Remisión completa con inhibidores de la tirosina kinasa en el

VOLUMEN 14 • NÚMERO 2 • ABRIL 2012
J ournal of C linical O ncology
O R I G I N A L
R E P O R T
Remisión completa con inhibidores de la tirosina kinasa
en el carcinoma renal
Laurence Albiges, Stéphane Oudard, Sylvie Negrier, Armelle Caty, Gwenaelle Gravis, Florence Joly,
Brigitte Duclos, Lionel Geoffrois, Frédéric Rolland, Aline Guillot, Brigitte Laguerre, Eric Legouffe,
Frédéric Kohser, Pierre-Yves Dietrich, Christine A. Theodore y Bernard Escudier
Tratado como manuscrito de comunicación rápida.
Laurence Albiges y Bernard Escudier,
Institut Gustave-Roussy, Villejuif;
Stephane Oudard, Hôpital Européen
Georges Pompidou, París; Sylvie Negrier,
Université de Lyon-Centre Léon Bérard,
Lyon; Armelle Caty, Centre Oscar
Lombret, Lille; Gwenaëlle Gravis, Institut
Paoli Calmette, Marsella; Florence Joly,
Centre François Baclesse y Centre
Hospitalier Universitaire Costa de Nacre,
Caen; Brigitte Duclos, Hôpitaux
Universitaires de Strasbourg,
Estrasburgo; Lionel Geoffrois, Centre
Alexis Vautrin, Nancy; Frédéric Rolland,
Centre Renié Gauducheau, Nantes; Aline
Guillot, Institut de Cancerologie de la
Loire, Saint Priest en Jarez; Brigitte
Laguerre, Centre Eugene Marquis,
Rennes; Eric Legouffe, Clinique
Valdegour-Centre Médical Oncogard,
Nîmes; Frédéric Kohser, Centre
Hospitalier L. Pasteur, Colmar; Christine
A. Theodore, Hôpital Foch, Suresnes,
Francia; y Pierre-Yves Dietrich, Hospital
Universitario de Ginebra, Ginebra, Suiza.
Enviado el 20 de junio de 2011; aceptado
el 21 de noviembre de 2011; publicado
en formato electrónico antes que
impreso en www.jco.org el 9 de enero
de 2012.
Redactado en nombre de los miembros
del Groupe Français d’Immunotherapie y
el Groupe d’Etude des Tumeurs Uro
Genitales.
Presentado en parte en el 46º Congreso
anual de la American Society of Clinical
Oncology, 4-8 de junio de 2010, Chicago,
IL.
Al final de este artículo se incluyen las
declaraciones de posibles conflictos de
intereses y la colaboración de los
autores.
Autor para el envío de correspondencia:
Laurence Albiges, MD, Medical
Oncology Department, Institut Gustave
Roussy, 114 rue Edouard Vaillant, 94805
Villejuif, Francia; dirección electrónica:
laurence.albiges@igr.fr.
© 2012 por la American Society of
Clinical Oncology
0732-183X/12/3005-482/S20.00
DOI: 10.1200/JCO.2011.37.2516
76 r
e
s
u
m
e
n
Objetivo
La remisión completa (RC) es poco frecuente durante el tratamiento del carcinoma renal
metastásico (CRm) con inhibidores de la tirosina kinasa (ITK), aunque puede producirse en
algunos pacientes. Sigue debatiéndose si se ha de mantener el tratamiento una vez alcanzada la RC.
Métodos
Se hizo un análisis retrospectivo multicéntrico de una serie de pacientes con CRm que
alcanzaron RC durante el tratamiento con un ITK (sunitinib o sorafenib) en monoterapia o
combinado con tratamiento local (cirugía, radioterapia o ablación por radiofrecuencia).
Resultados
Se identificó RC en 64 pacientes, de los que 36 habían recibido un ITK en monoterapia y
28 combinado con tratamiento local. La mayoría tenían una histología de células claras
(60 de 64 pacientes) y todos se habían sometido a una nefrectomía previa. La mayor parte
de los pacientes eran de riesgo bajo o intermedio; no obstante, tres eran de riesgo alto.
La RC se alcanzó en la mayoría de los pacientes durante el tratamiento con sunitinib (59
de 64 pacientes). De los 36 que alcanzaron RC tras recibir un ITK en monoterapia, ocho
continuaron después con el tratamiento, mientras que 28 lo interrumpieron. Diecisiete
pacientes que interrumpieron el tratamiento (61%) siguen en RC, con una mediana de
seguimiento de 255 días. De los 28 que alcanzaron RC tras recibir un ITK combinado con
tratamiento local, 25 interrumpieron el tratamiento y 12 de ellos (48%) siguen en RC,
con una mediana de seguimiento de 322 días.
Conclusiones
Puede alcanzarse RC tras recibir un ITK en monoterapia o combinado con tratamiento
local. Se observó RC en todos los focos de metástasis y en todos los grupos pronósticos.
J Clin Oncol 30:482-487. © 2012 por la American Society of Clinical Oncology
INTRODUCCIÓN
Antes de la introducción de los agentes contra
dianas terapéuticas, el tratamiento estándar para
los pacientes con carcinoma renal metastásico
(CRm) era el de tipo citoquinas con interferón
alfa o interleucina-2. Aunque en la mayoría de
los casos los beneficios eran moderados, con una
mediana de supervivencia global de unos 13
meses1, en algunos se lograba remisión completa
(RC) duradera. Se conseguía RC duradera, que
persistía más de 3 años, en el 5% a 8% de los
pacientes tratados con interleucina-22-4.
En años recientes, los agentes contra dianas
terapéuticas han sustituido a las citoquinas
como estándar de tratamiento para los pacientes con CRm5,6. Los agentes de ese tipo autorizados actualmente son los inhibidores de la
tirosina kinasa (ITK) multidiana sunitinib,
sorafenib y pazopanib, el anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF) bevacizumab en combinación
con interferón alfa y los inhibidores de la kinasa
mTOR (mammalian target of rapamycin) temsirolimus y everolimus7-13.
Journal of Clinical Oncology, Vol 30, N.º 5 (Febrero 10), 2012: 482-487
Remisión completa en el carcinoma renal metastásico
Los agentes contra dianas terapéuticas han mejorado sustancialmente el pronóstico, registrándose con sunitinib una mediana
de supervivencia global superior a 2 años7. En el 8% a 39% de los
pacientes tratados con estos agentes se observan respuestas objetivas, en su mayor parte respuesta parcial (RP)7‑13. Aunque con
estos agentes es rara la RC, se ha observado en algunos casos. En
el estudio fase III con sunitinib se alcanzó RC en 11 pacientes
(3%)7. Además, se han publicado varios casos clínicos y series de
pacientes en los que se consiguió RC con algunos de estos agentes, como sunitinib y sorafenib14-16. Las características de los
pacientes que alcanzaron RC durante el tratamiento con un ITK
no están bien definidas. Además, aún no está claro si en esos casos
debe continuarse con el tratamiento o si es viable interrumpirlo.
En este estudio retrospectivo multicéntrico se revisaron las
historias clínicas de pacientes que alcanzaron RC tras recibir los
ITK sunitinib o sorafenib, con o sin tratamiento local adicional, y
se analizaron las características de esta población. También se evaluó si, una vez alcanzada la RC, era viable interrumpir el tratamiento y se trataron de definir las implicaciones terapéuticas para el
futuro.
MÉTODOS
Se hizo un análisis retrospectivo multicéntrico de los pacientes con CRm
que alcanzaron RC durante el tratamiento, en Francia y en un centro de
Suiza, con un inhibidor del receptor de VEGF (sunitinib o sorafenib), en
monoterapia o combinado con tratamiento local (cirugía, radioterapia
o ablación por radiofrecuencia).
Se envió un cuestionario a los miembros del Grupo Français
d’Immunothérapie en el que se les pedía que identificaran a los pacientes
con CRm que habían alcanzado RC tras recibir sunitinib o sorafenib, con
o sin tratamiento local adicional, entre noviembre de 2005 y diciembre
de 2009. La identificación de los pacientes se hizo a partir de los datos
facilitados por los médicos encargados del tratamiento. Se consideró elegibles a los que tenían CRm confirmado histológicamente y habían recibido sunitinib o sorafenib en monoterapia según la pauta y la posología
aprobadas habituales. El ITK se usó siempre en monoterapia. Sunitinib
se administró a dosis de 50 mg/día durante 4 semanas, seguido de
2 semanas sin tratamiento. Sorafenib se administró a dosis de 800 mg/día
de forma continua en ciclos de 4 semanas. Se admitió la administración
de sunitinib y de sorafenib tanto en el contexto de la práctica habitual
como en el marco de un ensayo clínico. Se admitieron las reducciones de
dosis por toxicidad, basándose en las recomendaciones habituales para
los dos fármacos, a criterio del investigador. Los pacientes debían haber
alcanzado RC tras recibir sunitinib o sorafenib en monoterapia o combinado con un tratamiento local (cirugía, radioterapia o ablación por
radiofrecuencia). La RC se definió, de acuerdo con los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, como
la desaparición de todas las lesiones diana conocidas, la desaparición de
todas las lesiones no diana y la ausencia de lesiones nuevas. La RC debía
confirmarse en dos tomografías computerizadas (TC), con un intervalo
de al menos 4 semanas. Todas las RC debían ser revisadas y confirmadas
en cada centro como parte del proceso de inclusión por el oncólogo
médico y el radiólogo a cargo del cáncer urológico.
En el cuestionario se registraron los apartados siguientes: histología
del tumor, tratamiento previo, número y localización de los focos metastásicos, duración del tratamiento con ITK, naturaleza y fecha de los procedimientos locales adicionales y seguimiento después de la RC. Además, se
clasificó a los pacientes de acuerdo con los criterios pronósticos franceses17. En esta clasificación, los factores predictivos adversos son: estado
funcional (EF) mayor de 0, más de un foco metastásico, duración del
intervalo entre el diagnóstico del CR y el tratamiento sistémico inferior a
un año y presencia de metástasis hepáticas17. Se estratificó a los pacientes
www.jco.org
RC
(N = 64)
RC con ITK en monoterapia
(n = 36)
Cirugía
(n = 22)
RC con ITK + tratamiento local
(n = 28)
RF
RF sola
RF + cirugía
(n = 2)
(n = 1)
(n = 1)
Radioterapia
(n = 4)
Fig. 1. Obtención de remisión completa (RC) con inhibidores de la tirosina
kinasa (ITK) administrados en monoterapia o en combinación con tratamiento
local. ARF, ablación por radiofrecuencia.
como de riesgo bajo (EF 0 y solo un foco metastásico), de riesgo intermedio (ni bajo ni alto) o de riesgo alto (EF > 1 o tres factores de riesgo)17.
RESULTADOS
Características de los pacientes
Se identificaron 64 pacientes que habían alcanzado RC tras
recibir sunitinib o sorafenib en 15 centros del Groupe Français
d’Immunotherapie entre noviembre de 2005 y diciembre de 2009.
La mayoría de los tratados con sunitinib habían recibido este
agente fuera del marco de un ensayo clínico. Del total de 64
pacientes, 36 habían recibido el ITK en monoterapia y 28 en
combinación con tratamiento local (Fig. 1).
La mayoría tenía una histología de células claras (n = 60) y
todos se habían sometido a una nefrectomía previa (Tabla 1). La
mayor parte de los pacientes que habían alcanzado RC eran de
riesgo bajo o intermedio; no obstante, tres eran de riesgo alto. La
mayoría alcanzaron la RC con sunitinib (n = 59); cinco la alcanzaron con sorafenib. Aunque no se dispuso del denominador de
pacientes tratados con sunitinib o sorafenib en todos los centros,
pudo definirse la incidencia de RC en el centro principal, en el que
se registró RC en el 1,7% de los pacientes tratados con ITK (seis
del total de 353 que habían recibido sunitinib o sorafenib) durante el período de reclutamiento. Esto concuerda con los datos procedentes del programa de acceso ampliado de sunitinib18.
Pronóstico tras la interrupción del tratamiento
con el ITK
Pacientes que alcanzaron RC tras recibir un ITK en monoterapia. Treinta y seis pacientes alcanzaron RC tras recibir un ITK en
monoterapia. La mediana de tiempo entre el inicio del tratamiento y la RC fue de 12,6 meses (rango, 2 a 28 meses). De ellos, 16
(44%) interrumpieron el tratamiento al alcanzar la RC y 12 (33%)
lo hicieron después de recibir ciclos adicionales del mismo ITK,
con una mediana de duración del tratamiento con ITK después
de la RC de 3,9 meses (rango, 1,06 a 32,5 meses). Ocho pacientes
(22%) continuaron con el tratamiento con ITK (Fig. 2). La
mediana de duración de este tratamiento con ITK después de la
RC (y aún en curso) fue de 10,3 meses (rango, 1,1 a 30,9 meses).
De los 16 pacientes que interrumpieron el ITK al alcanzar la
RC, siete (44%) presentaron recidiva. De los 12 que lo interrumpieron tras seguir recibiendo el ITK durante un período adicional,
cuatro (33%) presentaron recidiva. También presentó recidiva un
77
Albiges y cols.
Tabla 1. Características clínicas de los pacientes
Característica
N.º de pacientes
%
Tratamiento
ITK en monoterapia
ITK más tratamiento local
36
28
56
44
Histología
Células claras
Papilar
60
4
94
6
Nefrectomía previa
64
100
Tratamiento previo
Ninguno
Citoquinas
Tratamiento local: cirugía/radioterapia
ITK previo
36
18
8
2
56
28
13
3
ITK con el que se alcanzó la RC
Sunitinib
Sorafenib
59
5
92
8
Grupo de riesgo (clasificación francesa)
Bajo
Intermedio
Alto 22
39
3
34
61
5
N.º de focos metastásicos antes del ITK
1
2
≥ 3
26
23
15
41
36
23
Abreviaturas: ITK, inhibidor de la tirosina kinasa; RC, remisión completa.
paciente (13%) que continuó con el ITK (Fig. 2). Debido al
pequeño número de pacientes de cada grupo, no fue posible
confirmar si hubo diferencias en las tasas de recidiva entre los
que continuaron con el tratamiento con ITK y los que lo interrumpieron. La mediana de tiempo entre la RC y la recidiva fue
de 7,9 meses (rango, 3 a 32 meses). La recidiva apareció en un
foco metastásico previamente afectado en cinco de los 12 pacientes en los que hubo recidiva.
En conjunto, de los 28 pacientes que interrumpieron el tratamiento después de la RC, 17 siguen en RC, con una mediana
de seguimiento de 8,5 meses (rango, 0,3 a 39,1 meses). Las características de los pacientes que presentaron recidiva y de los que
se mantuvieron en RC al interrumpir el tratamiento con ITK se
recogen en la Tabla 2.
Pacientes que alcanzaron RC tras recibir un ITK combinado con
tratamiento local. Veintiocho pacientes alcanzaron RC tras recibir
un ITK combinado con tratamiento local. La mediana de tiempo
entre el comienzo del tratamiento con ITK y la RC fue de 18,5
RC con ITK
en monoterapia
(n = 36)
Interrupción del ITK
al alcanzar la RC
(n = 16; 44%)
Interrupción del ITK después de
la administración de ciclos
adicionales del mismo ITK
(n = 12; 33%)
Mediana de duración de la
continuación del tratamiento con el
ITK después de la RC = 3,9 meses
(rango, 1,06 a 32,5)
Recidiva
(n = 7 de 16; 44%)
Recidiva
(n = 4 de 12; 33%)
ITK en curso
(n = 8; 22%)
Recidiva
(n = 1 de 8; 13%)
Fig. 2. Pronóstico de los pacientes que alcanzaron la remisión completa (RC)
con un inhibidor de la tirosina kinasa (ITK) en monoterapia.
78
meses (rango, 5 a 45 meses). Así pues, en estos caso hubo una exposición prolongada al tratamiento con ITK y luego tratamiento local
adicional antes de conseguirse la RC. Veintidós (79%) pacientes
fueron sometidos a cirugía, dos (7%) a ablación por radiofrecuencia (uno, a ablación por radiofrecuencia y cirugía) y cuatro (14%)
a radioterapia (Fig. 1). En la mayoría de los casos, el tratamiento
local se realizó por metástasis pulmonar; otros focos de metástasis
fueron las glándulas suprarrenales, ganglios linfáticos, aparato
digestivo y páncreas. En 20 de los 22 pacientes que se sometieron a
cirugía se dispuso de los resultados de anatomía patológica; todas
las muestras incluían células tumorales viables residuales y algunas
también mostraron necrosis parcial. Por tanto, ninguno de estos
pacientes alcanzó una RC anatomopatológica.
Diecinueve pacientes interrumpieron el tratamiento con el
ITK al alcanzar la RC y seis después de recibir ciclos adicionales
del mismo ITK. La mediana de duración del período de administración ITK adicional después de la RC fue de 3,5 meses (rango, 1,0 a 15,4 meses). Tres pacientes siguieron recibiendo el ITK
después de la RC durante una mediana de 8,2 meses (rango, 5,6
a 15,2 meses; Fig. 3).
De los 19 pacientes que interrumpieron el tratamiento con
ITK al alcanzar la RC, presentaron recidiva 10 (52%). De los seis
que interrumpieron el ITK después de recibir tratamiento adicional con el mismo ITK, presentaron recidiva tres (50%). De los
tres que continuaron con el tratamiento con ITK, presentó recidiva uno (33%) (Fig. 3). La mediana de tiempo entre la RC y la
recidiva de la enfermedad fue de 8,2 meses (rango, 3 a 25 meses).
La recidiva apareció en un foco metastásico previamente afectado
en siete de los nueve pacientes en los que hubo recidiva.
En conjunto, de los 25 pacientes que interrumpieron el tratamiento con ITK al alcanzar la RC, 12 (48%) siguen en RC, con
una mediana de seguimiento de 10,7 meses (rango, 0,3 a 54,0
meses). Las características de los pacientes que presentaron recidiva y de los que se mantienen en RC tras interrumpir el tratamiento con ITK se recogen en la Tabla 2.
Tratamiento de los pacientes que presentaron
recidiva
De los 24 pacientes que presentaron recidiva después de
interrumpir el ITK, únicamente 15 recibieron otro tratamiento
sistémico. Se administró nuevo tratamiento con el mismo ITK a
11 de ellos y un tratamiento antiangiogénico distinto a los cuatro restantes (tres recibieron un ITK alternativo y uno recibió
bevacizumab). No se administró el mismo ITK a los pacientes
que en el momento de recidiva tenían factores de riesgo de resistencia al ITK, como varias exposiciones al ITK y recidiva precoz.
De los 11 que recibieron el mismo ITK, siete alcanzaron RP, uno
presentó enfermedad estable (EE), otro presentó progresión de
la enfermedad y en dos se desconoce la respuesta. De los cuatro
que recibieron un tratamiento distinto, uno presentó RP, dos
presentaron EE y en otro se desconoce la respuesta. Los otros
nueve pacientes que presentaron recidiva sin estar en tratamiento recibieron tratamiento local después de la recidiva. Cinco se
sometieron a cirugía, uno recibió ablación por radiofrecuencia y
los otros tres, radioterapia. De ellos, tres también volvieron a
recibir sunitinib; todos presentaron EE o RP.
Journal of Clinical Oncology
Remisión completa en el carcinoma renal metastásico
Tabla 2. Características de los pacientes que se mantienen en RC y de los que presentaron recidiva tras interrumpir el tratamiento con el ITK
Pacientes que interrumpieron el ITK al alcanzar la RC Con ITK en monoterapia
(n = 28)
Característica
Tratamiento con ITK
Sunitinib
Sorafenib
Mediana de seguimiento, días
N.º de pacientes
con recidiva (n = 11)
Pacientes que interrumpieron el ITK
al alcanzar la RC Con ITK más tratamiento
local (n = 25)
N.º de pacientes que se
N.º de pacientes se
mantienen en RC N.º de pacientes
mantienen en RC
(n = 17)
con recidiva (n = 13)
(n = 12)
9
2
16
1
13
0
11
1
480
255
688
322
Grupo de riesgo
Bajo
Intermedio
Alto 3
8
0
9
6
2
4
9
0
4
8
0
N.º de focos metastásicos
1
2
3
> 3
4
6
0
1
9
4
3
1
6
5
2
0
5
5
1
1
Presencia de metástasis hepáticas
1
4
1
0
476
330
531
684
7
3
1
0
13
3
1
0
5
5
1
2
6
5
0
1
171
ND
270
ND
Mediana de tiempo entre el inicio del tratamiento y la RC, días
Tratamiento previo
Ninguno
Citoquinas
Cirugía
Otros
Mediana de tiempo hasta recidiva, días
Abreviaturas: ITK, inhibidor de la tirosina kinasa; NP, no procede; RC, remisión completa.
Un total de ocho pacientes que habían alcanzado RC con el
ITK en monoterapia y tres que la habían alcanzado con el ITK
más tratamiento local continuaron con el tratamiento después de
la RC. En cada uno de estos dos grupos hubo un paciente con
recidiva. La recidiva se produjo 10,5 y 8,2 meses después de la RC.
Hay que señalar que los dos pacientes presentaban varios focos
metastásicos iniciales antes de la introducción de sunitinib (uno
de ellos cinco focos y el otro, cuatro focos). Además, la recidiva se
produjo más de 8 meses después de la RC y en ambos casos
se observó en un solo foco (cerebral). Los dos pacientes recibieron
radioterapia posteriormente y uno se sometió además a cirugía.
DISCUSIÓN
Hasta donde sabemos, nuestro estudio es la serie más extensa de
pacientes con CRm que han alcanzado RC durante el tratamiento con ITK. Puede alcanzarse RC tras recibir un ITK tanto en
monoterapia como combinado con tratamiento local. En este
caso, la RC se observó durante el tratamiento con sunitinib y
con sorafenib. Alcanzaron RC 36 pacientes que habían recibido
un ITK en monoterapia y 28 que lo habían recibido combinado
con tratamiento local. Tras una mediana de seguimiento de 13
meses desde la RC, 53 pacientes habían dejado de recibir el ITK,
mientras que 11 lo seguían recibiendo. Un total de 29 pacientes
(55%) que dejaron de recibir el tratamiento siguen sin recidiva,
con una mediana de seguimiento de 8,5 meses.
Es importante señalar que la mediana de tiempo entre el
inicio del tratamiento y la RC fue de 12,6 meses en los pacientes
www.jco.org
que recibieron el ITK en monoterapia y de 18,5 meses en los que
lo recibieron combinado con tratamiento local. Se pone de
manifiesto así la importancia de mantener el tratamiento en los
pacientes que presentan beneficios clínicos con los ITK. La diferencia en el tiempo hasta RC entre los dos grupos podría explicarse por la diferencia en las estrategias terapéuticas. Por ejemplo, en un paciente con una buena RP, lo habitual es mantener el
tratamiento para determinar si puede lograrse la RC. En caso de
estabilización de las lesiones y en ausencia de lesiones nuevas,
podría plantearse un tratamiento local para lograr la RC. Es
importante señalar que el tiempo hasta RC se mantuvo dentro
del rango de valores de las series de casos ya publicadas19,20.
En cuanto a las características de los pacientes que alcanzaron RC, la mayoría de ellos eran de riesgo bajo o intermedio; no
RC con ITK + tratamiento local
(n = 28)
Interrupción del ITK
al alcanzar la RC
(n = 19)
Interrupción del ITK después
de la administración de ciclos
adicionales del mismo ITK
(n = 6)
Mediana de duración de la
continuación del tratamiento
con el ITK después de la
RC = 3,5 meses (rango, 1,0 a 15,4)
Recidiva
(n = 10 de 19; 52%)
Recidiva
(n = 3 de 6; 50%)
ITK en curso
(n = 3)
Recidiva
(n = 1 de 3; 33%
Fig. 3. Pronóstico de los pacientes que alcanzaron la remisión completa (RC)
con un inhibidor de la tirosina kinasa (ITK) combinado con tratamiento local.
79
Albiges y cols.
obstante, tres eran de riesgo alto. La RC también pareció lograrse
independientemente de la extensión de la enfermedad inicial, ya
que se alcanzó en pacientes con hasta cinco focos metastásicos. No
pudimos identificar ningún parámetro clínico ni biológico que se
asocie a unas mayores probabilidades de alcanzar la RC. Además,
la comparación entre los pacientes que presentaron recidiva y los
que se mantienen en RC no reveló ningún factor predictivo que
ayude a identificar a los que tienen menos probabilidades de presentar recidiva tras interrumpir el tratamiento. Debido al pequeño
número de pacientes de cada grupo, no fue posible extraer conclusiones acerca de las diferencias en las tasas de recidiva entre los
que continuaron o interrumpieron el tratamiento.
Nuestros resultados son consistentes, en general, con los
observados en series anteriores, que han demostrado que el tratamiento con sunitinib o sorafenib, en monoterapia o combinado con cirugía, puede producir RC19,21. En una serie retrospectiva reciente de 36 pacientes que interrumpieron el tratamiento
dirigido contra dianas terapéuticas al alcanzar la RC o al observarse la inexistencia de signos de enfermedad se constató recidiva en 24 (66,7%) tras una mediana de seguimiento de 12 meses
desde esa interrupción21. Como en nuestro estudio, no pudieron
identificarse en análisis unifactoriales y multifactoriales factores
que se correlacionaran con el resultado del tratamiento21. En los
pacientes con recidiva, volvió a administrarse tratamiento dirigido contra una diana terapéutica a 23 de ellos; a 18 se les administró el mismo tratamiento anterior, y a cinco otro distinto. Se
observó RC en un paciente, RP en ocho y EE en 1121. En otro
estudio se incluyeron 5 pacientes que habían alcanzado RC, dos
de ellos tras recibir un ITK en monoterapia y los otros tres después de cirugía (tras una remisión parcial con el tratamiento
dirigido)19. De los dos pacientes que alcanzaron la RC con el ITK
en monoterapia, uno lo dejó de recibir 6 meses después y otro
siguió con él. Los tres pacientes que alcanzaron la RC después de
cirugía siguieron con el tratamiento durante 8 a 12 meses y después lo dejaron de recibir19. Todos los pacientes se mantienen en
RC, con una mediana de duración de la RC de 24 meses19.
En la era del tratamiento basado en citoquinas, los pacientes
que alcanzaban RC con interleucina-2 podían mantenerla
durante un período prolongado sin necesidad de tratamiento
adicional2,3. En cambio, con los agentes dirigidos contra dianas
terapéuticas sigue debatiéndose si al producirse la RC debe continuarse con el tratamiento o hay que interrumpirlo.
Se ha señalado que después de la RC pueden quedar células
cancerosas residuales19. Si se interrumpe el tratamiento, esas
células podrían proliferar y causar recidiva, mientras que si se
continúa el tratamiento se mantiene la presión terapéutica sobre
ellas y se evita la recidiva. Además, los ITK se han asociado a un
efecto de rebote, observándose con rapidez un nuevo crecimiento y metástasis al interrumpir su administración22. Hasta ahora,
el efecto de rebote se ha observado casi siempre en modelos preclínicos; por tanto, es posible que este fenómeno no sea aplicable
al contexto clínico. Con todo, se ha observado en casos raros con
sunitinib durante el período sin tratamiento23,24. Se ha sugerido
que los inhibidores de la angiogénesis podrían producir efectos
diferentes sobre los tumores primarios y sobre las metástasis, y
80
asimismo que podría alterarse la progresión de los tumores al
cesar el tratamiento25,26.
Sin embargo, también hay varios argumentos a favor de la
interrupción del tratamiento en los pacientes que alcanzan
la RC. El motivo principal es el relativo a la toxicidad. Los agentes dirigidos contra dianas terapéuticas, como sorafenib y sunitinib, se asocian a un perfil diferenciado de acontecimientos
adversos (AA)7,8. Los AA que se notifican con ellos de forma frecuente son cansancio, síntomas digestivos y toxicidad cutánea,
como reacción cutánea de mano-pie y exantema7,8. En una serie
anterior de pacientes con RC que interrumpieron el tratamiento,
no se notificó en ese período ningún AA o se notificaron menos,
y los pacientes consideraron que había mejorado su calidad de
vida21. En todo caso, hay que señalar que la mayor parte de los
AA asociados a estos agentes pueden controlarse de manera eficaz con los tratamientos y estrategias terapéuticas habituales27,28.
Por último, se ha sugerido que la continuación del tratamiento
con ITK una vez alcanzada la RC podría inducir resistencia. Los
mecanismos de resistencia asociados a los agentes dirigidos contra dianas terapéuticas son complejos29; sin embargo, se ha formulado la hipótesis de que, al interrumpir el tratamiento, las
células cancerosas residuales se mantienen sensibles al tratamiento dirigido contra el VEGF y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, mientras que la continuación del tratamiento provoca el desarrollo de células cancerosas resistentes30.
Los resultados de nuestro estudio y los de series previas demuestran que, una vez producida la recidiva, los pacientes que interrumpieron el tratamiento al alcanzar la RC siguen siendo sensibles a él, por lo que muchos vuelven a recibir el mismo ITK que
indujo la RC inicial. Por último, un argumento a favor de la interrupción del tratamiento al alcanzar la RC es la significativa
reducción de los costes del mismo.
Nuestro estudio presenta varias limitaciones, como el diseño retrospectivo y la selección de pacientes mediante un cuestionario, con la posibilidad consiguiente de sesgos. Además, el
período de seguimiento fue breve (mediana de seguimiento, 13
meses), lo que limita la evaluación de la supervivencia de estos
pacientes. Por último, otra limitación es que no se hizo una revisión radiológica centralizada de las RC, si bien éstas fueron confirmadas por el oncólogo médico y el radiólogo en cada centro.
Los resultados de este análisis retrospectivo revelan que los
ITK pueden inducir RC tanto en monoterapia como combinados con tratamiento local. Además, podría ser una opción aceptable la interrupción de su administración al alcanzarse la RC. Es
interesante señalar que recientemente se ha propuesto también
el cese del tratamiento dirigido contra el VEGF en pacientes con
EE a largo plazo o toxicidad, con una mediana de tiempo hasta
progresión de 10,0 meses31. No se han definido aún los parámetros clinicohistológicos y biológicos asociados a la producción
de la RC y no hemos podido definir factores predictivos de la
interrupción del tratamiento o de la administración de fármacos
antiangiogénicos adicionales. Por tales motivos, se precisan nuevas investigaciones para identificar factores que faciliten la selección de pacientes con un menor riesgo de recidiva tras la interrupción del tratamiento.
Journal of Clinical Oncology
Remisión completa en el carcinoma renal metastásico
GlaxoSmithKline; Florence Joly, Novartis, Pfizer; Lionel Geoffrois,
Novartis; Brigitte Laguerre, Novartis; Eric Legouffe, Novartis, SanofiAventis; Bernard Escudier, Bayer Pharmaceuticals, Roche, Pfizer,
Genentech, Novartis, AVEO Pharmaceuticals Fondos de investigación:
Florence Joly, Roche; Pierre-Yves Dietrich, Amgen Testimonio de
experto: ninguno Otros tipos de remuneración: ninguno
DECLARACIÓN DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES
DE LOS AUTORES
Aunque todos los autores cumplimentaron la declaración de conflictos de
intereses, los que se señalan seguidamente indicaron un interés económico
o de otro tipo en relación con la materia objeto de este artículo. No se
recibió remuneración en el caso de las relaciones marcadas con una “U”,
y sí en el caso de las marcadas con una “C”. Para obtener una descripción
detallada de las categorías de las declaraciones o más información sobre
la política de conflictos de intereses de la ASCO, consulte la sección de
Declaración de los autores y la Declaración de posibles conflictos
de intereses en Información para los autores.
Empleo o posición de liderazgo: ninguno Asesor o función consultiva:
Laurence Albiges, Pfizer (U); Stéphane Oudard, Pfizer (C), Novartis
(C), Roche (C), sanofi-aventis (C); Florence Joly, Roche (C), Novartis
(C), Pfizer (C); Brigitte Duclos, Novartis (C), Pfizer (C); Lionel
Geoffrois, Novartis (U); Frédéric Rolland, Novartis (C); Pierre-Yves
Dietrich, Bayer Pharmaceuticals (C), Pfizer (C), Novartis (C),
GlaxoSmithKline (C); Bernard Escudier, Bayer Pharmaceuticals (C),
Pfizer (C), Roche (c), GlaxoSmithKline (C), AVEO Pharmaceuticals (C)
Posesión de acciones: ninguno Honorarios: Stéphane Oudard, Pfizer,
Roche, sanofi-aventis, Novartis; Sylvie Negrier, Roche, Pfizer, Novartis,
COLABORACIÓN DE LOS AUTORES
Concepción y diseño: Laurence Albiges, Aline Guillot,
Bernard Escudier
Suministro de materiales o aportación de pacientes del estudio:
Gwenaelle Gravis, Lionel Geoffrois, Aline Guillot, Bernard Escudier
Recogida y procesamiento de los datos: Laurence Albiges, Stephane
Oudard, Sylvie Negrier, Armelle Caty, Gwenaelle Gravis, Florence Joly,
Brigitte Duclos, Lionel Geoffrois, Frédéric Rolland, Brigitte Laguerre,
Eric Legouffe, Frederic Kohser, Pierre-Yves Dietrich,
Christine A. Theodore
Análisis e interpretación de los datos: Laurence Albiges, Sylvie Negrier,
Bernard Escudier
Redacción del manuscrito: todos los autores
Aprobación final del manuscrito: todos los autores
Complete Remission in Metastatic Renal Cell Carcinoma
BIBLIOGRAFÍA
REFERENCES
1. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, et al: Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane
Database Syst Rev 1:CD001425, 2005
2. Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G: Long-term
survival update for high-dose recombinant interleukin-2 in
patients with renal cell carcinoma. Cancer J Sci Am
6:S55–S57, 2000 (suppl 1)
3. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al: Results of treatment of 255 patients with metastatic
renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 13:688696, 1995
4. McDermott DF, Regan MM, Clark JI, et al:
Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2
versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in
patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin
Oncol 23:133-141, 2005
5. Ljungberg B, Cowan N, Hanbury DC, et al: Guidelines on renal cell carcinoma. http://www.uroweb.org/
?id�218&gid�4
6. Escudier B, Kataja V: Renal cell carcinoma:
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 21:v137-v139,
2010 (suppl 5)
7. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al:
Overall survival and updated results for sunitinib
versus interferon alfa in first-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin
Oncol 27:3584-3590, 2009
8. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al:
Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:125-134, 2007
9. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al:
Pazopanib in locally advanced or metastatic renal
cell carcinoma: Results of a randomized phase III
trial. J Clin Oncol 28:1061-1068, 2010
10. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al:
Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced
renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:2271-2281,
2007
11. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al: Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma:
www.jco.org
A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III
trial. Lancet 372:449-456, 2008
12. Escudier B, Bellmunt J, Negrier S, et al: Phase
III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in
patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): Final analysis of overall survival. J Clin Oncol
28:2144-2150, 2010
13. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al: Phase III
trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic
renal cell carcinoma: Final results of CALGB 90206.
J Clin Oncol 28:2137-2143, 2010
14. Heng DY, Rini BI, Garcia J, et al: Prolonged
complete responses and near-complete responses
to sunitinib in metastatic renal cell carcinoma. Clin
Genitourin Cancer 5:446-451, 2007
15. García-Campelo R, Quindos M, Vazquez DD,
et al: Renal cell carcinoma: Complete pathological
response in a patient with gastric metastasis of
renal cell carcinoma. Anticancer Drugs 21:S13-S15,
2010 (suppl 1)
16. Calvo OF, Vazquez DD, Lopez MR, et al: Renal
cell carcinoma: Complete response. Anticancer
Drugs 21:S17–S18, 2010 (suppl 1)
17. Négrier S, Escudier B, Gomez F, et al: Prognostic factors of survival and rapid progression in
782 patients with metastatic renal carcinomas
treated by cytokines: A report from the Groupe
Francais d’Immunotherapie. Ann Oncol 13:14601468, 2002
18. Gore ME, Szczylik C, Porta C, et al: Safety and
efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: An expanded-access trial. Lancet Oncol 10:
757-763, 2009
19. Staehler M, Haseke N, Zilinberg E, et al:
Complete remission achieved with angiogenic therapy in metastatic renal cell carcinoma including
surgical intervention. Urol Oncol 28:139-144, 2010
20. Rini BI, Shaw V, Rosenberg JE, et al: Patients
with metastatic renal cell carcinoma with long-term
disease-free survival after treatment with sunitinib
and resection of residual metastases. Clin Genitourin Cancer 5:232-234, 2006
21. Johannsen M, Staehler M, Ohlmann CH, et al:
Outcome of treatment discontinuation in patients
■ ■ ■
with metastatic renal cell carcinoma and no evidence of disease following targeted therapy with or
without metastasectomy. Ann Oncol 22:657-663,
2011
22. Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, et al:
Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of
VEGF inhibition. J Clin Invest 116:2610-2621, 2006
23. Harrison M, Jeraj R, Vanderhoek M: Characterization of proliferative rebound during drug holiday by FLT-PET imaging in patients treated with
sunitinib (SU). J Clin Oncol 28:256s, 2010 (suppl;
abstr 3094)
24. Jeraj R, Liu G, Simoncic U: Concurrent assessment of vasculature and proliferative pharmacodynamics in patients treated with VEGFR TKI.
J Clin Oncol 28:245s, 2010 (suppl; abstr 3050)
25. Ebos JM, Lee CR, Kerbel RS: Tumor and
host-mediated pathways of resistance and disease
progression in response to antiangiogenic therapy.
Clin Cancer Res 15:5020-5025, 2009
26. Loges S, Mazzone M, Hohensinner P, et al:
Silencing or fueling metastasis with VEGF inhibitors:
Antiangiogenesis revisited. Cancer Cell 15:167-170,
2009
27. Ravaud A: How to optimise treatment compliance in metastatic renal cell carcinoma with targeted agents. Ann Oncol 20:i7-i12, 2009 (suppl 1)
28. Schmidinger M, Arnold D, Szczylik C, et al:
Optimising the use of sunitinib in metastatic renal
cell carcinoma: An update from clinical practice.
Cancer Invest 28:856-864, 2010
29. Rini BI, Atkins MB: Resistance to targeted
therapy in renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 10:
992-1000, 2009
30. Ravaud A: Maintenance therapy after CR:
CON. Presented at the 5th European International
Kidney Cancer Symposium, London, United Kingdom, May 7-8, 2010
31. Sadeghi S, Albiges L, Wood LS, et al: Cessation of vascular endothelial growth factor-targeted
therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: Feasibility and clinical outcome. Cancer [epub
ahead of print on December 2, 2011]
81