Resistencia a la aspirina

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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Resistencia a la aspirina
80.140
Enrique Bernal Morell y José Sabán Ruiz
Unidad de Patología Endotelial. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.
Cuando todavía estamos digiriendo la «multirresistencia»
(insulina y leptina, y probablemente la resistina) del paciente con síndrome X metabólico, el más prevalente (el 25% de
la población) y de mayor riesgo cardiovascular, nos llega
una nueva resistencia, la «resistencia a la aspirina». Sospechada hace más de 50 años, hoy disponemos de información suficiente para analizar sus causas y consecuencias,
así como la problemática relacionada con su tratamiento, lo
que le confiere una entidad plenamente establecida, y que
consideramos merecedora de un apartado específico en el
estudio de la enfermedad cardiovascular.
La aspirina. Una perspectiva histórica
Los salicilatos se han utilizado para tratar el dolor y la inflamación asociados al reumatismo y otros procesos desde
tiempos ancestrales. Así, los asirios inicialmente los utilizaban en el tratamiento del reumatismo. El principio activo,
ácido salicílico, fue descubierto en 1838 por el químico italiano Raffaele Pirria1. Posteriormente, Felix Hoffman, de la
compañía Friedrich Bayer&Co desarrolló una forma estable
y bien tolerada del producto llamada ácido acetilsalicílico
(AAS), denominado en 1899 como «aspirina»1.
En 1950 se demostró que podría aumentar el tiempo de
sangría2 y en 1970, en animales, se pudo dilucidar que tenía
un efecto antitrombótico3. Siguiendo con sus acciones hematológicas, Vane3 demostró que era antiagregante al ser un
importante inhibidor de las prostaglandinas. Posteriormente,
Majerus y Roth4 fueron capaces de caracterizar la interacción entre la aspirina y las plaquetas demostrando que concentraciones bajas de aspirina acetilaban de forma irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria, y de esta forma disminuían
las concentraciones de tromboxano A2. Más tarde se descubrió que, concretamente, acetilaba el residuo de serina 530
y que no inhibía la síntesis endotelial de prostaglandinas,
particularmente PGI2, un potente vasodilatador. Estos hallazgos supusieron la vía para la aplicación clínica de la aspirina
en la prevención de los acontecimientos cardiovasculares, tal
y como lo demostraron posteriormente los numerosos estudios llevados a cabo. Sin embargo, un importante número de
pacientes, en torno al 25%, no responden a la acción de la
aspirina y desarrollan el episodio cardiovascular, de lo que
se deduce que tienen una resistencia a la aspirina (RA).
una isoenzima constitutiva que se encuentra en la mayoría de
los tejidos y es responsable de la gastroprotección, la homeostasis vascular, la agregación plaquetaria y la función renal.
Por su parte, la COX-2 es constitutiva de forma exclusiva renal (contribuye a la eliminación de fluidos) e inducible en el
macrófago, presente en el tejido enfermo, en respuesta a mediadores inflamatorios, como las citocinas y los factores de
crecimiento. En el paciente enfermo con aterosclerosis, una
«enfermedad inflamatoria», estarían implicadas ambas vías.
La producción de TxA2 plaquetario (proagregante) y PGI2
endotelial (antiagregante) están ligadas preferentemente a la
COX-1. Las enzimas de la formación de TxA2 (antiagregante
y vasoconstrictor) y de PGI2 son la tromboxano sintetasa y la
prostaglandina sintetasa, que actúan sobre la PGH2.
La aspirina acetila el residuo de serina 530 (fig. 1) de la COX1 de forma irreversible e induce una disminución vascular de
la TxA2 y de la PGI25, y una disminución gástrica de la PGE2.
A dosis altas también inhibe la COX-2, lo que conduce a la
producción del leucotrieno 15-HETE, al que recientemente se
ha atribuido una potente acción antiagregante.
La vida media plasmática de la aspirina es sólo de 20 min,
es rápidamente desacetilada y convertida en salicilato, que
no afecta a la actividad de la COX-1 y la COX-26.
Debido a que la plaqueta no puede generar nueva COX, los
efectos de la aspirina perduran durante la vida media plaquetaria, unos 10 días. Tras una simple dosis de aspirina, la
actividad de la COX plaquetaria se recupera un 10% por
día, paralelamente al recambio plaquetario. Aunque puede
tardar 10 días para que se renueve toda la población plaquetaria, generalmente un 20% de actividad COX plaquetaria es suficiente para que la hemostasia sea normal.
La acción de la aspirina lleva consigo una disminución de
las concentraciones de TxA2 y PGI2, ambos con efectos
Residuo de serina
en la posición 529
Zona
catalítica
Con aspirina
Acetil serina
Mecanismo de acción antiagregante
Las células de los mamíferos contienen 2 isoenzimas de la
PEHS (prostaglandina endoperóxido H2 sintetasa), más conocida como ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2, que catalizan la conversión de ácido araquidónico a PGH2, producto
intermediario de las prostaglandinas (PG) activas (prostaglandina [PGI2], tromboxano [TxA2], PGE2, PGF2a). La COX-1 es
Correspondencia: Dr. J. Sabán Ruiz.
Unidad de Patología Endotelial. Hospital Ramón y Cajal.
Ctra. de Colmenar, km 9,1. 28034 Madrid. España.
Correo electrónico: jsaban.hrc@salud.madrid.org
Recibido el 21-6-2004; aceptado para su publicación el 27-9-2004.
30
Med Clin (Barc). 2005;124(1):30-6
Canal de acceso
Ácido araquidónico
Ácido araquidónico
Plaqueta
Fig. 1. Acción de la aspirina sobre la ciclooxigenasa (representada como un
dímero). El ácido araquidónico alcanza la zona catalítica (zona amarilla) a través de un canal hidrofóbico localizado en el corazón de la enzima. La aspirina bloquea el acceso del ácido araquidónico a la zona catalítica acetilando
de forma irreversible el residuo de serina en la posición 529, localizado próximo pero no dentro de la zona catalítica. Por lo que la aspirina evita la formación de endoperóxidos (PGG2 y PGH2) y por lo tanto la formación de tromboxano A2 durante la vida media plaquetaria.
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BERNAL MORELL E, ET AL. RESISTENCIA A LA ASPIRINA
contrarios en la hemostasia normal, pero se ha observado
que predomina la inhibición del efecto trombótico (TxA2)
sobre el antitrombótico de la PGI25.
Como la inhibición de la COX-1 es irreversible, cuando se
administran dosis bajas de aspirina de forma crónica se
produce una inhibición acumulativa de la generación de
TxA2 plaquetario, pero se ha comprobado que no hay una
relación lineal entre la inhibición de la generación de TxA2
plaquetario y la inhibición de la agregación plaquetaria dependiente de TxA2, por lo que podrían estar implicados
otros factores, como el HETE. Se necesita una inhibición superior al 95% de la generación de TxA2 para influir en esta
función, que se consigue con dosis bajas de aspirina (40-60
mg) sin afectar a la formación de prostaciclina8.
La gastroprotección fisiológica está relacionada con la producción de PGE2, derivada de la activación de la COX-1.
Cuando la aspirina inhibe la COX-1, disminuye la PGE2 y se
facilita la gastroerosión. En el estómago, el AAS, además de
inhibir la COX-1, acetila la mínima COX-2 presente y ello produce ATL (lipoxina liberada por aspirina) a partir del ácido
araquidónico. Este producto derivado de la aspirina es gastroprotector y puede bloquearse con inhibidores selectivos de la
COX-2, aumentando así el efecto gastroerosivo de la aspirina.
Utilidad de la aspirina en la prevención cardiovascular
El AAS es un agente antiplaquetario con una importancia clínica crucial para prevenir las complicaciones de la aterosclerosis9,10. El uso de la aspirina para la prevención secundaria de
episodios cardiovasculares está bien establecida. Así, en el estudio Antithrombotic Trialists’ Collaboration11, metaanálisis de
65 ensayos, se incluyó a 29.652 pacientes con riesgo cardiovascular elevado, y se les aleatorizó a tomar aspirina frente a
placebo. Se observó que la proporción de episodios cardiovasculares importantes (infarto de miocardio no fatal, ictus no fa-
tal o muerte de causa cardiovascular), después de 2 años de
seguimiento, en el grupo tratado fue del 12,9% en comparación con el 16% en el grupo control. Según los autores de dicho artículo la aspirina confiere una odds ratio (OR) de reducción del 23%, una reducción del riesgo relativo del 19% y una
reducción del riesgo absoluto del 3,1% a los 2 años y del
1,5% al año. De estos resultados se deduce que la aspirina
previene en más del 80% la recurrencia de episodios vasculares graves entre los pacientes de alto riesgo, pero 1 de cada 8
pacientes de alto riesgo sufrirán un episodio cardiovascular en
los 2 años siguientes a pesar de estar tomando aspirina. Por
otra parte, la aspirina ha demostrado su efectividad en la reducción de la mortalidad tras el infarto de miocardio; así, en el
estudio ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival),
la administración de aspirina redujo la mortalidad en un
23%12. En dicha situación de muy alto riesgo, la resistencia a
la aspirina es aún mayor que la cifra anteriormente comentada
porque estarían implicados múltiples factores, como el fallo de
bomba o las arritmias, y no sólo la complicación trombótica
sobre una placa vulnerable y el riesgo de isquemia.
La aspirina también ha demostrado un importante papel en
la prevención primaria de episodios cardiovasculares. Los resultados del Physician’s Health Study demostraron un 44%
de reducción en la incidencia de primer infarto de miocardio
en varones de mediana edad tratados con aspirina en comparación con placebo a los 5 años de seguimiento13,14.
Es evidente por el resultado de todos estos estudios que la aspirina es muy eficaz tanto para la prevención primaria como
secundaria de los episodios trombóticos de la aterosclerosis15,16. Sin embargo, hay pacientes que sufren este tipo de
episodios a pesar de estar tomando dosis adecuadas de aspirina. Junto a esas observaciones clínicas, los estudios que
examinan la agregación plaquetaria después de un tratamiento con aspirina han demostrado que el fármaco presenta una
amplia variabilidad en sus efectos antiplaquetarios (tabla 1).
TABLA 1
Evidencia de resistencia a la aspirina
Población estudiada
Adultos jóvenes
sanos (n = 31)
Dosis de
AAS (mg/día)
32
Método
Valoración con sangre completa:
muestras incubadas con ácido
araquidónico hasta la agregación
Enfermedad
coronaria
estable
(n = 325)
Post-IAM (n = 143)
325
Agregación plaqueteria óptica
por ADP y ácido araquidónico
Bypass
aortoconario
(n = 40)
Insuficiencia
cardíaca
(n = 88)
325
Tiempo de sangría
325
Agregación de sangre completa
mediante los agonistas
PFA-100 usando colágeno /ADP
75-160
Ictus (n = 180)
500
AAP (n = 100)
100
PFA-100 mediante
colágeno/adrenalina
RP: agregación inducida por la
sangre
Sangre completa agregación
mediante ADP y agonistas
del colágeno
Criterio para resistencia
a aspirina
Resistencia a la
aspirina (%)
Referencias
Tiempo de agregación antes
y después de la aspirina.
La media de respuesta después
de la aspirina dobló el tiempo
de agregación pero se observó
una gran variabilidad
de respuesta
Agregación normal inducida por ADP
y ácido araquidónico > 20%
después de AAS = resistencia
PFA-100: normal (< 193 s)
RAP ≤ 0,82 después de aspirina
RAP ≤ 0,82 después de aspirina
adicional
No prolongación del tiempo de
sangría sobre la base
No determinada
21
5,5
22
9,5
9,8
1,4
51
43
19
Agregación plaquetaria después
de los agonistas, comparada con
valores basales
PFA-100: normal (< 193 s)
56,8
20
Índice RP normal (< 1,25) de 2 a
12 h = resistencia
Índice RP > 1,25 de 12 a 12 h
= respuesta esperada
Agregación plaquetaria después
de los agonistas comparada
con valores basales (> 40% de la
base después de una dosis de
aspirina era considerado
resistente)
36
23
60
25
55,7
RP: reactividad plaquetaria; IAM: infarto agudo de miocardio; AAP: angioplastia arterial periférica; RAP: relación de agregación plaquetaria; PFA-100: analizador de función plaquetaria;
ADP: adenosín difosfato; AAS: ácido acetilsalicílico.
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Med Clin (Barc). 2005;124(1):30-6
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BERNAL MORELL E, ET AL. RESISTENCIA A LA ASPIRINA
Resistencia a la aspirina. Concepto y prevalencia
El concepto de RA va más allá del fracaso del AAS en la prevención de un episodio trombótico. Teniendo en cuenta que la
sensibilidad a la aspirina no es uniforme, podemos entender
por qué unos individuos necesitan 75 mg y otros 300 mg o incluso dosis más elevadas para prevenir la enfermedad cardiovascular. De esta forma, podemos definir la RA, desde un punto de vista clínico, como falta de respuesta clínica, de base
genética y/o bioquímica, con una dosis estándar que puede variar atendiendo al perfil de riesgo del individuo y del proceso
que se quiera prevenir. Con un criterio más riguroso, dicha definición debería estar sustentada en alguna prueba de laboratorio que nos indique que, a pesar de un correcto cumplimiento
terapéutico, no se consigue un buen control antiagregante. En
aplicación de este criterio, más estricto, su definición pasaría
de ser solo clínica a una definición de base analítica.
Helgason et al17 demostraron tanto en prevención primaria
como secundaria del ictus que, tras administrar dosis crecientes de aspirina (325, 650, 975 y 1.300 mg/día), la inhibición no se producía de forma uniforme ante dosis equivalentes, e incluso hubo un 8% de pacientes en los que no se
alcanzó una inhibición plaquetaria completa a pesar de tomar
1.300 mg/día de aspirina, lo que sugiere que hay una curva
dosis-respuesta y que la inhibición plaquetaria puede depender de las características intrínsecas o de la enfermedad concomitante (plaquetas hiperactivas asociadas a disfunción endotelial y/o a placas vulnerables) de cada individuo.
En relación con la enfermedad coronaria, el primer estudio
en el que se sospechó una RA fue el de Metha et al18, que
demostraron que había un 30% de pacientes con dicha enfermedad que tenían una mínima inhibición de la agregación plaquetaria después de tomar una dosis única de 650
mg de aspirina. De la misma manera, Buchanan et al19 encontraron en pacientes pendientes de cirugía electiva de bypass coronario que el tiempo de sangría se prolongaba en
tan sólo 23 de 40 pacientes que tomaban aspirina en dosis
de 325 mg, de lo que se deduce una prevalencia de RA del
40%. En un trabajo realizado por Sane et al20 en pacientes
con insuficiencia cardíaca documentada tratados con aspirina, se detectó que había una activación plaquetaria paradójica aproximadamente en el 56% de los pacientes, tanto por
agregometría como por PFA-100. Esta amplia variabilidad
del efecto antiplaquetario de la aspirina está presente no
sólo en los pacientes con enfermedad coronaria, sino que
también se ha demostrado en jóvenes sanos19,21.
Recientemente, Gum et al22 han publicado el primer ensayo
diseñado para determinar la prevalencia de RA en pacientes
con angina estable. De los 325 pacientes incluidos, un 5%
presentó RA y un 23%, una respuesta intermedia, «semirrespondedores» a la aspirina por agregometría óptica; utilizando
el analizador rápido de función plaquetaria (PAF-100®, Dade
Behring) encontraron un 9,5% de RA22. Curiosamente, no
hay estudios prospectivos que correlacionen específicamente
la respuesta subóptima a la aspirina y la aparición de efectos
adversos en pacientes con enfermedad cardiovascular.
Importancia clínica
Existen varios estudios que sugieren que la RA tiene una importancia clínica relevante. Así, en un estudio llevado a cabo
por Grotemeyer23, realizado en pacientes que habían presentado un ictus, hubo RA, definida como una función plaquetaria normal después de unas pocas horas de tomar la aspirina, hasta en el 30% de los pacientes. A los 2 años de
seguimiento se demostró en estos pacientes un incremento
del riesgo del 89% para un episodio vascular entre los pacientes que tuvieron RA respecto al grupo normal24. Hallaz-
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Med Clin (Barc). 2005;124(1):30-6
gos similares se han objetivado en pacientes con enfermedad periférica vascular. Así, Mueller et al25 demostraron que
entre 100 pacientes a los que se realizó una angioplastia arterial, solamente un 40% presentó una adecuada inhibición
plaquetaria tras la administración de 100 mg de aspirina. Al
igual que Grotemeyer, estos autores encontraron que los pacientes no respondedores tuvieron un 87% de incremento
de riesgo de reoclusión arterial durante el seguimiento25.
En un trabajo realizado por Eikelboom et al26 sobre los pacientes del estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), se encontró que los tratados con aspirina que presentaban concentraciones más elevadas de 11-deshidrotromboxano B2 (metabolito estable del tromboxano A2) tuvieron un riesgo 2 veces mayor de infarto de miocardio y un
riesgo de muerte cardiovascular 3,5 veces mayor. La presencia de grandes concentraciones urinarias de metabolitos
de TxA2 sugiere una inhibición incompleta de éste a pesar
de estar tomando aspirina y, por tanto, puede ayudar a
identificar a los pacientes con RA.
En referencia a los efectos advesos de la RA, estos pacientes
tienen menos riesgo de hemorragia cerebral, pero se desconoce si tienen o no igual grado de complicaciones gastroerosivas, aunque podríamos entrever un menor riesgo.
Etiopatogenia
Los posibles mecanismos de resistencia a la aspirina están
resumidos en la tabla 2. De ellos, los más importantes podrían ser los siguientes:
TABLA 2
Posibles mecanismos de resistencia a la aspirina
Disponibilidad de la aspirina
No cumplimiento
Dosis inadecuada para el peso del paciente
Acumulación de salicilatos que evita el acceso de la aspirina para unirse
con la COX-1
Ingesta concurrente de AINE que evitan el efecto de la aspirina e
inhibidores de la bomba de protones que reducen su disponibilidad
Función plaquetaria
Hiperactivación plaquetaria (placa vulnerable)
Recambio plaquetario acelerado
Expresión variable de COX-2 en las plaquetas
Aumento de la sensibilidad plaquetaria al ADP y colágeno
Polimorfismos
Polimorfismo del receptor plaquetario al colágeno
Polimorfismo COX-1, COX-2, TxA2 sintetasa o de otras enzimas del
metabolismo del ácido araquidónico
Polimorfismo del receptor de glucoproteínas IIb/IIIa
El polimorfismo FXIII Val34Leu lleva a una inhibición variable de la
activación del FXIII con dosis bajas de aspirina
Interacción plaquetaria con otros componentes de las células sanguíneas
y productos derivados de las células
Bloqueo inadecuado de la activación plaquetaria inducida por células rojas
Metabolismo del ácido araquidónico transcelular entre las plaquetas y
las células vasculares
TxA2 derivado del monocito-macrófago
PGI2 vascular como catalizador de COX-1/COX-2 que actúa como
regulador del TxA2 plaquetario o del activador tisular del
plasminógeno (t-PA)
Otros factores
Aumento de los valores de noradrenalina (ejercicio excesivo y estrés
mental)
Tabaco
Estrés oxidativo y biosíntesis de 8-iso-PGF2-alfa, un producto bioactivo
de la perioxidación no enzimática del ácido araquidónico
Interacción de la aspirina con el efecto antiplaquetario y vasodilatador
de la acetilcolina mediado por el ácido araquidónico
Hiperlipidemia36
Lesión endotelial y producción de productos de activación plaquetaria
no afectados por la aspirina52
Agregación eritrocitaria elevada53
Tomada de De Gaetano et al52.
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ADP: adenosín difosfato; COX-1: ciclooxigenasa 1;
COX-2: ciclooxigenasa 2; TxA2: tromboxano A2; PGI2: prostaglandina I2; PGF2: prostaglandina F2.
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BERNAL MORELL E, ET AL. RESISTENCIA A LA ASPIRINA
TABLA 3
Métodos de diagnóstico de resistencia a la aspirina
Método
Principio
Ventajas/desventajas
Agregometría óptica
Transmisión lumínica a través de un PRP
y PPP. Cuanto más se agreguen, más
luz pasa. Del 100 al 0% de agregación
ACT
Tiempo de formación del coágulo
con sangre completa activada con
agentes plaquetarios (PAF o caolina)
Mide la cantidad de suero extraído
después de que el coágulo se retraiga
Buena correlación y aceptación clínica.
Diferencias según laboratorio.
Requiere gran experiencia.
Dependiente del tiempo
Sangre completa. Poca muestra. Fácil
de realizar
Retracción del coágulo
Agregometría de la
sangre completa
PFA-100
Relación del recuento
plaquetario
RPFA
Tiempo de sangría
Valores urinarios de
11-deshidrotromboxano
B2
Mide la impedancia eléctrica entre los dos
electrodos en sangre completa.
El agregado de plaquetas sobre los
electrodos aumenta la impedancia
Mide el tiempo necesario para que el
coágulo cierre una apertura en una
membrana con colágeno y adrenalina
o ADP
Relación entre el recuento de plaquetas
que quedan libres tras agregar con ADP
y las que quedan libres después de
agregar con EDTA
Valora la habilidad de las plaquetas
activadas para unirse al fibrinógeno
Tiempo hasta el final de la sangría tras
una incisión antecubital
Valores urinarios de tromboxano
Correlación
agregometría
Referencias
43
Regular
43
No requiere equipos especiales
o entrenamiento. Requiere PRP.
Es dependiente del tiempo
Utiliza sangre completa. Necesita más
tiempo que la agregometría óptica.
Necesita especial cuidado de los
electrodos
Utiliza sangre completa. Es rápida
y automatizada
Mala
43
Regular
43
Buena
43,54
Utiliza un contador de plaquetas
disponible en la mayoría de
hospitales. Requiere adición de
agentes y manipulación en
el laboratorio
Fácil de realizar. Útil en valorar la
acción de antagonistas de GPIIb/IIIa
Fácil de realizar. Es traumática
Buena
43
No establecido
43
Mala
19
Se correlaciona con la actividad de la
COX-1 plaquetaria. Se altera si hay
una buena función COX de otro origen
Sin datos
26
PRP: plasma rico en plaquetas; PPP: plasma pobre en plaquetas; PAF: factor activador plaquetario; PFA: analizador de la función plaquetaria; ACT: tiempo de activación del coágulo;
RPFA: Rapid Platelet Function Assay (análisis rápido de la funcion plaquetaria).
De base genética
Aunque es previsible que la RA estuviera relacionada con
las alteraciones en la absorción, el metabolismo o el efecto
periférico sobre los tejidos, mediados genéticamente, no hemos encontrado ninguna publicación que refrende estas hipótesis. Por el contrario, hay polimorfismos que explican de
forma indirecta la RA presente en un porcentaje variable de
pacientes. A continuación se destacan los más importantes
y el resto se recogen en la tabla 2:
– COX-1, con una mayor resistencia a la acetilación de la
Ser-530 por la aspirina26,27. Esta idea aportada por Eikelboom et al26 afirma literalmente que el mecanismo de RA podría ser la presencia de polimorfismos o mutaciones genéticas de la COX-1 que la hacen resistente a la inhibición por
aspirina; sin embargo, dicha mutación no se ha identificado. En el editorial de la misma revista, se afirma la posibilidad de un polimorfismo único del nucleótido (SNP, single
nucleotide polymorphisms) de la COX-1, pero esto aún no
se ha demostrado.
– Glucoproteína IIb/IIIa, con la sustitución de Leu33 (PIAI) a
Pro33(PIA2). Aunque es conflictivo, la mayoría de los estudios concluyen que el polimorfismo PIA2 presenta menos
respuesta al efecto antitrombótico de la aspirina28.
Adquiridos
1. El incumplimiento terapéutico o una dosis inadecuada
para el peso del paciente. Serían responsables de cuadros
de seudorresistencia a la aspirina.
2. Tóxico-farmacológica.
– Se ha demostrado que el tabaco acentúa la trombosis plaquetaria de tal forma que evita la acción de la aspirina29. Sin
embargo, estudios recientes han demostrado un efecto inesperado beneficioso del tabaco, equiparable a su acción pre47
ventiva del Alzheimer, ya que hay menos prevalencia de RA
entre los fumadores, tal y como se demostró en el estudio ya
comentado con anterioridad llevado a cabo por Gum et al22
que, por medio de agregometría óptica, objetivaron una mayor proporción de fumadores en el grupo sensible a la aspirina, un 8,3%, frente a ningún fumador en el grupo de RA. Sin
embargo, se necesitan estudios adicionales que evalúen los
posibles efectos del tabaco en la sensibilidad a la aspirina.
– Consumo concurrente de antiinflamatorios no esteroideos
(AINE). En 1980 se demostró que el ibuprofeno y la indometacina bloqueaban el efecto antiplaquetario de la
aspirina30. Estudios recientes demuestran que esos AINE se
unen a la zona activa de la COX-1 de forma reversible y evitan el acceso y acetilación del residuo de Ser-530 por parte
de la aspirina, que lo hace de forma irreversible31.
3. Aumento del recambio plaquetario en situaciones específicas. Zimmerman et al32 demostraron un incremento del
recambio plaquetario de origen no aclarado en pacientes a
los que se ha realizado un bypass coronario, con formación
de plaquetas nuevas y activas, no alteradas por la dosis previa de aspirina, y encontraron que la producción de tromboxano se inhibía sólo en un 30-50% de estos pacientes, en
comparación con la inhibición de un 94% de voluntarios sanos. Hoy se considera la producción del tromboxano como
uno de los métodos de diagnóstico de la RA. Al aumentar el
recambio plaquetario, hay más plaquetas nuevas que no
han sido afectadas por una dosis diaria de aspirina y, por
tanto, no son inhibidas (disminuye la producción de tromboxano).
Presencia de una ciclooxigenasa 2 inducible33
La aspirina normalmente inhibe la COX-1 con una potencia
116 veces mayor que la inhibición de la COX-2. Recientemente se ha descubierto que no sólo los macrófagos, sino
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BERNAL MORELL E, ET AL. RESISTENCIA A LA ASPIRINA
también las plaquetas, contienen ARNm de la COX-234 y
que puede ser inducible por diferentes mecanismos, como
el estrés. Así, dosis bajas de aspirina serían suficientes para
inhibir la COX-1 pero no la COX-2 (macrofágica y plaquetaria), actuando de forma alternativa en la producción de
tromboxano A2. Sin embargo, otros autores no corroboran
este hallazgo35.
Hiperactivación plaquetaria
En pacientes con placa vulnerable (rica en colesterol y en
macrófagos) o en enfermedades como la diabetes donde
hay una mayor activación plaquetaria, ¿debemos administrar la misma dosis de aspirina? Igualmente, en pacientes
con hiperlipemia se ha descrito un aumento de la agregabilidad plaquetaria, de la producción de TxA2 y de la generación de trombina, junto con una regulación al alta (efecto
contrario a la retroalimentación fisiológica de los receptores,
que lo hacen a la baja) de la expresión de la COX-2, que
pueden contribuir a una menor respuesta a los efectos de la
aspirina. Así, en un estudio realizado en 56 pacientes que
tomaban aspirina, se demostró que 14 pacientes con pobre
respuesta a la aspirina tuvieron unas concentraciones significativamente mayores de colesterol total y colesterol unido
a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) que los 42 pacientes con buena respuesta. En total, 9/13 (69%) de los pacientes con hiperlipidemia tuvieron una escasa respuesta a
la acción de la aspirina36.
Obesidad. Hiperinsulinismo. Resistencia a la insulina
No hay estudios que evalúen la RA directamente en los pacientes con resistencia a la insulina. En el estudio Antithrombotic Trialist’s Collaboration11 se objetivó que entre
4.961 pacientes con diabetes de 9 ensayos (en comparación con 1.365 pacientes de 7 ensayos previos), la terapia
antiplaquetaria se asoció con sólo un 7% de reducción de
episodios vasculares agudos, en comparación con la media
de todos los ensayos (22%) o con los pacientes con IAM
previo (25%) o ictus previo (22%), lo que a priori sugiere
que la diabetes podría ocasionar un estado de RA diferente
incluso al de otros pacientes de alto riesgo. Sin embargo,
esta conclusión puede ser precipitada, pues pacientes con
diabetes suelen tener otros factores de riesgo cardiovascular
no hemostáticos que aumentan considerablemente el riesgo
de padecer un episodio cardiovascular.
En un estudio llevado a cabo por Tamminen et al37 en 10
sujetos obesos y 11 no obesos, se demostró que había una
alteración de la inhibición plaquetaria por parte de la aspirina en los pacientes obesos, estrechamente relacionada con
la resistencia a la insulina en estos pacientes. Dado que la
insulina normalmente bloquea la agregación plaquetaria inducida por agonistas e inhibe el reclutamiento plaquetario
del colágeno, parece posible que la resistencia a la insulina
confiera un estado de resistencia a la acción plaquetaria de
la aspirina. Además, se sabe que los obesos tienen reducidos los valores de AMPc y GMPc, lo que hace que baje el
umbral para su activación.
En los pacientes con resistencia a la insulina se ha objetivado que existe una disminución de la actividad antiagregante
de la aspirina en humanos38, de la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO), asociada con una menor producción39 (hay
una alteración de la eNOS, activada por la INS en condiciones fisiológicas), y a un mayor consumo de éste por estrés
oxidativo40 derivado de la autooxidación de la glucosa y de
una alteración de la batería antioxidante (glutatión y SOD
[superóxido dismutasa]), y una disminución de la respuesta
de GMPc a la acción del NO. Asimismo, hay una disminu-
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ción en la producción de PGI2 secundaria a disfunción endotelial41, y una alteración de la capacidad de unir PGI2 a la
plaqueta. Junto a ello, encontramos un aumento de la acción de la trombina (que está glicada en diabéticos), de la
síntesis de tromboxano, una elevación del fibrinógeno y de
la liberación de PAI-1 endotelial y de alfa-2-macroglobulina,
2 destacados inhibidores de la fibrinólisis, lo que junto a la
fibrina glicada explica la hipofibrinólisis de la hiperglucemia
crónica. Esta conjunción de hipercoagulabilidad e hipofibrinólisis le confiere un estado de máximo riesgo cardiovascular, lo que explica los resultados de mortalidad en el estudio
de San Antonio, Texas, llevado a cabo por Hanley et al42.
Estrategia diagnóstica
Los métodos utilizados para valorar la función plaquetaria
están resumidos en la tabla 3. De ellos, los más importantes
se describen a continuación.
La valoración del tiempo de sangría ha sido utilizada para
medir la respuesta plaquetaria de la aspirina19, pero no es
específica a la hora de medir la función plaquetaria porque
depende del operador, tiene una reproducibilidad limitada y
origina una herida, todo lo cual hace que se desestime su
uso clínico.
Tradicionalmente, la función plaquetaria ha sido valorada
mediante un agregómetro óptico. En este test se mide la luz
que atraviesa un plasma rico en plaquetas (PRP). Cuanto
mayor sea la agregación de las plaquetas, más luz atraviesa
la muestra. El máximo se calcula con la medición de la luz
que atraviesa un plasma pobre en plaquetas. El mínimo de
luz transmitida es puesta con una alícuota de PRP antes de
añadir un agonista y provocar la agregación. Así, los valores
obtenidos varían desde el 100% hasta el 0% de agregación.
Esta técnica suele tener una buena correlación con la eficacia clínica de los agentes antiplaquetarios pero presenta varias desventajas que la hacen poco útil para la práctica diaria: requiere una disposición rápida de las muestras y un
entrenamiento importante del técnico y su reproducibilidad
depende de la concentración plaquetaria, el tipo de agonista y otros factores43.
Recientemente, ha surgido un test rápido de más fácil utilización, la agregometría de la sangre completa, que elimina
el paso de preparar un PRP. Se basa en la medición de la
impedancia eléctrica entre 2 electrodos colocados en una
muestra de sangre completa. Una vez que se añade el agonista, las plaquetas se agregan sobre los electrodos y provocan un aumento de impedancia. Este test ha sido utilizado
en la práctica clínica, pero los resultados no se han correlacionado muy bien con la agregometría óptica43.
Más recientemente, se ha demostrado una continua y gradual asociación entre un incremento de los valores urinarios
de 11-deshidrotromboxano B2 y el riesgo de futuros acontecimientos clínicos26. Sin embargo, debido a que puede reflejar la producción de tromboxano procedente de 2 vías
(plaquetaria y no plaquetaria), este método puede no ser
específico a la hora de valorar el efecto antiplaquetario de la
aspirina. Además, el valor predictivo de las concentraciones
de 11-deshidrotromboxano B2 no se ha demostrado en pacientes concretos y requiere más evaluaciones.
En la actualidad, la mejor prueba para valorar la inhibición
plaquetaria, y así determinar la acción de la aspirina, es el
PFA-100. Este test valora la función plaquetaria con sangre
completa, al medir el tiempo de cierre de una apertura microscópica realizada sobre una membrana que contiene colágeno y adrenalina o ADP, tras provocar la formación de un
tapón plaquetario por activación y agregación de las plaquetas. Esta técnica es fácil de usar, requiere sangre completa,
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BERNAL MORELL E, ET AL. RESISTENCIA A LA ASPIRINA
los resultados son fácilmente reproducibles y se correlaciona bien con la agregometría óptica22,43. Este test se ha valorado como control de la respuesta plaquetaria a la acción
de la aspirina; se ha probado su utilidad en la monitorización de los efectos farmacológicos de las aspirina y para
identificar a los pacientes con RA.
Sane et al20 consideraron a los pacientes con RA cuando
cumplían 4 de los siguientes parámetros: agregación inducida por colágeno > 70%, agregación inducida por ADP >
60%, agregación en sangre completa > 18 Ω, expresión de
glucoproteína IIb/IIIa activa > 220 log de media de unidades
de intensidad de fluorescencia y positividad P-selectina >
8%. Cuando se utilizaba el PFA-100, la RA se definía en
términos de normal o anormal si el tiempo de cierre tras la
estimulación con colágeno y/o adrenalina era ≤ 193 s.
Weber et al45 propusieron una clasificación basada en estos
métodos en 3 categorías: tipo 1 (farmacocinético), donde la
aspirina es capaz de inhibir el tromboxano plaquetario in vitro, pero no in vivo; tipo 2 (farmacodinámico), que se caracteriza por la incapacidad de la aspirina para inhibir la formación de tromboxano tanto in vivo como in vitro, y tipo 3
(seudorresistente), que se correspondería con una activación del tromboxano plaquetario de forma independiente de
la COX-1.
Estrategia terapéutica
En la actualidad, no se dispone de un tratamiento específico
para la RA. La clave del manejo pasa, como suele ser axioma en la práctica clínica, por un correcto diagnóstico. En algunos casos puede ser útil incrementar la dosis, pero dicho
incremento a ciegas no está exento de riesgo. Como quedó
explicado en apartados anteriores, hay casos resistentes incluso con dosis superiores a las recomendadas por los paneles de expertos, cuyo uso estaría acompañado inevitablemente de frecuentes efectos adversos. Si no se dispone de
las técnicas diagnósticas adecuadas, se puede individualizar la dosis en función del riesgo (mayor dosis en diabéticos) y del proceso que se pretenda prevenir de forma preferencial (mayor dosis en el ictus y en síndromes coronarios
agudos [SCA] que en la enfermedad coronaria [EC] crónica). Una llamada de precaución en hipertensos mal controlados es no administrar aspirina si la presión arterial sistólica es superior a > 150 mmHg (JNC-7). Si se dispone de
alguna de las técnicas diagnósticas citadas, se debe hacer
el estudio en pacientes de alto riesgo y ajustar la dosis en
función de los resultados. En los casos de resistencia extrema pueden ensayarse otras alternativas o recurrir a la asociación de fármacos.
Es importante descartar los casos de seudorresistencia, así
como otras posibles causas de la aparición del episodio cardiovascular, pues entre el 5 y el 40% de esos episodios no
están causados por la aterotrombosis, sino por una embolia,
y pueden requerir tratamientos adicionales.
Estrategias terapéuticas alternativas
– Antagonistas de los receptores del ADP. El clopidogrel bloquea las vías de la activación y la agregación plaquetaria
que no lleva a cabo la aspirina y debe considerarse como
un sustituto o tratamiento adicional. El clopidogrel es superior a la aspirina en la prevención de acontecimientos vasculares en pacientes de alto riesgo46,47, mientras que la
combinación de clopidogrel y aspirina es superior a la aspirina sola en pacientes con SCA sin elevación del segmento
ST o tras la realización de una intervención percutánea coronaria48.
49
– Los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, como abciximab, tirofiban, eptifibatide, lamifiban y fradafiban, son eficaces pero sólo por vía intravenosa, lo que les hace inútiles
como tratamiento a largo plazo.
– Otras. La combinación de dipiridamol y aspirina49 o warfarina50 más aspirina puede incrementar el beneficio en comparación con la aspirina sola.
Conclusiones
La RA es un fenómeno basado en un conjunto de hallazgos
clínicos y de laboratorio, donde se evidencia una disminución o ausencia de la respuesta a la acción de ésta en algunos individuos, que presenta una amplia variabilidad en
cuanto a su frecuencia de aparición, que oscila entre el 5 y
el 40% de los pacientes que la toman, influida tal vez por el
método utilizado en su valoración y las características clínicas del sujeto.
La importancia clínica de la RA es muy relevante, pues se
ha observado un aumento significativo del riesgo de recidiva
de ictus, de reoclusión arterial en pacientes con arteriopatía
periférica en los que se realiza una angioplastia arterial y de
infarto de miocardio.
Las causas de RA son múltiples y habría que intentar diferenciarlas de los estados de seudorresistencias (dosis inadecuadas, inclumplimiento terapéutico y otros) que son, si
cabe, más frecuentes en caso de un fallo en el mecanismo
antiagregante que la propia RA. Entre los mecanismos de
RA son de especial relevancia los siguientes: alteraciones
genéticas, como el polimorfismo del gen de la ciclooxigenasa y el de la glucoproteína IIb/IIIa; consumo concurrente de
AINE que evita la acetilación irreversible de la plaqueta por
parte de la aspirina; aumento del recambio plaquetario; presencia de una ciclooxigenasa inducible; hiperactivación plaquetaria y la resistencia a la insulina. En cuanto a este último punto, la resistencia a la insulina, como se demostró en
el estudio Antithrombotic Trialist’ Collaboration, podría ocasionar un estado de RA diferente incluso del de otros pacientes de alto riesgo; además, en los pacientes con resistencia a la insulina se ha objetivado un disminución de la
actividad antiagregante de la aspirina en humanos, de la
biodisponibilidad del NO, una disminución en la producción
de PGI2 secundaria a una disfunción endotelial, y una alteración de la capacidad de unir PGI2 a la plaqueta, junto con
el aumento de la acción de la trombina. Esta conjunción de
hipercoagulabilidad e hipofibrinólisis le confiere un estado
de máximo riesgo cardiovascular, lo que explica los resultados de mortalidad en el estudio de San Antonio, Texas, llevado a cabo por Hanley et al42.
De los métodos utilizados para su diagnóstico destaca por
su sencillez y reproducibilidad el PFA-100. Esta prueba se
ha valorado como control de la respuesta plaquetaria a la
acción de la aspirina y su utilidad se ha probado en la monitorización de los efectos farmacológicos de las aspirina y la
identificación de pacientes con RA.
En la actualidad, no se dispone de un tratamiento específico
para la RA. Es importante descartar los casos de seudorresistencia, así como otras posibles causas de la aparición del
episodio cardiovascular. Se deben adoptar estrategias terapéuticas alternativas, como la utilización de clopidogrel, un
antagonista de los receptores ADP, o la combinación de dipiridamol y aspirina o de warfarina más aspirina, que podrían incrementar el beneficio comparado con la administración de aspirina como monoterapia.
En el paciente de mayor riesgo cardiovascular, el portador
de un síndrome X, su multirresistencia metabólica puede
ser fatal si además coincide con la RA, ya que se considera
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BERNAL MORELL E, ET AL. RESISTENCIA A LA ASPIRINA
a ésta su única salvadora, máxime teniendo en cuenta que
el perfil de enfermo más frecuente es el que se «resiste»
también a seguir de forma adecuada la dieta, a dejar el tabaco y al cumplimiento terapéutico.
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