k OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS 19 k ES 2 086 011 kInt. Cl. : A61K 31/60 11 N.◦ de publicación: 6 51 ESPAÑA k A61K 9/00 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA 12 kNúmero de solicitud europea: 92100701.9 kFecha de presentación : 17.01.92 kNúmero de publicación de la solicitud: 0 497 158 kFecha de publicación de la solicitud: 05.08.92 T3 86 86 87 87 k 54 Tı́tulo: Chicle farmacéutico con ácido acetilsalicı́lico. k 73 Titular/es: Bayer AG k 72 Inventor/es: Häusler, Franz,; k 74 Agente: Carpintero López, Francisco 30 Prioridad: 30.01.91 DE 41 02 629 D-51368 Leverkusen, DE 45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: 16.06.96 45 Fecha de la publicación del folleto de patente: ES 2 086 011 T3 16.06.96 Aviso: k k Maasz, Joachim, y Valéri, Thomas, k En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid 1 ES 2 086 011 T3 2 DESCRIPCION - los preparados efervescentes son caros. La invención se refiere a formulaciones estables, aprovechables farmacéuticamente, que contienen ácido acetilsalicı́lico (AAS) como sustancia activa, y a un procedimiento para su obtención. El ácido acetilsalicı́lico es un medicamento conocido desde hace tiempo, con propiedades antipiréticas, antiinflamatorias y analgésicas. El ácido salicı́lico se administra durante un tiempo prolongado y a dosis altas para el tratamiento de enfermedades reumáticas. El ácido salicı́lico actúa inhibiendo la agregación de trombocitos en lo cual, presumiblemente desempeña un papel importante la acetilación de las ciclooxigenasas de los trombocitos. Esta propiedad de la sustancia se aprovecha al emplearla para la profilaxis y el tratamiento de la trombosis y en el campo de otras enfermedades cardiocirculatorias. En estos tratamientos son eficaces dosis relativamente bajas. El ácido acetilsalicı́lico se resorbe de forma relativamente lenta. Al administrarlo por vı́a oral, el nivel máximo en sangre se alcanza después de, aproximadamente, 2 horas. La sustancia experimenta una modificación metabólica en cuyo transcurso se produce la escisión del ácido acético. Esta reacción se efectúa en un primer paso mediante las estearasas de la mucosa y, luego, mediante las estearasas en hı́gado, plasma y eritrocitos. No es deseable, en especial en cuanto a la acción inhibidora de la agregación de trombocitos, la lenta resorción a causa de los prolongados tiempos de metabolización que conlleva, puesto que aquı́, es la molécula sin transformar del ácido salicı́lico la forma activa. Análogamente a otros ácidos orgánicos, el ácido acetilsalicı́lico produce una irritación local y perjudica los tejidos. Los daños producidos sobre la mucosa gástrica, no raras veces dan lugar a microhemorragias. Se puede llegar a hemorragias amenazadoras en el caso de que haya úlcera en la zona del estómago-intestino. Se aumenta en tales casos el peligro de lesión de la mucosa del estómago para las dosis administradas. Por los motivos mencionados, está justificada la búsqueda de formas farmacéuticas de administración del ácido acetilsalicı́lico que, por una parte, garanticen una resorción rápida y, por otra parte, sean bien toleradas por el estómago. Una posibilidad de resolver los problemas mencionados es la administración de preparados efervescentes que contienen ácido acetilsalicı́lico. Tienen, empero, los siguientes inconvenientes: Las masas masticables (chicle, goma de mascar, goma de globos, bastoncillos de goma) se han descrito ya en el último siglo, y también se conocen desde hace tiempo chicles y pastillas masticables de uso medicinal. La primera formulación de una goma de mascar que contenı́a ácido acetilsalicı́lico apareció en el mercado en USA el año 1924. También se mencionan en la literatura formulaciones de chicle que contienen ácido acetilsalicı́lico. Por ejemplo, el Documento US 2 465 233 describe una goma de mascar para el tratamiento de enfermos cinetósicos que contiene una combinación de hidrobromuro de escopolamina y ácido acetilsalicı́lico. Los Documentos EP 0 151 344 y EP 0 236 271 describen formulaciones de chicles que pueden contener sustancias farmacéuticas activas, se menciona el AAS. En el Documento EP 0 253 040 se da cuenta de un procedimiento para la preparación de un bombón de goma de mascar en el que se considera que un fármaco del tipo del ácido acetilsalicı́lico es un posible ingrediente de la preparación. Todos los ejemplos citados tienen el grave inconveniente de que, al masticar la preparación en la boca, se forma una disolución con un pH bajo. Esta disolución conduce a que se irrite la mucosa de la boca y a que se ataque el esmalte dental, siendo considerada hoy en dı́a muy crı́tica la última cuestión desde el punto de vista del cuidado de la caries. Una solución a este problema la ofrece el Documento FR 87/02939, en el que se emplea la sal de lisina del ácido acetilsalicı́lico como sustancia activa en un medicamento de administración oral. Pero de la forma descrita en ese Documento, no se pueden preparar medicamentos que tengan una estabilidad suficiente. La estabilidad del ácido acetilsalicı́lico frente a la hidrólisis disminuye al aumentar el pH. El óptimo de la estabilidad está para un pH entre 2 y 3 (véase DAB 9, pág. 769, comentario). Ahı́ se indica también, expresamente, que el AAS es incompatible con sustancias de reacción alcalina. Esto significa que todas las sales, incluyendo las de lisina, tienen una estabilidad inferior a la de los ácidos libres. Puesto que la obtención de preparados estables de ácidos libres presenta ya grandes dificultades, ha de pensarse que el uso de sales del ácido acetilsalicı́lico tenga poco éxito. También en el Documento WO-A-8806449 se propone mejorar la tolerancia usando ácido acetilsalicı́licolisinato y, mediante el empleo de glicina, lograr un aumento de la estabilidad frente a la hidrólisis. Pero no se describe cómo separar en su ubicación los componentes. En el Documento US-P-4937076 se describe una pastilla masticable que contiene ácido acetilsalicı́lico y un tampón básico, en la que estos componentes están separados entre sı́ mediante su incorporación por separado en una sustancia semejante a una grasa y, sólo después de la digestión, reaccionan entre sı́ en el revestimiento de grasa en el tracto gastrointestinal. Contra lo que era de esperar, se ha encontrado que, mediante la composición conforme a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - para tomarlos, se necesita un vaso de agua limpia y, como mı́nimo, 2 a 3 minutos. Por ello no son adecuados, por ejemplo, cuando se está de camino 60 - normalmente tienen un elevado contenido de sodio - su preparación y envasado en envases impermeables a la humedad, se debe realizar en un ambiente en el que la humedad del aire es baja y, consecuentemente, es costoso y caro 2 65 3 ES 2 086 011 T3 la invención y la aplicación de un procedimiento de obtención especial, es posible obtener formulaciones de chicle estables, aprovechables farmacéuticamente, que contienen AAS, que eliminan todos los inconvenientes antes mencionados y que son adecuadas para la administración de todas las dosis habituales de AAS. Sorprendentemente, mediante la formulación conforme a la invención, se combinan mútuamente las ventajas de las formas de medicamentos de administración por vı́a oral ya conocidas, esto es, la buena compatibilidad con la mucosa y la membrana mucosa por una parte, y la buena estabilidad de las formas de medicamentos que contienen los ácidos libres, por otra, sin que haya que tener en cuenta los inconvenientes de cada una de ellas. La invención se refiere a una formulación de chicle estable, tolerable por la mucosa, que contiene como componente ácido acetilsalicı́lico y, como segundo componente, separado del anterior, una sustancia básica adecuada para la formación de sales, de manera que, durante el proceso de masticación, ambos componentes se disuelven al salir de la masa de chicle y forman sales solubles del ácido acetilsalicı́lico, teniendo la base de chicle un máximo de 2% en peso de agua, caracterizada porque la separación mútua entre ASS y la sustancia tampón básica está garantizada por las siguientes medidas: a) los dos componentes son incorporados, independientemente entre sı́, en cada caso a una parte de la masa de chicle, y estos prelotes (“prebatches”) se mezclan antes de dar la forma al preparado, o b) los dos componentes son incorporados, independientemente entre sı́, a masas de chicle diferentes que son mútuamente compatibles sólo en parte, de manera que, al conjuntarlas, ambas masas de base forman un sistema bifásico. Al conservar el preparado, el AAS está como ácido acetilsalicı́lico y, por tanto, tiene una alta estabilidad quı́mica, mientras que, al mascar, se forma la sal del AAS o la disolución de esta sal, que tiene una compatibilidad con la mucosa esencialmente mejor que la del ácido libre y ataca menos el esmalte dental. La formulación de chicle conforme a la invención tiene, preferentemente, la composición siguiente: - Acido acetilsa2 - 30 partes en peso, licı́lico correspondientes a 301500 mg. - Sustancias tamcorresponden 0,1-17 pón básicas meq∗ de capacidad tampón. - Base de chicle 15 - 50 partes en peso - Ablandativo 0 - 30 partes en peso - Azúcar y/o sustancias afines 0 - 55 partes en peso - Edulcorante 0 - 2 partes en peso - Productos aromá0 - 5 partes en peso ticos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4 - Materiales de carga 0 - 30 partes en peso - En ocasiones, otros componentes como ceras, emulsivos, 0 - 20 partes en peso estabilizadores - En ocasiones, polı́meros solubles en agua 0 - 30 partes en peso ∗ según USP XXII Normalmente, las bases de chicle consisten en dos componentes principales que son necesarios para alcanzar las propiedades del chicle deseadas. Un componente A elastómero, es un ingrediente insoluble en agua, que da volumen; un componente B resinoso, igualmente insoluble en agua, es el que da lugar a que el material pueda mascarse continuamente. Tanto el componente elastómero A como también el B, pueden ser, como es lógico, de origen natural o sintético. También es posible una combinación de materiales sintéticos y naturales. Como componentes elastómeros A se consideran todos los elastómeros conocidos por el especialista que son tolerables fisiológicamente. Pueden ser, por ejemplo, goma natural como el chicle de chicozapote, acetato de polivinilo, copolı́meros isobutileno-isopreno, copolı́meros estirenobutadieno, poliisobutileno, gutapercha, goma corona, poliisopreno, politieleno, politerpenos naturales, ası́ como mezclas de ellos. Los componentes de resina empleados normalmente son, por ejemplo, Arkon P, ésteres de polivinilo de un peso molecular adecuado (por ejemplo, acetato de vinilo pm 20.000), copolı́meros de ésteres de vinilo y éteres de vinilo, copolı́meros de polietileno-acetato de vinilo, y resinas naturales como, por ejemplo, damar y resina de gaiac. Conforme a la presente invención, como bases para la preparación de los chicles se pueden usar, también, bases de gomas masticables disponibles comercialmente. Como componentes tampón básicos se pueden emplear carbonatos alcalinotérreos, preferentemente, carbonato cálcico; pero también se pueden usar hidróxido cálcico, hidróxido magnésico, carbonato magnésico ligero o pesado, u óxido magnésico. Otros componentes básicos posibles son, por ejemplo, tris(hidroximetil)-aminometano, fosfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos y aminoácidos básicos. La cantidad del componente básico se elige, conforme a la invención, de manera que, junto con la cantidad de ácido acetilsalicı́lico empleada, resulte una capacidad tampón de entre 5 y 15 meq. En ocasiones, a la base de chicle se pueden incorporar otros componentes conocidos para el especialista con el fin de ablandar y dar una textura como, por ejemplo, grasas y ceras, emulsivos, por ejemplo, lecitina, agentes de carga, por ejemplo, talco, agentes aromáticos, y/o agentes para conferir otras propiedades necesarias. Los chicles pueden ser azucarados o no contener azúcar. Para edulcorar se emplea azúcar y otras sustancias análogas como monosacáridos, disacáridos, hidrolizados de hidratos de carbono de alto peso molecular, y alcoholes de azúcares. Estas sustancias pueden sustituirse total o parcialmente por 3 5 ES 2 086 011 T3 edulcorantes tales como sacarina, ciclamato o aspartamo. La base de chicle, que consiste en el componente A y el componente B, junto con los aditivos mencionados, se denomina en lo que sigue masa del chicle. Los componentes de una formulación de chicle normalmente necesarios forzosamente, son la base de chicle, insoluble, inerte, y el ingrediente soluble en agua que, al mascar, es disuelto paulatinamente por la saliva desde la matriz del chicle. Se desea, por las razones que seguidamente se exponen, que se forme una disolución de AAS en la saliva a partir del preparado conforme a la invención en la boca: - el ácido acetilsalicı́lico llega ası́ al estómago disuelto, de manera que se evita que se formen en el estómago zonas de una elevada concentración de sustancias activas. Ası́ se logra una buena tolerancia por el estómago, análoga a la de una pastilla efervescente - desde la disolución en la saliva, dependiendo del tiempo de permanencia en la boca, se pueden resorber cantidades significativas de la sustancia a través de la mucosa bucal. De esta forma, el ácido acetilsalicı́lico llega a la corriente circulatoria rápidamente y metabolizado, y puede ejercer allı́ rápida y eficazmente su acción. El problema ya mencionado de que la disolución de la sustancia activa formada en la boca puede dar lugar a una agresión de la mucosa bucal y, en especial, del esmalte dental, se resuelve conforme a la invención mediante la adición de un componente básico que hace que el chicle sea un preparado tampón. Las investigaciones con el microscopio electrónico de barrido de dientes humanos extraı́dos, han revelado que los daños causados en el esmalte dental se pueden reducir drásticamente mediante un tampón adecuado y que se puede llegar a lo mismo que con una disolución de un placebo. Tampoco existe en la nueva formulación de chicle el peligro descrito de algunas pastillas de chicle conocidas hasta ahora, de que, por ejemplo, los trozos de las pastillas que han quedado durante la noche en el buche, den lugar a unas irritaciones severas de la mucosa bucal, puesto que el ácido acetilsalicı́lico sólo sale de la matriz del chicle en forma disuelta y, por ello, móvil, y, simultaneamente, actúa el tampón. Por consiguiente, no son de temer en la forma conforme a la invención concentraciones locales tóxicas. Para evitar la conocida descomposición hidrolı́tica del ácido acetilsalicı́lico y, en especial, de sus sales, que se puede acelerar por el calor, la humedad y las sustancias de reacción básica, se aplican en la obtención conforme a la invención de los preparados, las siguientes medidas solas o combinadas: 3. el ácido salicı́lico se pone separado del componente básico. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. el contenido de agua del producto se mantiene tan bajo como sea posible, 2. la carga térmica durante la obtención se mantiene baja, y 4 6 65 En cuanto a 1: Para la formulación del chicle conforme a la invención, se usa una base de chicle con un contenido máximo de agua de 2%, preferentemente de hasta 1% y, de forma especial, de hasta 0,3%. Para alcanzar el bajo contenido de agua que se desea, deben emplearse bases de chicle, ablandativos y edulcorantes con bajo contenido de agua y que no son higroscópicos. En cuanto a 2: Con frecuencia, en la obtención de chicle se aplica una temperatura de más de 900 C. Por el contrario, en la obtención del chicle conforme a la invención descrito, se emplean temperaturas que no sobrepasen los 850 C. La temperatura ideal del proceso es de 400 C, siendo la preferida conforme a la invención, de entre 20 y 850 C y, en especial, de entre 30 y 600 C. En cuanto a 3: a) Se evita el contacto directo entre el componente activo ASS y el componente básico en la formulación, haciendo que ambos componentes se incorporen por separado a una cantidad relativamente importante de masa del chicle, de manera que la mayor parte de las partı́culas de ácido queda embutida aisladamente en la matriz y está separada de las partı́culas vecinas de sustancias básicas por la base de chicle o los otros aditivos, y recı́procamente. Debido al bajo contenido de agua de la base de conformidad con la invención, no hay procesos de disolución ni una difusión a través de la fase lı́quida. b) Otra posibilidad de separar ambos componentes, consiste en incorporar primeramente el componente básico a una mitad de la masa del chicle. Seguidamente se efectúa la incorporación de AAS a la segunda mitad de la masa del chicle correspondiente. En este procedimiento de obtención, se elimina un contacto significativo de ambos componentes, puesto que sólo hay una posibilidad reducida de contacto al mezclar y dar forma a ambos “prelotes”. También en estas mezclas, la mayor parte de las partı́culas en polvo está embutida aisladamente en la masa del chicle. Por ello, este procedimiento, comparable al a), es otro perfeccionamiento a causa de que se ha modificado la forma de mezclar. c) Se puede conseguir una mejor separación si los “prelotes” descritos en b) se llevan juntos en un proceso final de dar forma al producto sin que haya una mezcla directa de las masas. Son procedimientos adecuados para ello, entre otros, la coextrusión con dispositivos para multicapas (coextrusión con adaptador y boquilla a hojas o láminas multicapa) ası́ como, por ejemplo, el procedimiento de calandrado para obtener sistemas de varias capas. Se pueden emplear para esto todos los dispositivos adecuados de la industria del caucho y la alimentaria. 7 ES 2 086 011 T3 La ventaja especial de este prodecimiento de obtención, se debe a que las masas de base descritas en a), de las que una contiene el componente básico y la otra, el AAS, sólo entran en contacto en las “superficies lı́mite” de los coextruı́dos u hojas. Este procedimiento se propone, por ello, en especial para formulaciones con grandes concentraciones de sustancias activas, puesto que queda excluı́do que las masas de base se mezclen durante la obtención. De esta forma cada partı́cula queda aislada en la matriz, lo que hace que la estabilidad al almacenarlo sea alta. d) Otra posibilidad de mantener separados ambos componentes aisladamente, consiste en que el proceso descrito en c) para mezclar por separado ambos componentes en una masa del chicle de base, se modifique de manera que primeramente se incorpore uno de los componentes a la masa de chicle de la forma habitual. Posteriormente, el segundo componente se incorpora a una masa de un polı́mero compatible sólo parcialmente con la primera masa del chicle y que no tiene inconvenientes desde el punto de vista fisiológico. Seguidamente, ambas masas de base se combinan conjuntamente en dispositivos mezcladores normales como, por ejemplo, amasadoras, laminadoras o máquinas de extrusión, lo que conduce a que, debido a la compatibilidad sólo parcial de ambos sistemas polı́meros, se produzcan unas estructuras morfológicas generalmente conocidas. En éstas, por ejemplo un componente se presenta finamente disperso en el otro. Una estructura de esta clase está relacionada con la descrita en c), puesto que en ella también, sólo es posible un contacto a través de “superficies lı́mite” (matriz y partes dispersas). Estas estructuras tienen, no obstante, la ventaja de que en ellas hay una estrecha proximidad de ambos componentes en la totalidad de la mezcla homogénea, sin que se pueda llegar a un contacto de ambos componentes. Por ello, se puede formar con mayor rapidez la sal deseada. Las masas del chicle se obtienen de manera que la base de chicle, en ocasiones los otros aditivos, el ácido acertilsalicı́lico y el componente básico (en ocasiones recubierto) se ponen en contacto en un dispositivo mezclador. Se prefieren especialmente partı́culas sólidas de un tamaño de grano inferior a 50 µm. Se pueden manipular sin problemas unos tamaños de partı́cula mayores, pero en tal caso ha de contarse con un sabor diferente al mascar. La obtención de las masas de chicle conformes a la invención, se puede efectuar por diversos procedimientos. Se puede trabajar en continuo o de forma discontinua. Los procedimientos habituales son la elaboración con rodillos mezcladores, amasadoras y máquinas de extrusión. En general, para la obtención de las masas del chicle conformes a la invención, son adecuados todos los aparatos y métodos para preparar chicle. La confección de tiras, pastillas o bolas con las masas de 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8 chicle y su envasado se realiza, igualmente, por los métodos habituales, y es posible efectuarlos con cualquier máquina adecuada para dar forma y envasar chicle. Preferentemente, las masas de chicle conformes a la invención se preparan de manera que la base de chicle se lamina entre rodillos, que se pueden calentar, a una temperatura de entre 20 y 850 C durante unos minutos, a una velocidad de laminación de, aproximadamente, 10-40 rpm; posteriormente se añaden el ácido acetilsalicı́lico, sustancias para dar gusto, ablandativos y, en ocasiones, otros coadyuvantes y, a veces, se añade luego directamente la sustancia tampón básica, o se incorpora la sustancia tampón básica, en una etapa separada del procedimiento, a una parte de la base de chicle sobre una laminadora calentada convenientemente, siendo en cada caso el tiempo para combinar, de entre 3 y 15 minutos; posteriormente se separa la masa de chicle de la laminadora y, después de enfriar a temperatura ambiente, se elaboran las formas acabadas del chicle. La temperatura de los rodillos en ningún caso debe sobrepasar los 850 C, preferentemente, 600 C. En el caso de que sea necesario, enfriando adecuadamente se rebaja una temperatura de los rodillos demasiado alta debida al calor producido por la fricción. Las formulaciones de chicle conformes a la invención obtenidas de esta forma, tienen la ventaja de una rápida resorción del ácido acetilsalicı́lico presente ya disuelto en la boca, la ventaja de una buena tolerancia en la boca y en el estómago por formarse la sal y actuar el tampón sobre la disolución que se forma durante el proceso de masticación, la ventaja de una elevada biodisponibilidad por una pequeña metabolización en la absorción oral, y la ventaja de una estabilidad de la conservación muy elevada puesto que el ácido acetilsalicı́lico está presente como ácido libre mientras está almacenado. Los inconvenientes de las formas medicamentosas conocidas hasta ahora que contienen AAS, cada una de las cuales tiene sólo una o, como máximo dos, de las ventajas mencionadas, se evitan mediante la formulación conforme a la invención. Ejemplos de realización Ejemplo 1 (Variante 3a) Goma base Cafosa TAB-3-T 32 g Azúcar 44 g Plastificante Cafosa 1001-01 3g Esencia de menta Optamint (H&R) 4,2 g Acido cı́trico 0,8 g AAS 10 g Carbonato cálcico 6g 32 g de una base de chicle (goma base Cafosa TAB-3-T) se laminan durante 3 minutos en una laminadora a 500 C. Posteriormente se añaden 44 g de azúcar. Después de, aproximadamente 3 minutos, se obtiene una masa homogénea a la que se pueden añadir los restantes componentes aislada y sucesivamente. Posteriormente se añaden la sustancia que da gusto de pimienta (4,2 g) y el ácido cı́trico (0,8 g). Sigue la incorporación de 3 g de plastificante Cafosa 1001-01, 6 g de la sustancia tampón básica (carbonato cálcico) y 10 g de 5 9 ES 2 086 011 T3 AAS. Después de un tiempo total de laminación de 10,5 minut◦ os, la masa de chicle se separa de la laminadora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se puede dar la forma que se desee al material obtenido. Ejemplo 2 (Variante 3b) Goma base Cafosa Dorada Plus-T 30 g Azúcar 15 g Sorbitol en polvo 29 g Acido ascórbico 1g AAS 15 g Carbonato cálcico 10 g Para obtener esta masa de chicle, se laminan durante 3 minutos 30 g de goma base Cafosa Dorada Plus-T en una laminadora de laboratorio. Seguidamente se añaden 15 g de azúcar, 29 g de sorbitol en polvo y 1 g de ácido ascórbico. Se lamina durante otros 4 minutos hasta obtener un material homogéneo. A continuación se divide la masa de chicle en dos mitades (“prelote” 1 y “prelote” 2). En una mitad (“prelote” 1) se incorporan 15 g AAS durante un tiempo de laminación de 2,5 minutos, en la otra mitad (“prelote” 2), 10 g de carbonato cálcico como sustancia tampón básica. De esta forma se logra que, en estas mezclas, la mayor parte de las partı́culas de AAS y de las partı́culas de las bases estén embutidas en la masa de chicle. A la obtención de los “prelotes” 1 y 2 se asocia un proceso de mezcla conjunta muy breve y la posterior obtención de la forma en que se adiministra el preparado. Ejemplo 3 (Variante 3c) Goma base Cafosa TAB-3-T 28 g Sorbitol en polvo 39,5 g Ciclamato sódico 0,5 g AAS 20 g Carbonato cálcico 12 g De conformidad con el Ejemplo 2, se preparan primeramente, dos “prelotes”, de los que uno contiene la cantidad total de ASS que corresponde a la receta y, el otro, la cantidad total de carbonato cálcico según la receta. Se llevan los dos “prelotes” a un mecanismo para la obtención de sistemas multicapa y se manejan conjuntamente 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6 10 sin que haya una mezcla directa de las masas. Para ello, los “prelotes” se llevan a dos dispositivos distintos de entrada de una máquina de coextrusión y, seguidamente, se coextruyen a mechas a una temperatura de la boquilla de 850 C como máximo. Ejemplo 4 Base de chicle 1 13 g Base de chicle 2 14 g Plastificante Cafosa 1001-01 3g Azúcar 15 g Sorbitol en polvo 29 g Acido ascórbico 1g AAS 15 g Carbonato cálcico 10 g Para obtener esta masa de chicle, se usan dos diferentes bases de chicle que sólo parcialmente son compatibles entre sı́. En principio, para esto se pueden emplear todos los polı́meros adecuados para la preparación de bases de chicle (véase pág. 7) que presentan una compatibilidad parcial mutua adecuada. Para obtener la masa de chicle conforme a la invención, se laminan a 850 C en una laminadora de laboratorio durante 3 minutos, 13 g de una base de chicle 1 que contiene caucho natural. Luego se añaden 7,5 g de azúcar, 14,5 g de sorbitol en polvo, 1,5 g de plastificante Cafosa, 15 g de AAS y 1 g de ácido ascórbico. Se lamina durante otros 4 minutos hasta obtener un material homogéneo (“prelote” 1). Seguidamente, procediendo igualmente, se obtiene otro “prelote” que consiste en 14 g de la base de goma 2 que contiene el copolı́mero estireno-butadieno, 7,5 g de azúcar, 14,5 g de sorbitol en polvo, 1,5 g de plastificante Cafosa y 10 g de carbonato cálcico (“prelote” 2). A continuación, la combinación conjunta de ambos “prelotes” en una amasadora da lugar, a causa de que la compatibilidad mutua de ambas bases de chicle es sólo parcial, a las estructuras morfológicas generalmente conocidas en las que una base del chicle está presente dispersa en la otra. 11 ES 2 086 011 T3 REIVINDICACIONES 1. Formulación estable de chicle, tolerable por la mucosa, que contiene ácido acetilsalicı́lico como un componente y una sustancia básica adecuada para formar sales como segundo componente en forma tópicamente separada, en la que los dos componentes son solubles al salir de la masa de chicle durante el proceso de masticación y forman sales del ácido acetilsalicı́lico que son muy solubles, y la masa de chicle contiene un máximo de 2% de agua, caracterizada porque la separación tópica del AAS y de la sustancia tampón básica está garantizada por las siguientes medidas: a) cada uno de los dos componentes se incorpora, independientemente entre sı́, a una parte adecuada de la masa de chicle, y estos “prelotes” se mezclan antes de la formulación, o b) cada uno de los dos componentes se incorpora, independientemente entre sı́, a masas de chicle diferentes que sólo en parte son mútuamente compatibles, de manera que la combinación conjunta de ambas masas de base origina un sistema bifásico. 2. Formulación de chicle de acuerdo con la Reivindicación 1, con la composición siguiente: Acido acetilde 2 a 30 partes en peso salicı́lico que corresponde a entre 30 y 1500 mg Sustancia tam- que corresponde a entre pón básico 0,1 y 17 meq de capacidad tampón 5 10 15 20 25 30 12 Masa de chicle de 15 a 50 partes en peso Ablandativo de 0 a 30 partes en peso Azúcar y/o sustancias afines de 0 a 55 partes en peso Edulcorante de 0 a 2 partes en peso Sustancias aromáticas de 0 a 5 partes en peso Materiales de relleno de 0 a 30 partes en peso En ocasiones, otros componentes como ceras, emulsivos, estabilizadores de 0 a 20 partes en peso En ocasiones, polimeros solubles en agua de 0 a 30 partes en peso 3. Formulación de chicle de acuerdo con la Reivindicación 1, que contiene una masa de chicle con un contenido máximo de agua de 1%. 4. Procedimiento para la obtención de formulaciones de chicle de acuerdo con la Reivindicación 1, caracterizado porque el ácido acetilsalicı́lico y la sustancia tampón básica se incorporan separadamente entre sı́, con los coadyuvantes y aditivos, a la misma base de chicle o a bases mútuamente compatibles sólo en parte, y ambas masas de chicle obtenidas se convierten por los métodos habituales, a temperaturas de entre 20 y 850 C, en una forma adecuada para su administración. 35 40 45 50 55 60 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales. 65 Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada reserva. 7