Caracterización clínico-inmunológica de los pacientes con

Inmunol 24/4 -68p
21/3/06
14:51
Página 387
Caracterización clínico-inmunológica de los pacientes con inmunodeficiencia
variable común clasificados según fenotipo de los linfocitos B
D. Detkova1, J. de Gracia2, M. Hernández1
1
Unidad de Inmunología y 2Servicio de Neumología del Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona (España).
El diagnóstico de la inmunodeficiencia variable común
(IDVC) se hace en base a la presencia de un fenotipo clínico
(pacientes con infecciones sinopulmonares y gastrointestinales recurrentes, infecciones bacterianas graves por gérmenes capsulados, enfermedades autoinmunes, etc.) y un
fenotipo inmunológico (descenso significativo de los niveles séricos de IgG e IgA asociados a niveles bajos o normales de IgM y una respuesta nula de anticuerpos)(1). La hipogammaglobulinemia presente en los pacientes con sospecha
de IDVC podría ser debida a otras etiologías, por lo cual
habría que descartar otros orígenes tanto secundarios (enteropatías con pérdidas de proteínas, síndrome nefrótico, enfermedad linfoproliferativa, infecciones virales, algunos fármacos, etc.)(1, 2), como otros defectos primarios de anticuerpos (síndrome de hiper IgM, agammaglobulinemia ligada
al X o autosómica recesiva, etc.)(1-3). La existencia de casos
atípicos(4-6) junto con el solapamiento frecuente de fenotipos,
entre la IDVC y otras inmunodeficiencias primarias (IDP),
dificulta en algunas ocasiones un diagnóstico diferencial
correcto. Por lo tanto, tras el diagnóstico diferencial se obtiene un «cajón de sastre» de pacientes con IDVC cuya característica principal es la heterogeneidad (edad de presentación de los primeros síntomas, manifestaciones clínicas, alteraciones inmunológicas, etc.). La variabilidad fenotípica presente entre estos pacientes podría ser consecuencia de la interacción de los factores genéticos más los ambientales. Recientemente se han descrito algunos defectos monogénicos que
están relacionados con la etiología de la IDVC(7-10), pero se
estima que la frecuencia de la presencia de estos defectos en
la población de pacientes no representa más de un 10 por
ciento del total de individuos diagnosticados de IDVC. La
hipótesis de un origen multifactorial del síndrome ha llevado a especular sobre el papel modulador de los polimorfismos de distintos genes sobre el fenotipo clínico, y entre
los candidatos están algunas de las proteínas de la respuesta innata(11).
La ausencia de pruebas diagnósticas de laboratorio específicas de IDVC dificulta la catalogación de los pacientes y
sería muy útil encontrar algún parámetro inmunológico
asociado con la gravedad clínica y el pronóstico de los
pacientes. Uno de los posibles candidatos(12-14) es el estudio
inmunofenotípico de los linfocitos B (LB) de memoria, ya
que las células B de memoria son un elemento clave en el
proceso de producción de anticuerpos y en la literatura se
ha descrito su disminución en pacientes con IDVC(15, 16). Todo
ello nos indujo a estudiar la caracterización clínico-inmunológica de los pacientes con IDVC clasificados según el
fenotipo de los linfocitos B. Los linfocitos B de memoria
(CD19+CD27+) son las células responsables de una producción de anticuerpos rápida y eficaz frente a un antígeno específico. Warnatz y cols. (2002)(15) describieron una clasificación de los pacientes con IDVC basada en el inmunofenotipo de las células B de memoria, posteriormente
dicha clasificación fue modificada por Piqueras y cols.
(2003)(16). En la sangre periférica humana hay tres subpoblaciones de linfocitos B (CD19+): los linfocitos B vírgenes
(CD27-IgD+), las células B de memoria sin cambio de isotipo (CD27+IgD+) y los linfocitos B de memoria con cambio
de isotipo (CD27+IgD–). Según la proporción de estas subpoblaciones de LB de memoria (BM) en sangre periférica,
es posible clasificar a los pacientes con IDVC en tres grandes grupos(16): el grupo BM2 incluye pacientes con un número normal de linfocitos B de memoria con y sin cambio de
isotipo, el grupo BM1 incluye pacientes con una reducción
significativa de los linfocitos B de memoria con cambio de
isotipo y, finalmente, el grupo BM0 incluye pacientes que
presentan una reducción significativa de los dos tipos de
linfocitos de memoria. Esta clasificación correlaciona con
la clasificación funcional descrita por Bryant y cols.(17) en
1990, basada en la capacidad de células B de producir inmunoglobulinas (Ig) in vitro: el grupo A de la clasificación de
Bryant se corresponde al grupo BM0 de la clasificación BM,
387
Inmunol 24/4 -68p
21/3/06
14:51
Página 388
VII REUNIÓN DEL GRUPO ESPAÑOL DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
el grupo B al grupo BM1 y el C al BM2(16). La producción de
Ig in vitro es una técnica laboriosa cuyos resultados son difícilmente extrapolables y comparables entre laboratorios.
Las ventajas de utilizar la citometría de flujo son su accesibilidad, su estandarización relativamente fácil y la buena
reproducibilidad de los resultados. Los marcadores utilizados, CD27 e IgD, proporcionan unas imágenes citométricas claras y por tanto la técnica parece apropiada para
una posible aplicación asistencial rutinaria.
Piqueras y cols.(16) observaron una proporción superior
de manifestaciones linfoproliferativas y granulomatosas en
los pacientes afectos de IDVC que pertenecían al grupo BM0
y de esplenomegalia en los pacientes del grupo BM0 y BM1,
pero no valoraron la presencia de bronquiectasias, enfermedad pulmonar crónica o síndrome de malabsorción. Por
otra parte, valoraron la presencia de infecciones piógenas,
víricas o causadas por patógenos intestinales, no encontrando diferencias en la incidencia de las mismas entre los
diferentes grupos de enfermos. Dichos investigadores describieron episodios infecciosos sufridos por los pacientes
en algún momento de la vida, pero no valoraron la presencia de éstas al inicio de la enfermedad, al diagnóstico y
una vez establecido el tratamiento sustitutivo. Por eso la
falta de relación entre subgrupos de células B y episodios
de infección no es sorprendente, ya que el estudio fue realizado en pacientes sometidos al tratamiento sustitutivo con
gammaglobulinas, y este tratamiento ha demostrado ser
muy eficaz en la prevención de procesos infecciosos agudos(18).
En nuestro trabajo se incluyeron 41 pacientes adultos
diagnosticados de IDVC, según los criterios establecidos
por WHO Immunodeficiency Group IUIS1, en seguimiento clínico en la Consulta de Inmunodeficiencias Primarias
del Servicio de Neumología del Área General del Hospital Universitario Vall d’Hebron. Los datos clínicos e inmunológicos se obtuvieron mediante una revisión detallada
de la historia clínica y también mediante entrevista personal dirigida de todos los pacientes.
El 99% de los pacientes con IDVC incluidos en nuestro
estudio presentaron infecciones respiratorias y/o intestinales a lo largo de su vida, pero sólo en algunos éstas provocaron daños estructurales irreversibles. Entre los 41 pacientes con IDVC estudiados observamos una correlación entre
los defectos de LB de memoria y la gravedad fenotípica clínica de los pacientes. El grupo BM2 incluyó pacientes cuyos
LB expresaban el fenotipo más parecido a los controles sanos,
con presencia de ambos tipos de LB de memoria estudiados.
A este fenotipo inmunológico le correspondieron unas manifestaciones clínicas más leves: ningún paciente de este grupo
desarrolló bronquiectasias, enfermedad pulmonar crónica o
388
síndrome de malabsorción. Al grupo BM1, caracterizado por
un fallo en el desarrollo de los LB de memoria con cambio
de isotipo, le correspondió un fenotipo clínico intermedio.
Los pacientes del grupo BM0 son los que tienen asociado
el fenotipo inmunológico (ausencia de LB de memoria) y clínico más grave (evolución a enfermedad pulmonar crónica
y síndrome de malabsorción en mayor frecuencia).
No conocemos el número de pacientes que ya tenían
bronquiectasias en el momento del diagnóstico, pero comparando los factores que potencian el desarrollo del daño
pulmonar irreversible (la edad de inicio de los síntomas,
retraso diagnóstico, el tiempo en tratamiento o edad actual)
no hubo diferencias entre el grupo de pacientes con y sin
bronquiectasias y con y sin enfermedad pulmonar crónica.
Tampoco encontramos diferencias en los parámetros enumerados entre el grupo de pacientes con y sin síndrome de
malabsorción. Por tanto, se podría pensar que la distinta gravedad clínica de los pacientes estudiados es debida al defecto primario de base, diferente en cada uno de los grupos
de pacientes.
En resumen, se ha descrito una asociación entre el déficit de linfocitos B de memoria y la gravedad de la patología respiratoria y digestiva. Creemos que el estudio de los
linfocitos B de memoria podría servir como prueba de laboratorio para orientar el pronóstico y evolución de los pacientes y de sus familiares. Para consolidar estos hallazgos se
debería proseguir el trabajo aumentando la casuística,
mediante un estudio prospectivo de los pacientes y ampliando el proyecto a la población pediátrica, ya que la infancia
es uno de los picos de debut de la IDVC.
CORRESPONDENCIA:
Manuel Hernández
Unidad de Inmunología
Hospital Universitari Vall d’Hebron
P. Valle Hebron 119-129
08035, Barcelona, Spain.
e-mail: mhernan@hg.vhebron.es
BIBLIOGRAFÍA
1. Primary Immunodeficiency Diseases. Report of an IUIS Scientific
Group. Clin Exp Immunol 1999; 118 (Suppl 1): 1-34.
2. Chapel H, Geha R, Rosen F. Primary immunodeficiency diseases:
an update. Clin Exp Immunol 2003; 132: 9-15.
3. Lovering RC, Sweatman A, Genet SA, Middleton-Price HR, Vetrie
D, Vorechosvsky I, et al. Identification of deletions in the btk gene
allows unambiguous assessment of carrier status in families with
X-linked agammaglobulinaemia. Hum Genet 1994; 94:77-79.
4. Gaspar H, Ferrando M, Caragol I, Hernandez M, Bertran JM, De Gracia
J. Kinase mutant Btk results in atypical X-linked agammaglobulinaemia
phenotype. Clin Exp Immunol 2000; 120:346-350.
Inmunol 24/4 -68p
21/3/06
14:51
Página 389
VII MEETING OF THE SPANISH GROUP FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCIES
5. Lopez-Granados E, Cambronero R, Ferreira A, Fontan G, GarciaRodriguez MC. Three novel mutations reflect the variety of defects
causing phenotypically diverse X-linked hyper-IgM syndrome.
Clin Exp Immunol 2003; 133:123-131.
6. Nistala K, Gilmour KC, Cranston T, Davies EG, Goldblatt D, Gaspar
HB, Jones AM. X-linked lymphoproliferative disease: three atypical
cases. Clin Exp Immunol 2001; 126: 126-130.
7. Grimbacher B, Hutloff A, Schlesier M, et al. Homozygous loss of
ICOS is associated with adult-onset common variable
immunodeficiency. Nat Immunol 2003; 4: 261-268.
8. Salzer U, Gutenberger S, Bossaller L, Schlesier M, Grimbacher B,
Eibel H, Peter HH. Finally found: Human BAFF-R deficiency
caused CVID. Poster communication at XIth Meeting for the
European Society for Immunodeficiencies, Versailles, France, 2004.
9. Salzer U, Chapel HM, Webster AD, Pan-Hammarstrom Q, SchmittGraeff A, Schlesier M, Peter HH, Rockstroh JK, Schneider P, Schaffer
AA, Hammarstrom L, Grimbacher B Mutations in TNFRSF13B
encoding TACI are associated with common variable
immunodeficiency in humans. Nat Genet 2005; 37: 820-828.
10. Franco L et al. CVID due a homozygous mutation in the CD19
gene. Poster communication at XIth Meeting for the European
Society for Immunodeficiencies, Versailles, France, 2004.
11. Uthaisangsook S, Day N K, Bahna S L, et al. Innate immunity and
its role against infections. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;
88: 253-265.
12. Schejbel L, Marquart H, Andersen V, Permin H, Andersen P,
Svejgaard A, Barington T. Deficiency of somatic hypermutation
of immunoglobulin G transcripts is a better predictor of severe
13.
14.
15.
16.
17.
18.
respiratory tract infections than lack of memory B cells in common
variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2005; 25: 392403.
Slilini A et al. Mutation analysis of B-lymphocyte induced maduration
protein-1 in patient with CVID. Poster communication at XIth
Meeting for the European Society for Immunodeficiencies, Versailles,
France, 2004.
Taubenheim N, von Hornung M, Durandy A, Warnatz K, Corcoran
L, Peter HH, Eibel H. Defined blocks in terminal plasma cell
differentiation of common variable immunodeficiency patients.
J Immunol 2005; 175: 5498-5503.
Warnatz K, Denz A, Dräger R et al. Severe deficiency of switched
memory B cells (CD27+IgM-IgD-) in subgroups of patients with
common variable immunodeficiency: a new approach to classify
heterogeneous disease. Blood 2002; 99:1544-1551.
Piqueras B, Lavenu-Bombled C, Galicier L, Bergeron-van der
Cruyssen F, Mouthon L, Chevret S, Debre P, Schmitt C, Oksenhendler
E. Common variable immunodeficiency patient classification
based on impaired B cell memory differentiation correlates with
clinical aspects. J Clin Immunol 2003; 23: 385- 400.
Bryant A, Calver NC, Toubi E, Webster ADB, Farrant J. Classification
of patients with common variable immunodeficiency by B cell
section of IgM and IgG in response to anti-IgM and Interleukin2. Clin Immunol Immunopathol 1990; 56: 239- 248.
De Gracia J, Vendrell M, Álvarez A, Pallisa E, Rodrigo MJ, De la
Rosa D, Mata F, Andreu J, Morell F. Immunoglobulin therapy to
control lung damage in patients with common variable
immunodeficiency. Int Immunopharmacol 2004; 6:745-753.
389