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2° JORNADAS DE JÓVENES PROFESIONALES ENDOCRINÓLOGOS EN FORMACIÓN SÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A PATOLOGÍA TIROIDEA Complejo Médico (PFA) “Churruca-Visca” Servicio de Endocrinología Dra. Laura Sordo Dr. Diego De Mora Dra. Valeria Pastorino Casas 2012 Introducción Existen síndromes genéticos que se asocian a patología tiroidea benigna como autoinmunidad, y maligna como síndromes neoplásicos familiares. Síndrome Criterios clínicos mayores Patología endocrinológica Alteración genética Sme de atresia coanal-ateliaagenesia tiroidea Atresia de coanas Atelia o hipotelia Tiroides ausente o pequeña Infecciones frecuentes Hipotiroidismo congénito Autosómico recesivo Sme BamforthLazarazus Hipotiroidismo atireótico Atresia de coanas Pelo puntiagudo Hendidura palatina Epiglotis bífida Hipotiroidismo congénito Factor de transcripción tiroides Gen FHKL15 9q22 Sme cerebro-pulmontiroides Coreoatetosis Neumopatía cronica Hipotiroidismo congénito Hipotiroidismo congénito Gen TITF1 14q13 Displasia ectodérmica tipo FrynsSoeckarman Displasia hipohidrótica Hipotiroidismo Retraso mental Hipotiroidismo congénito Probable autosómica dominante Aspectos endocrinológicos de los síndromes dismórficos. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:1:13-33 Síndrome Criterios clínicos mayores Patología endocrinológica Alteración genéticas Sme DIDMOAD DI: diabetes insípida DM: diabetes mellitus OA: atrofia óptica D. Sordera neurosensorial Diabetes insípida Diabetes mellitus Hipotiroidismo Heterogeneidad genética Gen WFS1 4p16.1 Gen WFS2 4q22q24 Mutaciones mitocondriales Osteodistrofia hereditaria de Albright Obesidad, cara redonda, cuello corto baja talla, cataratas, retraso mental Pseudohipoparatiroidismo Hipotiroidismo Obesidad Baja talla Gen GNAs 20q13.2 Alstrom Talla baja Obesidad truncal Hipoacusia neurosensorial Retinitis pigmentaria Diabetes Hipogonadismo Diabetes insípida Hipotiroidismo Bocio multinodular Déficit de GH Gen ALMS tipo I 12p12.3 Sme Pendred Bocio disenzimático Hipoacusia neurosensorial Anomalías coclea Bocio eutiroideo/hipotiroideo. Gen PDS 7q31 Aspectos endocrinológicos de los síndromes dismórficos. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:1:13-33 Síndrome Criterios clínicos mayores Patología endocrinológica Alteración genéticas Sme JohanssonBlizzard Hipoplasia alas nasales Hipotiroidismo Insuficiencia pancreática Hipodontia Hipotiroidismo (30%) Diabetes mellitus Hipocalcemia Gen UBR1 15q15q21.1 Esclerosis tuberosa Manchas depigmentadas piel Adenoma sebáceo Hamartomas renales Rabdomiólisis Convulsiones Retraso mental Pubertad precoz Hipotiroidismo Gen TSC1 9q34 16p13.3 Sme Tiro-cerebrorenal Atalaxia, debilidad muscular Bocio coloide Nefropatía intersticial Bocio coloide Hipotiroidismo Autosómico recesivo Aspectos endocrinológicos de los síndromes dismórficos. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:1:13-33 Síndrome Criterios clínicos mayores Patología endocrinológica Alteración genéticas Sme de Down Fenotipo Down Hipotonía Retraso mental Defecto septal Autoinmunidad tiroidea Hipotiroidismo Hipertiroidismo Pubertal precoz Trisomía primaria Cr 21 Sme Turner Monosomía total o parcial del Cr X Disgenesia gonadal Baja talla, cuello corto, fenotipo Turner Autoinmunidad tiroidea Hipotiroidismo Hipertiroidismo Monosomía total o parcial del Cr X Approach to the Patient with Turner Syndrome J Clin Endocrinol Metab, April 2010, 95 (4):1487–1495 Aspectos endocrinológicos de los síndromes dismórficos. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:1:13-33 Los carcinomas de tiroides pueden ser esporádicos o familiares. • Los síndromes familiares: - Carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF). - Carcinoma no medular de tiroides familiar (CNMTF). Carcinoma medular • Se origina por proliferación neoplásica de las células parafoliculares C. • 5% de todos los tumores de tiroides. • 70-75% son esporádicos. • 20-25% son hereditarios: formando parte de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2A y 2B) o como Carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. IARC Press:Lyon, 2004. Carcinoma papilar (CPT) y folicular (CFT) • Se originan por proliferación neoplásica de las células foliculares. • 85-95% son esporádicos. • 5-15% son hereditarios: Carcinoma no medular de tiroides familiar (CNMTF). Se dividen en 2 grupos: Familial non-medullary thyroid carcinoma: an update. Endocr Pathol 2008;19:226–240. Cáncer familiar de tiroides no medular 1)Tumores familiares que no forman parte de un síndrome genético con predominio de CNMT Carcinoma papilar de tiroides familiar (CPTF) CPTF asociado a cáncer papilar renal Carcinoma de tiroides tipo 1 (CFTNM tipo1) Bocio familiar multinodular 2) Tumores familiares que forman parte de un síndrome genético con predominio de tumores no tiroideos Poliposis adenomatosa familiar (PAF) y Síndrome de Gardner. Síndrome de Peutz-Jeghers Síndrome hamartomatoso tumoral del PTEN Complejo de Carney Síndrome de Werner Familial thyroid cancer: a review Modern Pathology (2011) 24, S19–S33 Síndrome Poliposis Adenomatosa Familiar Síndrome Cowden Complejo de Carney Síndrome de Werner Herencia Mutación del gen Localización Incidencia cáncer de tiroides Tipo de cáncer tiroides AD APC 5q21 2-12% CPT variante cribriforme y morular AD PTEN 10q23.2 >10% CFT y CPT PRKAR1a 2p16 17q22-24 4-60% CFT y CPT 18% CFT, CPT y anaplásico AD AR WRN 8p11-p12 Familial thyroid cancer: a review Modern Pathology (2011) 24, S19–S33 -WNT/+APC Degradación proteosoma Núcleo Genes target c-MYC Relación entre la vía Wnt y el gen supresor APC en la regulación de la B catenina Familial adenomatous polyposis Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:22 Manifestaciones clínicas Hipertrofia pigmentaria congénita de la retina Anormalidades en dentición Quistes epidérmicos Tumores cerebrales Tumores tiroideos Osteomas Tumores desmoides Familial adenomatous polyposis Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:22 • 2-12 % presentan cáncer papilar (CPT). • El riesgo es 160 veces mayor que en individuos sin la enfermedad. Mujeres jóvenes. • Generalmente bilaterales y multifocales. • Histología: patrón cribiforme y morular (CMv-PTC) con áreas sólidas y marcada fibrosis. • Raramente da metástasis, < del 10% tiene comportamiento agresivo. • Buen pronóstico. Familial adenomatous polyposis Orphanet Journal of Rare Diseases 2009, 4:22 Familial thyroid cancer: a review Modern Pathology (2011) 24, S19–S33 Síndrome Poliposis Adenomatosa Familiar Síndrome de Cowden Complejo de Carney Síndrome de Werner Herencia Mutación del gen Localización Incidencia cáncer de tiroides Tipo de cáncer tiroides AD APC 5q21 2-12% CPT variante cribriforme y morular AD PTEN 10q23.2 >10% CFT y CPT PRKAR1a 2p16 17q22-24 4-60% CFT y CPT 18% CFT, CPT y anaplásico AD AR WRN 8p11-p12 Familial thyroid cancer: a review Modern Pathology (2011) 24, S19–S33 Síndrome Poliposis Adenomatosa Familiar Síndrome de Cowden Complejo de Carney Síndrome de Werner Herencia Mutación del gen Localización Incidencia cáncer de tiroides Tipo de cáncer tiroides AD APC 5q21 2-12% CPT variante cribriforme y morular AD PTEN 10q23.2 >10% CFT y CPT PRKAR1a 2p16 17q22-24 4-60% CFT y CPT 18% CFT, CPT y anaplásico AD AR WRN 8p11-p12 Familial thyroid cancer: a review Modern Pathology (2011) 24, S19–S33 Hiperpigmentación cutánea 65% PPNAD 45% Mixomas oculares 45% Mixomas cardíacos 72% Adenomas hipofisarios 10% (GH) Mixomas mamarios 42% Tumores testiculares 56% Schwannomas 5% Endocrinology News from Mayo Clinic. Vol. 5, No. 3, 2010 Síndrome Poliposis Adenomatosa Familiar Síndrome de Cowden Complejo de Carney Síndrome de Werner Herencia Mutación del gen Localización Incidencia cáncer de tiroides Tipo de cáncer tiroides AD APC 5q21 2-12% CPT variante cribriforme y morular AD PTEN 10q23.2 >10% CFT y CPT PRKAR1a 2p16 17q22-24 4-60% CFT y CPT 18% CFT, CPT y anaplásico AD AR WRN 8p11-p12 Familial thyroid cancer: a review Modern Pathology (2011) 24, S19–S33 CASO CLINICO • Paciente de sexo masculino de 32 años en seguimiento por Servicio de Gastroenterología por epigastralgia que persiste con omeprazol. • No refiere importancia. antecedentes personales de • Antecedentes familiares: Padre falleció de cáncer de pulmón con metástasis óseas. VEDA Múltiples pólipos sésiles menores a 1 cm, en esófago, estómago (techo, cuerpo y antro) y en duodeno. VCC Se progresa hasta ciego y se observan múltiples pólipos sésiles menores a 5 mm a nivel del colon y recto. Endocápsula Ileon terminal pequeñas imágenes polipoideas sésiles. Anatomía patológica • Gástritis crónica por Helicobacter Pylori. • Estómago, colon transverso y recto: Se visualizan células de Schwann y neuronas en la lamina propia de la mucosa. • Diagnóstico: Ganglioneuromatosis intestinal. • Es derivado a Servicio de Endocrinología para estudio de patologías asociadas a ganglioneuromatosis intestinal. • Medicación: Omeprazol 20 mg c/12 hs. Miopropan 200 mg antes de las comidas. Gabapentin 75 mg/día. • Antecedentes personales: Resección quirúrgica de lipoma en espalda. Madre y 3 hermanas, según refiere sanas. Hijo de 1 año y 7 meses y la esposa embarazada de 7 meses. • Al interrogatorio refiere: Astenia. Palpitaciones ocasionales. Disnea cuando realiza actividad física. Temblor fino distal. Disminución del apetito, distensión abdominal. Constipación que alterna con catarsis normal. Pérdida de peso de 17 Kg en 3 meses. • Exámen físico: Peso: 68.8 Kg Talla: 1.71 cm BMI: 23.4 FC: 100 por min. TA: 130/70 mmHg (sin ortostatismo). Temblor fino distal leve. Glándula tiroidea: bocio de aspecto multinodular. • Examen físico Macrocefalia (perímetro cefálico de 63 cm, PC >97). Facies dismórfica con hipertelorismo. Múltiples pápulas, algunas de igual coloración que la piel normal, otras hiperpigmentadas y otras con tinte amarillento, de 2 a 3 mm en mejillas, región temporal, nariz, mentón y pabellón auricular (triquilemomas). Lengua fisurada o escrotal. Múltiples pápulas blanco grisáceas que forman placas en semimucosa de labio superior e inferior. Hiperplasia gingival con pápulas. Queratosis en manos y pies. Nódulo de consistencia lipomatosa en palma de mano izq. y lesión similar en cara ventral de muñeca ipsilateral. • Múltiples máculas hiperpigmentadas (lentiginosis) en glande y prepucio. • Ambos testículos de 4050 ml, con irregularidad a la palpación del testículo izquierdo. TSH 0.01 Laboratorio (μUI/ml) (0.5-5) T4 total 19.4 (μg/dl) (4-12) T4 libre 2.78 718 777.5 (%) (h.15) D Pyr 19.5 Ca/Cr 24 hs 0.43 (h.0.31) 1/400 PTH 14 (pg/ml) (12-65) (1/100) TRABS 55 (nM/mM) (2.3-5.4) (UI/ml) (h.34) ATG FAL ósea (UI/l) (15-41) (ng/dl) (60-200) ATPO 405 (UI/l) (h.300) (ng/dl) (0.8-1.8) T3 FAL total 60 25(OH) Vit D (ng/ml) (>30) 50 Laboratorio LH 10.3 6.6 15 (ng/ml) (2.7-17.3) Testo bio 2.18 (ng/ml) (2-18) CEA 1 hCG 0 (UI/l) (h. 5) 180 (nm/ml) (7.2-100) Prolactina 0.26 (ng/ml) (h.5) (mmol/l) (5-17) SHBG PSA libre (ng/ml) (h.0.5) (mUI/ml) (1-8) Testo total 1.2 (ng/ml) (h. 4) (mUI/ml) (2-12) FSH PSA total α fetoproteína 2.3 (ng/ml) (h.10) 16.1 Calcitonina pg/ml (h.15) 5 Ecografía tiroidea • Múltiples nódulos en ambos lóbulos y en istmo, heterogéneos, hiperecoicos con halo periférico y flujo central y periférico. • PAAF de los de mayor tamaño: en LD de 15 x 14 mm, en LI de 17 x 15 mm y en istmo de 10 x 8 mm • Citología: Categoría II de Sistema Bethesda (Benigno), aspecto indicativo de BMN. Ecografía cervical • Adenopatía yugular derecha de 6 mm de diámetro anteroposterior y ecoestructura alterada • PAAF: negativa para células neoplásicas. • Tg PAAF: negativa (1.53 ng/ml) (Tg sérica 7.02 ng/ml) Ecografía testicular • TD: 42 x 28 x 38 mm. Heterogéneo de contornos regulares con quiste de 4 mm en epidídimo. • TI: 49 x 36 x 32 mm. Heterogéneo de contornos regulares con quistes de 13 y 7 mm en epidídimo. • Ambos testículos con múltiples imágenes nodulares hiperecogénicas menores a 3 mm distribuidas en forma difusa, compatible con lipomatosis testicular. Centellograma y captación tiroidea • Glándula tiroides de posición conservada, tamaño aumentado. Distribución heterogénea del radiotrazador. Bocio nodular. • 1 h: 9.3% (2-10) 24 hs: 53% (18-30) 48 hs: 51% (18-30) • Inicia tratamiento con Metimazol 30 mg/día y Propranolol 40 mg c/12 hs, para lograr eutiroidismo previo a tiroidectomía total. • Ante la sospecha de Sme hamartomatoso tumoral del PTEN (Sme de Cowden/ Bannayan-Riley-Ruvalcaba) se solicitan nuevos estudios: Ecografía mamaria: s/p. RMN de encéfalo con gadolinio: s/p TAC de cuello tórax, abdomen y pelvis: Glándula tiroides aumentada de volumen en forma difusa. • Se realiza tiroidectomía near total sin complicaciones e inicia tratamiento con Levotiroxina. • Anatomía patológica: Hiperplasia multinodular con cambios oxifílicos y tiroiditis crónica. • En la evaluación familiar se detecta macrocefalia en hijo de 19 meses y en hija recién nacida. • El estudio genético-molecular para microarrays de ADN no muestra anormalidades de significación clínica conocida en el genoma del paciente. SME. HAMARTOMATOSO TUMORAL DEL PTEN • El Sme. de Cowden (SC) y el Sme. de Bannayan-RileyRuvalcaba (SBRR) se consideran actualmente expresiones fenotípicas distintas dentro de un mismo cuadro denominado Sme. hamartomatoso tumoral del PTEN (SHTP). • Herencia AD, asociado a mutaciones en la línea germinal del gen supresor tumoral PTEN ubicado en el Cr 10q22-23 y codifica para una proteína de igual nombre. • Ésta es una fosfatasa, con actividad enzimática que primariamente remueve los grupos fosfatos de la tirosina, serina y treonina. Acta Pediatr Esp. 2007; 65(10): 519-523 European Journal of Human Genetics.16:1289–1300, 2008 • Regula en forma negativa la vía del PI3K, inhibiendo la fosforilación del Akt, con actividad supresora tumoral. • Esta proteína regula importantes funciones celulares tales como: crecimiento, proliferación, ciclo celular, apoptosis, migración e invasión celular y angiogénesis. • El diagnóstico es principalmente clínico ya que estas mutaciones se identifican en el 80% de los SC y en el 60% de los SBRR. • Muy baja prevalencia. Acta Pediatr Esp. 2007; 65(10): 519-523 European Journal of Human Genetics.16:1289–1300, 2008 SINDROME DE COWDEN • Fue descrito, en 1963, por Lloyd y Denis, quienes lo denominaron con el apellido de la primera paciente estudiada. • Es un trastorno genético multisistémico, en el que se desarrollan múltiples hamartomas en tejidos derivados de las tres hojas embrionarias. Sus localizaciones más comunes son en piel, mucosas, mama, tiroides y útero. • Alguna de sus lesiones tienen tendencia a la malignización, por lo cual integra el grupo de los llamados “síndromes hereditarios preneoplásicos”. Piel. 2005;20(5):231-42 Guía Síndrome de Cowden Grupo de Trabajo sobre Cáncer en Síndromes Genéticos Polimalformativos 2012 • Herencia autosómica dominante, con expresividad variable y penetrancia cercana al 90% a los 20 años. En el 80% de los casos se identifican mutaciones en el gen PTEN. • Prevalencia de 1/200.000-1/250.000 • Más frecuente en mujeres (60%). Esto estaría sesgado por los criterios diagnósticos mayores de cáncer de mama y endometrio. Piel. 2005;20(5):231-42 Guía Síndrome de Cowden Grupo de Trabajo sobre Cáncer en Síndromes Genéticos Polimalformativos 2012 Síndrome PTEN Riesgo de Cáncer Recomendaciones Mama 25-50% Mamografía anual a partir de los 35 años y examen clínico cada 6 meses Tiroides 10% Ecografía tiroidea y examen físico anual a partir de los 18 años Endometrio 5-10% Piel Colon-Riñón No se especifican recomendaciones Examen dermatológico anual No se especifican recomendaciones Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2009 ; 23(2): 219–231 Sme. de Cowden Criterios patognomónicos Criterios mayores Criterios menores Triquilemomas faciales Cáncer de mama Alt. tiroideas (bocio, adenomas, tiroiditis,etc) Queratosis acrales Cáncer de tiroides (no medular) Retraso mental (CI <75) Lesiones papilomatosas Macrocefalia (perim. Cefálico > pc 97) Pólipos gastrointestinales Lesiones mucosas Enf fibroquística de la mama Enf de Lhermitte-Duclos Lipomas Fibromas Tumores genitourinarios o malformaciones The American Journal of Human Genetics. 88: 42–56, 2011 SINDROME DE BANNAYANRILEY-RUVALCABA Sme. de Bannayan-Riley-Ruvalcaba • Rara entidad genética autosómica dominante. En el 60 % de los casos se identifican mutaciones en el gen PTEN. • Prevalencia desconocida. Menos de 100 casos reportados. • Tiene una predominancia en el sexo masculino (80%), pero esto puede ser confundido por un sesgo de diagnóstico por las máculas en pene, que se consideran patognomónicas de este síndrome. J Am Acad Dermatol. 2005;53:639-43 • No existen criterios internacionales para su diagnóstico. • Hallazgos característicos: • Macrocefalia • Máculas pigmentadas en pene • Pólipos intestinales (hamartomas, adenomas o ganglioneuromas) • Lipomas • Hemangiomas • Patología tiroidea J Med Genet. 44:579–585, 2007 Manifestaciones tiroideas • • • • • • • Prevalencia de 50-70% BMN (68%) Cáncer folicular o papilar (10%) Tiroiditis (3%) Hipotiroidismo (3%) Hipertiroidismo (2%) Quiste del conducto tirogloso (2%) Head and neck 2012 Thyroid. 21(2): 135-144, 2011 J Clin Endocrinol Metab. 96: 34–37, 2011 • Al parecer no existen diferencias entre SC y SBRR. • Los pacientes con SHTP pueden desarrollar nódulos tiroideos benignos o malignos en la infancia. Por esto, algunos recomiendan realizar controles ecográficos desde el diagnóstico genético. • No se recomienda la tiroidectomía profiláctica Thyroid.2011; 21:2 J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 34–37 Lipomatosis testicular • 12 casos reportados (11 con SC y 1 con SBRR). • Función testicular, marcadores tumorales y fertilidad normales. • No hay evidencia que sea una lesión premaligna. • No se recomienda la biopsia de rutina. Seguimiento con ecografía. • La lipomatosis testicular sólo fue descripta en el contexto de este síndrome por lo que debería considerársela como criterio patognomónico. Journal of clinical ultrasound. 31(9): 481-483, 2003 Modern Pathology.18:1151–1156, 2005 J Ultrasound Med.27:1245–1248, 2008 Conclusiones Es importante el diagnóstico precoz del síndrome y el seguimiento a largo plazo, dado el alto riesgo de desarrollar tumores malignos, principalmente de mama, tiroides, endometrio y riñón. ¡Muchas gracias!
