potente que la misma dosis oral de R-MBDB (11,24). Recientemente, Meyer y col. (18) han identificado por primera vez cuales son las isoenzimas del citocromo P450 implicadas en el metabolismo estereoselectivo del MBDB, pues hasta ese momento tan sólo se había estudiado el metabolismo del MBDB en su forma racémica (17). Las isoenzimas más abundantes tras una correlación in vitro-in vivo usando el factor de actividad relativa son el CYP2B6 para la Ndesalquilación y el CYP2D6 para la N-metilación, siendo ésta segunda la más relevante. Además, los estudios de inhibición de la biotransformación del MBDB usando quinidina (inhibidor selectivo del CYP2D6) confirman el rol dominante de esta isoenzima polimórfica en el metabolismo total del MBDB, mientras que por lo general, la baja concentración del S-enantiómero se metaboliza en mayor proporción por el CYP2C19. Por lo que, en conclusión, la enzima principalmente responsable del metabolismo del MBDB tras una correlación in vitro-in vivo es el CYP2D6, mientras que el CYP2C19 es el más enantioselectivo (18). 3.2. Aspectos farmacodinámicos del MBDB Van Aerts y col. (2000) realizaron una revisión sobre las propiedades y riesgo del MBDB, señalando las propiedades farmacodinámicas y efectos neurofarmacológicos más graves de esta sustancia en la rata (11). Sus principales conclusiones fueron las siguientes: 1) El MBDB incrementa la liberación de la serotonina en el cerebro y produce una inhibición de la recaptación de serotonina. Los efectos, en general, son comparables a los del MDMA, aunque éste último es más potente. El incremento de la liberación de serotonina se ha constatado en muestras de células nerviosas del hipocampo mediante técnica in vivo (25) y la inhibición de la recaptación de serotonina se muestra en tejidos del hipocampo, del córtex y del núcleo caudado (24) ,siendo el MBDB la mitad de potente que su homólogo (26). Además, se ha evidenciadoque transcurridas unas horas la administración, tanto el MBDB como el MDMA reducen el nivel de serotonina y su metabolito 5-HIAA en el córtex frontal (27) . Esta disminución puede prevenirse con el pretratamiento con fluoxetina (28,29). 2) A diferencia del MDMA, el MBDB no interfiere en la liberación de dopamina (25), ni tampoco inhibe su recaptación (24). Es cierto que el MBDB puede producir un ligero incremento en la liberación de dopamina extracelular pero con una potencia muchísimo menor que el MDMA y que en ningún caso resulta significativa (30). El hecho de esta ausencia de relación con el sistema dopaminérgico es muy importante ya que la dopamina ha sido implicada en la neurotoxicidad serotoninérgica del MDMA y en las cualidades reforzadoras de sustancias como la cocaína y las anfetaminas. 3) En cuanto a si el MBDB inhibe la recaptación de noradrenalina en la rata encontramos resultados mixtos. Si el análisis se realiza por técnica de la recaptación de noradrenalina en el hipocampo in vitro sí que se halla una inhibición (24) y en muestras mixtas de la -5- 12º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”) corteza, hipocampo y núcleo caudado, pero en menor medida que el MDMA (26). Por otro lado, mediante técnica in vivo ni el MDMA ni el MBDB reducen el nivel de noradrenalina en el córtex de la rata (11,27). 3.3. Aspectos neuroendocrinos del MBDB Los efectos neuroendocrinos del MBDB (5-10 mg/kg, i.p.) en la rata son muy similares a los del MDMA. Las dos sustancias elevan en plasma el nivel de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la corticosterona, la prolactina y la renina. La administración de MBDB (5 mg/kg, i.p.) muestra que 10 minutos después de la inyección se produce un pico de ACTH y renina plasmática, mientras que la prolactina llega a su pico máximo después de 30 minutos. Por otra parte, hay diferencias sutiles entre ambas sustancias pues los efectos neuroendocrinos del MBDB pueden ser bloqueados por la fluoxetina (ISRS), mientras que la secreción hormonal inducida por MDMA no se bloquea con este fármaco. Esto sugiere que el MBDB influye en la secreción de estas hormonas a través de la interacción de la serotonina con el transportador de serotonina (TRS), encargado de mediar en su recaptación. Además, el MBDB (5 mg/kg) no eleva la concentración de oxitocina plasmática, al contrario de lo que ocurre con otros agentes liberadores de serotonina, tales como el MMAI y MTA. Otros efectos que se observan tras la administración del MBDB en la rat, son la disminución de la presión arterial (a los 15 minutos tras la inyección) y la frecuencia cardiaca (a los 5 minutos) (31). En el ser humano se han demostrado igualmente los efectos del MDMA sobre el ACTH, cortisol, prolactina, la presión arterial y la frecuencia cardiaca (32,33), hallándose que en consumidores habituales, la abstinencia de esta sustancia durante tres semanas induce una disminución de la respuesta de cortisol y prolactina frente a la fenfluramina (34). Esta respuesta también se observa en ratas pretratadas con MDMA (35). Además, se ha hallado que el MDMA afecta a la liberación de vasopresina en humanos (36); sin embargo, los datos disponibles del MBDB en ratas no revelan cambios significativos en la concentración de esta hormona (31). 3.4. Aspectos fisiológicos y neurofisiológicos del MBDB Debido a la naturaleza electroquímica del cerebro, se puede dilucidar que hay una relación muy estrecha entre la actividad neurotransmisora y los potenciales evocados. Los potenciales evocados son registros de la actividad eléctrica del cerebro, en respuesta a un estímulo específico que puede ser de índole auditiva, somatosensorial o visual. Se presentan como oscilaciones enmascaradas por la señal de electroencefalografía (EEG) y se describen, por lo general, en términos de sus magnitudes máximas y mínimas (amplitudes pico) y de su duración relativa respecto al estímulo (latencia). En la década de los 80, Dimpfel utilizó la radioelectroencefalografía cuantitativa (tele-stereo-612º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”) EEG) en la rata, para extraer una huella electroencefalográfica tanto de anfetaminas alucinógenas, como del MDMA y MBDB. En esta técnica, se implantan permanentemente cuatro electrodos de acero inoxidable, cada uno en cuatro regiones cerebrales específicas: la corteza frontal, el hipocampo, el estriado y la formación reticular (14,37). Los efectos neurofisiológicos del MBDB y MDMA se diferencian claramente de las anfetaminas alucinógenas (DOM, DOB, DOI), en que no producen en el estriado un incremento de larga duración ni de la frecuencia alfa-1 (37), ni de la alfa-2 y delta, es más, la potencia de estas dos últimas ondas se encuentra disminuida notablemente tras la administración de MDMA o MBDB (38). Sin embargo, la actividad de la onda theta en el córtex frontal constituye una diferencia entre estas dos sustancias, pues con el MBDB se aprecia una disminución progresiva de esta onda, mientras que el MDMA incrementa la actividad theta en el córtex frontal (38). Entre los efectos fisiológicos principales del MDMA se encuentra el incremento de la frecuencia cardiaca (73±20 pm) y la presión sanguínea (8,4±11 diastólica y 14,1±20 sistólica). Recientemente se ha demostrado que el consumo de MDMA se asocia con problemas de toxicidad cardiaca, concretamente con valvulopatías, tanto en ratas como en seres humanos. Además, el metabolito de esta sustancia, el 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA), es un agonista potente del receptor 5-HT2B, lo cual aumenta el riesgo de valvulopatías en consumidores habituales de éxtasis (39). En esta línea, ya se están investigando ciertas sustancias como el pindolol, un β-bloqueante no selectivo, que previene el incremento de la tasa cardiaca inducido por MDMA (40). También se describen una serie de efectos secundarios que ordenados de mayor a menor incidencia son: bruxismo, sed y sequedad de boca, pérdida de apetito, dificultad de concentración, alteración del equilibrio y la marcha, fatiga, inquietud, palpitaciones, vértigo, temblores, tensión interna y disminución del umbral de dolor (41,42). 4. EFECTOS CONDUCTUALES DEL MDBD EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN, EN COMPARACIÓN CON EL MDMA Desde la farmacología de la conducta se ha realizado un importante esfuerzo por investigar los efectos conductuales del MDMA mediante numerosos modelos animales; sin embargo, hasta la fecha, son escasos los estudios conductuales disponibles sobre el MBDB. 4.1. Efectos locomotores Cuando se administra MBDB racémico en ratas (5 o 10 mg/kg, s.c.), se produce un incremento de la actividad locomotora que dura alrededor de una hora, así como una supresión de la conducta exploratoria (28). Estos efectos son muy similares a los provocados por el MDMA (43,44). El patrón locomotor inducido por el MBDB es relativamente rígido, y se caracteriza por una -712º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”) locomoción continua alrededor de la periferia del recinto con frecuentes cambios de sentido para bordearlo (28), de forma similar a lo que se observa tras la administración de MDMA (43). Esta impresión visual de que el MBDB produce una menor variedad del patrón locomotor, se apoya en la reducción del estadístico descriptivo d (10 mg/kg de MBDB), basado en el concepto de geometría fractal y descrito con detalle por Paulus y Geyer (45). La hiperactividad inducida por el MBDB se puede bloquear mediante un pretratamiento con fluoxetina (2,5 o 10 mg/kg), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, lo cual sugiere que el MBDB produce dichos efectos conductuales a través del transportador de la serotonina, que media la recaptación de este neurotransmisor. De forma similar, el pretratamiento con fluoxetina bloquea la hiperactividad locomotora producida por S-MDA (3 mg/kg) o la p-cloroamfetamina(PCA) (2,5 mg/kg), lo cual apoya la base serotoninérgica que subyace a la acción de estas drogas (28) . Inicialmente se pensó que la hiperactividad inducida por los compuestos anfetamínicos estaba relacionada con la liberación dopaminérgica en el núcleo accumbens. En esta línea, Callaway y cols. (29) demostraron que la administración de S-MDMA en el núcleo accumbens,produce hiperactividad locomotora. Además, la administración de S-anfetamina, un potente liberador catecolaminérgico, produce una incremento similar, lo cual sugiere que la liberación de dopamina o noradrenalina media los efectos conductuales del S-MDMA. Por el contrario, la administración directa de MBDB en el núcleo accumbens no llega a tener efectos sobre la locomoción por lo que, quizá, el MBDB influye en la locomoción indirectamente a través de los receptores de serotonina (11,46). Estos datos sugieren que los efectos conductuales del S-MDMA en el núcleo accumbens son propiciados por su acción liberadora de catecolaminas (propiedad que comparte con la S-amphetamine) y no por su acción liberadora de serotonina (propiedad que comparte con el MBDB). El BDB, uno de los metabolitos del MBDB, ha desmostrado tener importantes efectos motores. Es común observar en varias especies la pérdida del reflejo compensatorio enderezamiento cuando se administran dosis elevadas de BDB, al igual que ocurre con dosis elevadas de danfetamina. Además de estos efectos simpático-estimulantes, la administración de BDB en pollos recién nacidos provoca una postura corporal anormal, movimientos bruscos hacia adelante, problemas para extender las alas, temblores y vocalizaciones de distrés (las crías no son capaces de realizar distintos ruidos guturales para llamar a la madre) (47). El MBDB, sin embargo, no produce pérdida del reflejo compensatorio, movimientos bruscos hacia adelante ni temblores, y es menos potente que el BDB en cuanto al resto de efectos descritos (11,47). 4.2. Efectos sobre el refuerzo El refuerzo inducido por las drogas puede ser evaluado directamente en animales de laboratorio mediante paradigmas como el condicionamiento de preferencia de lugar (CLP). Este modelo animal evalúa la capacidad apetitiva de las drogas de abuso, asociando señales contextuales -812º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”) con la experiencia producida por la droga. En ratas, el MBDB (10 mg/kg) produce condicionamiento de preferencia de lugar, pero la capacidad del MBDB para inducir preferencia de lugar es claramente inferior que la del MDMA (2,5 veces más débil) (48). Además, en este mismo experimento se observó mediante una microdiálisis in vivo, que después de la administración de MBDB el nivel extracelular de dopamina y su metabolito DOPAC se elevó ligeramente pero sin llegar a ser una respuesta tan robusta como la producida por el MDMA. Estos datos son consistentes con los obtenidos en el test de PCC, si se relaciona el fenómeno de la recompensa con el nivel de actividad dopaminérgica en el núcleo accumbens, se puede plantear la hipótesis de que un incremento ligero del flujo de dopamina en esta área podría ser suficiente para inducir condicionamiento del lugar de preferencia (48). Esta hipótesis de que pequeños cambios en el flujo dopaminérgico puede producir grandes incrementos en el refuerzo es consistente con estudios recientes con MDMA que inducen la reinstauración de la preferencia de lugar mediante una dosis de” priming” con dosis inferiores a las empleadas durante la fase de condicionamiento (49). 4.3. Efectos sobre la conducta agonística En estudios con modelos animales de agresión, el MDMA produce en ratones un perfil conductual caracterizado por una disminución de la agresión (amenazas y ataques) sin que se aprecie afectación locomotora (50,51). En ratas, incluso tres semanas después de una sola dosis de MDMA se siguen observando estos efectos antiagresivos (52). Sin embargo, un trabajo más reciente parece indicar que el MDMA induce un aumento de la agresión, pero sólo en aquellas ratas que presentan previamente un nivel de agresividad rasgo bajo, por lo que el rasgo de agresividad individual puede constituir un factor de vulnerabilidad a largo plazo (53). Asimismo, se ha comprobado que la administración subcrónica o intermitente de MDMA en ratones, produce los mismos efectos sin que se aprecie tolerancia ni sensibilización al fármaco (54). A diferencia de lo que sucede con el MDMA, no se han publicado estudios hasta la fecha a cerca de los efectos en la agresión del MBDB. Sin embargo, según datos de un reciente estudio realizado en nuestro laboratorio, se muestra que en general, el MBDB exhibe un perfil etofarmacológico complejo, que se caracteriza por una reducción de la frecuencia y el tiempo empleado en conductas ofensivas (amenaza y ataques), cuidado corporal y escarbar, sin que se aprecien una afectación motora, y acompañado por un ligero incremento de las conductas de defensa. Además, el tiempo y frecuencia empleados en las conductas de investigación social se incrementa en todas las dosis de MBDB (2, 4 y 8 mg/kg), pero no con el MDMA (8 mg/kg) ; si bien, hay estudios previos en los que el MDMA también muestra una disminución de las conductas de investigación social (55), hay otros autores que indican lo contrario con una dosis menor (5 mg/kg) (56). Asimismo, los animales tratados con MDMA presentan una reducción notable de las conductas ofensivas, tal y como se recoge en estudios anteriores. En general, el incremento de las conductas de investigación social y la disminución de conductas relacionadas con la agresión en -912º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”) ratas, está en consonancia con el carácter entactogénico y prosocial de estas dos sustancias observada en humanos (10). 4.4. Efectos sobre la Ansiedad Se han utilizado diversos modelos animales para evaluar el nivel de ansiedad producido el MDMA. Esta sustancia presenta un perfil conductual principalmente anxiogénico en el test de preferencia luz/oscuridad (57), test de laberinto elevado en cruz (56) (58) (59), test de emergencia (56) (58) (55) (60), y test de interacción social (58) (61). Los efectos ansiogénicos producidos por la administración de MDMA, se pueden observar a largo plazo, incluso transcurridos 2 ó 3 meses, tanto si la administración es aguda (58) (62), como subcrónica (55). Pasado este tiempo hay constancia de una pérdida significativa de serotonina y su metabolito, 5-HIAA, en la amígdala, hipocampo, estriado y córtex, junto con una disminución del transportador de la serotonina SERT en hipocampo, tálamo e hipotálamo (63). Siendo estos resultados consistentes con los estudios realizados en humanos, que sugieren que la exposición a dosis elevadas de MDMA puede constituir un factor de vulnerabilidad a largo plazo para el desarrollo de problemas psicológicos relacionados con la ansiedad (62). Aunque los estudios sugieren principalmente una actividad ansiogénica del MDMA en diferentes modelos animales de ansiedad, también hay evidencias que apoyan los efectos ansiolíticos de esta sustancia (56) (59) (64). Se ha observado que tras la administración subcrónica de dosis elevadas de MDMA (15mg/kg) los ratones exhiben un perfil de tipo ansiolítico en el laberinto elevado en cruz, (mayor tiempo en brazos abiertos y una reducción del tiempo empleado en brazos cerrados) (59). En la misma línea, en otro estudio realizado bajo el mismo paradigma, la administración de una dosis relativamente baja de MDMA (7,5 mg/kg) conduce a un perfil de tipo anxiogénico, mientras que la dosis elevada (15 mg/kg) conduce a un perfil ansiolítico (64). Al respecto, en un estudio reciente se concluye que una dosis única de MDMA causa una serie de cambios notables en la conducta social que pueden interpretarse tanto como una disminución como un incremento en la ansiedad (65). En cualquier caso, el hecho de que el nivel de ansiedad basal o rasgo sea elevado o bajo, parece que no influye en el perfil de ansiedad que se muestra tras la administración de MDMA. (64). Además, también hay que tener en cuenta la etapa en la cual se administra el fármaco. Se ha comprobado que el consumo de MDMA (10 mg/kg) de forma periódica (dos veces al día con un intervalo de cuatro horas) en ratas adolescentes, da lugar a un perfil ansiolítico en el comienzo de la etapa adulta y a un déficit en la memoria de reconocimiento de objetos. Lo cual sugiere que el consumo intermitente de MDMA en la adolescencia puede tener consecuencias aversivas para el funcionamiento cognitivo y afectivo (66). Una vez más, a diferencia de lo que sucede con el MDMA, son escasos los datos disponibles hasta la fecha a cerca de los efectos en la ansiedad producidos por la exposición al MBDB. Según un -1012º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”) reciente estudio realizado en nuestro laboratorio (67), el MBDB (4 y 8 mg/kg) reduce de una forma significativa el tiempo en brazo abierto en comparación con el grupo control, sin que por ello la locomoción se vea afectada. Este perfil conductual, que clásicamente se ha identificado con un patrón anxiogénico, también se observa en los animales tratados con MDMA (8 mg/kg), tal y como se puede apreciar en estudios anteriores (55-61). Por lo que estos hallazgos sugieren que el MBDB podría exhibir una actividad de tipo ansiogénica en ratones machos, pero serían necesarios estudios con dosis más altas de MBDB para confirmar los resultados obtenidos y contrastar si con dosis mayores se altera de forma distinta el patrón de ansiedad producido por el MBDB, tal y como se observa en diversos estudios con MDMA (56,59,64,65). 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Resultados de los tests de discriminación de drogas en ratas entrenadas con LSD, (+)-AMP, (±)MDMA o (+)-MBDB Droga de Entrenamiento (DDE) Droga de sustitución LSD (0,08 mg/kg) ± MDMA - MDMA +MDMA ± MBDB - MBDB +MBDB ± MDMA - MDMA + MDMA ± MBDB - MBDB + MBDB + AMP LSD + AMP (1 mg/kg) ± MDMA (1,75 mg/kg) +MBDB - MBDB ED50 (µM/kg) Selección de palanca de la DDE (% máx.) 38 50 50 14 38 50 25 13 37 13 25 83 78 Dosis Tipo de sustitución Referencia 1.84(mg/kg) 3.44(mg/kg) 1.72(mg/kg) 1.95(mg/kg) 2.92(mg/kg) 2.56(mg/kg) 7.63(µM/kg) 4.78(µM/kg) 8.99(µM/kg) 3.59(µM/kg) 7.19(µM/kg) 6.52(µM/kg) 0.37(µM/kg) NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS PS PS Nichols, 1986 CS CS Nichols y Oberlender, 1989 Nichols y Oberlender, 1989,1990 3.67 6.71 + MBDB (7.19 µM/kg) LSD DOM + AMP +MDMA 1.67 - MDMA 3.09 NS= No sustitución, PS= Sustitución parcial, CS= 57 50 50 0.186(µM/kg) 2.03(µM/kg) 5.40(µM/kg) PS NS NS CS CS Oberlender, 1988 Oberlender, 1988 Sustitución completa -1812º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”) Figura 1. Estructura química de la molécula MBDB Figura 2. Estructura química de la molécula MDMA -1912º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011 www.interpsiquis.com - Febrero-Marzo 2011 Psiquiatria.com