CH CH CH CH

Anuncio
MECANISMOS DE TOXICIDAD DE XENOBIÓTICOS
XENOBIÓTICOS
metabolitos reactivos
(tóxico último)
BIOTRANSFORMACION
metabolitos estables
GSH
uniones
covalentes
DETOXIFICACIÓN
ELIMINACIÓN
Mutación
haptenos
CANCER
RESPUESTA
INMUNE
Ca ++
alteraciones
metabólicas
APOPTOSIS
peroxidación
lipídica
daño celular
NECROSIS
ESTRÉS OXIDATIVO
• Es un estado de la célula en el cual se encuentra
alterada la óxido-reducción intracelular (balance
prooxidantes-antioxidantes.
DEFENSAS
ANTIOXIDANTES
ESPECIES REACTIVAS
DE OXÍGENO (ROS)
ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO
• El oxígeno puede aceptar electrones para
formar especies reactivas de oxígeno (ROS) tales
como radicales superoxido, peroxido de
hidrógeno, y radical hidroxilo.
• La formación de ROS se mantiene baja
gracias a los sistemas de defensa antioxidante
• Alrededor de 100 enfermedades se relacionan con
el estrés oxidativo y fallos en el sistema
antioxidante.
http://laguna.fmedic.unam.mx/mensajebioquimico/MensBioq02v26p019_Hansberg.pdf
http://laguna.fmedic.unam.mx/mensajebioquimico/MensBioq02v26p019_Hansberg.pdf
FUENTES DE RADICALES LIBRES DE OXÍGENO
EXTRACELULARES
INTRACELULARES
-
Humo de cigarrillos
Luz solar
Oxidación de drogas (CCl4)
Radiaciones ionizantes
Shock térmico
- Transporte de electrones mitocondrial
- Reacciones del complejo citocromo P450 en RE
(metabolismo de xenobióticos)
- Metabolismo de ácidos grasos en los peroxisomas
- NADPH oxidasa de membrana
-
Sustancias cíclicas de
naturaleza redox (paraquat)
(especialmente en células inflamatorias)
- Subproductos de R. enzimáticas (xantina oxidasa)
- Células fagocíticas
Oxidación del citocromo
c por acción del paraquat
O2
Citocromo c
(Fe2+)
(ox)
Cit. oxidasa
H2 O
Citocromo c
(Fe3+)
(red)
(I)
(II)
DESTINOS MOLECULARES DEL DAÑO OXIDATIVO
Oxidación de proteínas
(enzimas,
sistemas de transporte)
Oxidación de
ác. Nucleicos
(mutaciones,
transformación)
OXIDANTE
Grupos de ácidos grasos
poliinsaturados (membranas)
GSH
Oxidación de
antioxidantes
carbohidratos
(ácido hialurónico,
sistema inmune)
Dienos conjugados
Ac. Grasos hidroxilados
pentano, etano.
DAÑO A PROTEÍNAS Y LÍPIDOS
• Proteínas: Metaloproteínas (Hb, catalasa, SOD)
Presencia de insat. ó S (GA3PDH, SOD)
Ca-ATPasa (Homeostasis del Ca)
Proteolisis
Subproductos
• Lípidos insaturados: Perox. lipídica
PEROXIDACIÓN LIPÍDICA
Rxn
-
R CH2 CH CH CH2 nCOO
OH
INICIACIÓN
H2O
R CH CH CH CH2 nCOO
O2
PROPAGACIÓN
OO
-
R CH CH CH CH2 nCOO
LH O2
LOO
OOH
.
L CH COO R CH CH CH
2 n
PEROXIDACIÓN LIPÍDICA
Rxn-2
O OH
R CH CH CH CH2 nCOO
Fe2+
Fe3+ + OH-
O
R CH CH CH CH2 nCOO
O
HC CH CH CH2 nCOO
+R
DESTINO DEL DAÑO OXIDATIVO
1. Proteínas
2. Lípidos insaturados
3. Acidos nucleicos
4. Carbohidratos (despolimerización)
La Vitamina E
Ampliamente utilizada en Parkinson. Por sus
propiedades liposolubles inhibe la lipoperoxidación
de las membranas biológicas, estabilizándola y
regulando su fluidez. Protege las estructuras
celulares contra el estrés oxidativo. Inhibe
significativamente la síntesis de NO.
Polyphenolics (tea, red wine, fruit, herbs/spices)
Quercetin –
apples, onions,
tea
Multiple
phenol groups
(OH on
benzene) –
active regions
Chain breaking
antioxidants –
stop lipid
peroxidation
propagation
‘French
Paradox’
Adjacent OH groups
– metal binding,
interferes metal
absorption
Herbal
medicines
Resveratrol – red
wine
AOs in Cancer Prevention: RECOMMENDED FOR CARCINOMA PREVENTION
(Federation of Obstetric & Gynaecological Societies of India)
Antioxidant
RDA
Recommended
Dose
Possible
Features Causing
Toxicity Level ↑Req.
Vitamin ‘A’
5000 IU
12,500 IU
Chronic intake Smoking
of 125,000 IU
Vitamin ‘E’
10-20 IU
200-800 IU
>1,200 IU
Vitamin ‘C’
60 mg
1000 mg
Negligible / 1- Stress,
2Gms
OCP,Smoking
Selenium
None
50-200 mg
>200mg
High PUFA intake,
Smoking
Aging, High
PUFA intake,
Smoking, Heavy
metals
http://mimundoupa.com/media/fuentes_de_radicales_libres_y_oxidacion.jpg
EL GLUTATION COMO AGENTE PROTECTOR
EL GLUTATION COMO AGENTE PROTECTOR
Glutamato
Acidos mercaptúricos
Cisteína
Acetil-CoA
Glutamilcistein
γsintasa
Glicina
Conjugados tioester
GSH-transferasas
Glutation
sintasa
DEM
CDNB
Glutation reducido
+
NADPw
4 GSH
H2O2
Glutation
Glutation
Reductasa
Oxidasa
NADPH
GSSG
w 4 2H 2O
Glutation oxidado
PRINCIPALES FUNCIONES DE LAS CÉLULAS
RELACIONADAS CON EL GSH
Síntesis de
proteínas y
DNA
Protección
celular/antioxidante
Conjugación de xenobióticos
en hígado
Crecimiento
y división
celular
Poder
reductor
del GSH
Resistencia a UV,
Protección lente/córnea
Reacciones de reducción
metabólica
Síntesis de
leucotrienos
Regulación de
enzimas-SH
El Cerebro está en riesgo de sufrir daño oxidativo
Daño Oxidativo Potencial
Capacidad Antioxidante
•El alto uso de oxígeno y
glucosa producen ERO
•Catalasa
•SOD, GSH Px
•Alto contenido de ácidos
grasos peroxidables
•GSH, Ascorbato
•α-Tocoferol, Ac. Úrico
•Áreas enriquecidas de
prooxidantes como el
Fe/Ascorbato
H2O2, OH-, O2-,
LOOH, Fe, Cu,
NO, ONOO2-
Proteínas, Lípidos,
Ác. Nucléicos,
Metabolitos
Especies Oxidantes
Blancos Celulares
Proteínas Oxidadas,
Lipoperóxidos, HNE,
Cadenas rotas, 8-OHdG,
Bases Oxidadas
Productos de Oxidación
Reactive Nitrogen Species (RNS)
Radicals:
NO. Nitric Oxide
NO2. Nitrogen dioxide
Non-Radicals:
ONOOPeroxynitrite
ROONO Alkyl peroxynitrites
N2O3
Dinitrogen trioxide
N2O4
Dinitrogen tetroxide
HNO2
Nitrous acid
+
NO2
Nitronium anion
NO
Nitroxyl anion
+
NO
Nitrosyl cation
NO2Cl
Nitryl chloride
Producción de anión superóxido
NB4
K562
CONTROL
CONTROL
DHE
0.5 µM DQA
0.5 µM DQA
2 µM DQA
2 µM DQA
20 µM DQA
20 µM DQA
DHE
DHE
Muerte células NB4
2 µM 48 H
20 µM 16 H
120
Necrosis
Apoptosis
100
80
60
40
% MURTE CELULAR
% MUERTE CELULAR
120
Necrosis
Apoptosis
100
80
60
40
20
20
0
0
—
+
+
+
DQA
—
+
+
+
—
—
+
—
BSO
—
—
+
—
—
—
—
+
NAC
—
—
—
+
butionina sulfoximina (BSO)
N-acetil cisteina (NAC)
Niveles de glutation
2 µM 48 H
NB4
K562
120
NB4
K562
120
100
100
GSH (% control)
GSH (%Control)
20 µM 16 H
80
60
40
20
80
60
40
20
0
0
—
+
+
+
DQA
—
+
+
+
—
—
+
—
BSO
—
—
+
—
—
— —
+
NAC
—
— —
+
butionina sulfoximina (BSO)
N-acetil cisteina (NAC)
Descargar