TEMA 27.-Vigilancia y eliminación de células extrañas y anormales

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Inmunología. Curso 2009-10. Tema 27
TEMA 27.-Vigilancia y eliminación de células extrañas y anormales.
Respuesta inmune a los antígenos tumorales. Evasión de la respuesta
inmune por las células tumorales. Inmunoterapia en tumores.
OBJETIVOS
- Reconocer los cambios en las características celulares debido a la malignidad.
- Profundizar en la respuesta inmune global frente a tumores.
- Comprender los mecanismos de escape de las células tumorales.
- Comprender los objetivos y estrategias de la inmunoterapia frente a tumores.
I. CONCEPTOS GENERALES
Tumores inducidos por agentes carcinógenos: físicos, químicos, biológicos
Evidencia de que hay un control inmunológico de tumores
• Pruebas clínicas y patológicas
• Los tumores expresan antígenos reconocidos como extraños
o Las células tumorales presentan Ag debido a su alteración
genes mutados
víricos
expresión desregulada de genes normales
o Dos tipos principales de Ag
Ag específicos de tumor (TSA, Tumor Specific Antigens): se
expresan en células tumorales pero no en normales. Inducen R.I.
Ag asociados a tumor (TAA): se expresan en células tumorales y
normales, normalmente son componentes normales de la célula cuya
expresión es aberrante o está mal regulada en los tumores.
II. ANTÍGENOS TUMORALES
Clasificación de Ag tumorales
1. Productos de oncogenes y genes supresores
1
•
Normalmente se deben a alteraciones cromosómicas (mutaciones
puntuales, deleciones, translocaciones o inserciones víricas)
•
Afectan a proto-oncogenes o a genes supresores de tumores
•
Inducen respuesta celular (CD4, CD8)
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2. Productos de otros genes mutados
• Frecuentes en tumores inducidos por agentes físicos / químicos (RUV)
• Diferentes tumores (dentro de un tipo de tumor, p.e, melanoma) inducidos
por un mismo agente expresan Ags distintos.
3. Proteínas celulares normales de expresión anormal
• Se sobreexpresan (mayor cantidad a lo normal)
• Son expresados de forma aberrante
4. Antígenos codificados por virus oncogénicos
• virus ADN: papovavirus, adenovirus, SV40, hepatitis B, etc.
• virus ARN: retrovirus (Rous, Friend, Moloney, HTLV-I, FeLV)
5. Antígenos oncofetales
• AFP: producido como proteína secretada, normalmente en hígado fetal
• CEA (Carcino-Embryonic Ag): se localiza tanto en las membranas celulares
como en fluidos. Sólo se encuentra normalmente en intestino fetal:
presencia en suero indica adenocarcinoma de recto o de colon.
6. Antígenos no proteicos de superficie (glucolipídicos y glucoproteicos)
alterados
7. Antígenos de diferenciación
• Los tumores expresan moléculas que están presentes en células de origen
• Son específicas de células de origen y por lo tanto pueden servir para
identificar tejido de origen y como dianas potenciales en inmunoterapia.
III. MECANISMOS INMUNES ANTITUMORALES
Inmunidad innata
- Células: NK, macrófagos
- Moléculas:
- IFN, TNF y otras citoquinas
- Complemento
Inmunidad adquirida
- Células: LT (Tc y Th)
- Anticuerpos
Células NK: Destruyen las células por:
• Perforinas: hacen pequeños túneles en la célula diana
• Citoquinas (TNFα, TNFβ) y granzimas: penetran por túneles
• Fragmentina: fragmentan el ADN e inducen apoptosis
• CD95L: induce apoptosis
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Lisis de la
célula tumoral
CMH I con
antígeno tumoral
Diferenciación de CTL
específicos del tumor
LT
CD8+
Célula tumoral
IL-2, IFN-γγ
Perforinas
y granzimas
IFN-γγ
Activación de NK
IFN-γγ
TNF-α
IL-2
NO
·O2-
LTreg
FcR
IFN-γγ
LT
CD4+
Macrófago
IL-4, IL-5
CMH II con antígeno tumoral
IFN-γγ
LTreg
LB
CPA
Función de los linfocitos T en la respuesta inmune frente a tumores
IV. EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
-
Menor expresión de moléculas de clase I
-
Pérdida de la expresión de antígenos reconocidos por el sistema inmune
-
Supresión de la RI por metabolitos tumorales
-
Inactivación de LTc cuando se unen a MHC clase I-péptido
-
Los antígenos tumorales pueden inducir tolerancia inmunológica específica
-
Enmascaramiento del Ag
-
Camuflaje tumoral
-
Modulación antigénica
-
Liberación del Ag
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V. INMUNOTERAPIA DE LOS TUMORES
•
Inmunoterapia tumoral pasiva
- Inmunoterapia celular adaptativa
- Terapia con anticuerpos antitumorales
•
Estimulación de la respuesta inmune frente al tumor (inmunoterapia activa)
- Estimulación inespecífica del sistema inmune
- Estimulación específica del sistema inmune
- Potenciación de la inmunidad antitumoral mediante coestimuladores y
citoquinas
Antígeno tumoral
Célula Tumoral
Células
tumorales
muertas
Antígenos
tumorales
purificados
Células dendríticas Células dendríticas
transfectadas con
incubadas con
genes que expresan
antígenos
antígenos tumorales
tumorales
Tipos de vacunas antineoplásicas eficaces en modelos animales
PREGUNTAS
1.
2.
3.
4.
4
¿Puede el sistema inmune reconocer todos los tipos de tumores?
¿En qué medida actúan los distintos mecanismos de defensa inmune?
¿Por qué son más habituales los tumores en animales viejos?
¿Por qué hay ciertas razas que están más predispuestas a padecer ciertos
tumores?
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