NEFRITIS LÚPICA

NEFRITIS LÚPICA
Hay un término coloquial que define algunos lupus como “lupitos” y otros como “luputes” D: esto dado que algunos se
controlas con dosis bajas de esteroides mientras que otros son de presentación más trágica que incluso se mueren a pesar
de la intervención médica oportuna.
La mayoría de pacientes lúpicos tienen evidencia histológica de daño renal, aunque muchos no presentan datos clínicos
sugestivos de compromiso renal: sedimento urinario anormal, proteinuria persistente, elevación creatinina sérica,
hipocomplementemia y títulos altos de anti-dsDNA.
Wallace y Dubois, establecieron los siguientes criterios para determinar NL, con una sensibilidad mayor del 95%. Al menos
uno de los siguientes debe estar presente:
1. Biopsia renal que demuestre glomerulonefritis mesangial clase IIb, proliferativa focal, proliferativa
difusa o membranosa.
2. Una disminución del 30% en la depuración de creatinina en un período de un año en un paciente con
lupus activo.
3. Proteinuria mayor de 1 gramo en orina de 24 horas.
De igual manera, al menos tres de los siguientes durante un período de seguimiento de 12 meses, permiten hacer un
diagnóstico de NL:
1. Albúmina sérica menor de 3 g/dl.
2. Proteinuria sostenida de 2+ a 4+.
3. Cuerpos ovales grasos o cilindros granulosos, hialinos o eritrocitarios en orina.
4. Hematuria persistente (más de cinco eritrocitos por campo de alto poder en orina).
5. Por cada uno de los criterios mencionado se deben excluir otras causas.
Epidemiología
 La prevalencia del compromiso renal en LES varía entre 29-65%.
 La prevalencia difiere según los grupos de edad y el curso de la enfermedad, siendo más frecuente en adultos jóvenes
(39%) y más rara en mayores de 50 años (22%).
 20-50% de los pacientes con LES se dan hallazgos anormales de la función renal o en uroanálisis en enfermedad
temprana.
Con respecto a los resultados obtenidos por el Grupo Latinoamericano de Estudio del Lupus (GLADEL), se encontró
enfermedad renal significativamente más frecuente en mestizos y afro-latinoamericanos que en blancos; la falla renal
aguda o crónica y la hipertensión arterial fueron más frecuentes en mestizos que en blancos y los afro-latinoamericanos
tuvieron una frecuencia significativamente mayor de síndrome nefrótico en comparación con la población blanca.
Manifestaciones Clínicas
Las manifestaciones clínicas de la Nefritis Lúpica (NL) en el LES
se correlacionan con las severidad del compromiso glomerular; e
incluso son la forma de presentación inicial del LES en 3-6% de
los casos. Kipplel describió 5 tipos de presentación clínica:
1. Silente
2. Nefritis Activa Crónica
3. Nefritis Rápidamente Progresiva
4. Síndrome Nefrótico
5. Insuficiencia Renal Progresiva
NEFRITIS SILENTE
No hay enfermedad renal clínicamente evidente, a pesar de tener evidencia de nefritis en biopsia renal. Las lesiones
histológicas por lo general son leves, principalmente clase I-II (83%).
Algunos de estos pacientes pueden presentar únicamente hipertensión arterial. Diversas hipótesis tratan de explicar la
presencia de una nefritis silente: la administración previa de esteroides que pudiera enmascarar una nefropatía ya presente;
los cambios mesangiales o lesiones histológicas leves que pudieran representar el compromiso renal más frecuente en el
LES.
NEFRITIS LÚPICA Y EMBARAZO
Las pacientes con NL tienen un 50-60% de probabilidad de exacerbación de la nefritis en embarazo o postparto si se
embarazan en presencia de actividad lúpica (vs 10% en remisión). Las exacerbaciones son muy severas y pueden ir desde
falla renal anúrica, falla renal crónica, muerte materna. Además éstas mujeres están propensas a preeclampsia superpuesta
(-10% vs 38%). En conclusión, lo ideal es que estas mujeres no se embaracen, sobre todo si son pacientes que antes ya han
estado muy complicadas.
NEFRITIS LÚPICA EN NIÑOS
LES es raro en niños menores de 5 años. El pico de presentación del LES en los niños está cerca de la pubertad. El
compromiso renal se presenta en la mayoría de los niños con LES. Al momento de diagnóstico del LES, ¾ de los niños
pueden tener un compromiso renal en donde la mayoría presenta proteinuria y hematuria y 50% Síndrome nefrótico. La
sobrevida a 10 años es buena, con un índice de mortalidad a 10 años luego del dx del 7.5%.
Biomarcadores
Se definen con eventos o cambios genéticos, biológicos ó bioquímicos, cuyas alteraciones correlacionan con la patogénesis
de enfermedades o manifestaciones.
Son variables evaluables cualitativa y/o cuantitativamente en los laboratorios;los cuales, metodológicamente deben cumplir
diferentes criterios:
1. Debe ser relevante desde el punto de vista biológico y fisiopatológico
2. Debe ser simple y susceptible de utilizar en la práctica clínica
3. Debe ser sensible al cambio de actividad de la enfermedad que explora
Los objetivos de medirlos son: identificar a los pacientes en riesgo de brote de modo que la terapia pueda adaptarse a las
situaciones y se pueda determinar con precisión la duración del tratamiento y proporcionar criterios indirectos para evaluar
la eficacia del tratamiento.
COMPLEMENTO
La hipocomplementemia: relacionada con actividad de la enfermedad en el LES, incluyendo la enfermedad renal.
Incluso predecir las crisis de nefritis lúpica en algunos pacientes. Sensibilidad: 50%, Especificidad: <75%.
En este caso se valora sobre todo el C3, dado que en la población general y en pacientes con LES (sin NL) puede existir un
déficit parcial de C4.
ANTI-DNA DOBLE CADENA
Su presencia y elevaciones pueden preceder a exacerbaciones de la enfermedad, particularmente las de tipo renal.
Es el biomarcador que se ha estudiado más en NL y con más evidencia. Dichos anticuerpos pueden identificar a los pacientes
con un mayor riesgo de manifestaciones graves en el tiempo, como la glomerulonefritis.
ANTICUERPOS ANTICROMATINA - ANTINUCLEOSOMA
Presentes en pacientes con LES: 70-100%. Se han asociado con actividad de la enfermedad y con exacerbaciones de
nefritis lúpica; correlacionados con la presencia de glomerulonefritis. Sensibilidad similar a los Anti ADNds (alrededor de
85%) pero con una especificidad mayor.
ANTI-C1Q
 Pueden verse en 0-3% en niños y hasta 18% en individuos de edad avanzada. También se pueden ver con las
infecciones.
 Sensibilidad: 44%-100%; Especificidad: 70-92%.
 Predictor de exacerbación o recaídas renales con VPP y VPN para NL de 58% y 100% respectivamente; lo cual
significa que NO hay nefritis lúpica con anti C1q negativos (importancia del VPN del 100%)
 Predictor a largo plazo de compromiso renal (un estudio en 2006, predijo un riesgo de 27%).
VIGILANCIA EN NL
Estudios básicos en todas las consultas: hemograma, proteinuria, urea, creatinina, glicemia, y sedimento urinario. Se
recomienda que la primera medición de proteinuria sea en orina de 24 horas pero las posteriores pueden ser con el índice
Albúmina/Creatinina en muestra al azar. Además medir biomarcadores importantes como anti-dsADN, complemento.
BIOPSIA RENAL
 A pesar de que >95% de pacientes con LES muestran anormalidad en la Bx renal, no tiene justificación hacerla sin
evidencia clínica de compromiso renal.
 Sirve para identificar la clase según ISN/RPS, establece pronóstico y guía el tratamiento.
 La realización de una segunda o de sucesivas biopsias solo está indicada si los hallazgos van a determinar un cambio en
el tratamiento o en el pronóstico.
 Para algunos autores, los pacientes con LES e IRA, con títulos altos de anti-dsDNA y sedimento activo, son hallazgos
relacionados con GNL proliferativa difusa, y por lo tanto no requieren de una confirmación histológica.
CLASIFICACIÓN
Comentarios del Dr : Notar que las características son altamente variables en cada clase. Es importante resaltar que hay gran
parte de pacientes que tiene manifestación mixtas, con traslape de varias clases, esto ocurre sobretodo en NL clase IV que
es muy agresiva específicamente si se presenta con glomerulonefritis rápidamente progresiva.
CLASE I: GNL MÍNIMA MESANGIAL
o
o
o
o
ML: Glomérulo con apariencia normal.
IF: Depósitos de complejos inmunes mesangiales.
Corresponde a una pequeña cantidad de biopsias analizadas.
Clínica: estos pacientes podrían o no tener manifestaciones clínicas renales.
CLASE II: GNL MESANGIAL
o
o
o
o
o
ML: Cambios a nivel de mensagio (hipercelularidad, expansión matriz).
IF: Depósitos de inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM), complemento (C3, C1q, C4, properdina), patrón -casa llena-.
ME: Depósitos densos granulares.
Ocasionalmente se observan pequeños depósitos subepiteliales y subendoteliales en IF/ME.
Clínica: 60% presentan proteinuria asintomática (rango subnefrótico), hematuria asintomática, o ambos con
función renal normal.
CLASE III: GNL FOCAL
o
o
o
o
o
Lesiones glomerulares proliferativas segmentales o globales, que involucran >50% del glomérulo examinado, con o
sin lesiones mesangiales.
ML: lesiones glomerulares dividas en activas y crónicas, o ambas.
IF: depósitos mesangiales de inmunoglobulinas, complemento (C3, C1q), con lesiones a nivel de pared capilar
representando posibles depósitos subendoteliales y subepiteliales. Puede aparecer fibrina en zonas de necrosis.
ME: menos sensitivo debido a distribución focal de las lesiones proliferativas, y variabilidad en extensión y
severidad de las lesiones.
Clínica: heterogénea, proteinuria, microhematuria, sedimento activo, sd. nefrótico ocasional. Insuficiencia renal y
fiebre en >25% de los casos.
CLASE IV: GNL DIFUSA
o
o
o
o
Involucra <50% de los glomérulos con lesiones segmentales o globales, activas o crónicas. Lesiones sementales
involucran >50% del glomérulo, mientras las globales <50% del mismo.
IF: generalmente patrón -casa llena-, aunque ocasionalmente se presentan casos pauciinmunes (principalemente
IV-S). Mayoría de los depósitos se observan subendoteliales y mesangiales (algunas veces subepiteliales en ME).
ME: complementa IF.
Clínica: proteinuria importante, sedimento activo, insuficiencia renal, hipertensión arterial, sd. nefrótico,
hipocomplementenemia.
CLASE V: GNL MEMBRANOSA
o
o
o
o
o
o
Depósitos inmunes en membrana basal por debajo de las células del epitelio visceral glomerular, con distribución
(S) o (G), en al menos 50% de las membranas basales capilares.
Podría acompañarse de proliferación mesangial.
ML: engrosamiento de paredes capilares por depósito subepitelial, doble contorno pared capilar por depósito
intramembranoso y neoformación membranosa.
IF: patrón fino granular a nivel de pared capilar de IgG principalmente, C3 y C1q, así como en mensagio.
ME: depósitos densos subepiteliales e intramembranosos en membrana basal glomerular.
Clínica: proteinuria, sd. nefrótico (80%), creatinina normal o levemente aumentada.
CLASE VI: GNL ESCLEROSANTE AVANZADA
o
o
o
o
Representa la etapa tardía y avanzada de la NL.
Cicatrices túbulo-intersticiales, esclerosis glomerular global, esclerosis vascular.
Dx: >90% de glomérulos completamente esclerosados.
Clínica: insuficiencia renal progresiva, hematuria, proteinuria, hipertensión.
CORRELACIONES CLÍNICO-PATOLÓGICAS
OTRAS LESIONES RENALES EN LES
MANEJO Y TRATAMIENTO
TÉRMINOS IMPORTANTES:
REMISIÓN : Estabilización o mejoría en la función renal, sedimento inactivo, proteinuria <1g/día y normalización
(idealmente) del complemento C3 por al menos seis meses.
INDUCCIÓN: El objetivo es la remisión precoz del brote renal y evitar la evolución a la cronicidad]; mediante un tratamiento
inmunosupresor intensivo, cuya duración puede variar pero en general será de 3-6 meses, o incluso más, si el paciente
presenta todavía signos de actividad de la enfermedad en el riñón.
MANTENIMIENTO: El objetivo es evitar el desarrollo de brotes renales durante la evolución y mantener la mejoría
conseguida en la fase de inducción, mediante un tratamiento inmunosupresión menos intenso y cuya duración no está
definida, pero en general se mantiene al menos hasta 2 años después de establecida la remisión, auqnue la mayoría de
estudios lo mantienen por 5 años.
ANTIPROTEINÚRICOS
El incremento mantenido de proteinuria se considera un factor de riesgo adicional para la progresión de la enfermedad
renal. Con este tratamiento se logra una disminución de la presión intraglomerular cuyo beneficiio se traduce en que retrasa
progresión a ERC. Esta acción antiproteinúrica es independiente del descenso de la presión arterial.
Además se ha visto que los IECAS específicamente estudios con Captopril, han demostrado una reducción de niveles IL-4
e IL-10 por lo que hay nuevas hipótesis que los antiproteinúricos tienen además un rol antiinflamatorio.
Comentarios del Dr: a éstos pacientes con LES-NL siempre se les asocia Enalapril u otro IECA, o en su defecto un ARAII,
que igualmente pueden asociarse con un Inhibidor de Aldosterona.
Destacar que TODOS los pacientes llevan este tratamiento, dado sus extensos beneficios.
 CLASE I
No se debería administrar tratamiento inmunosupresor, excepto que tenga manifestaciones extra renales. No obstante, si
en estos pacientes se constata la aparición de proteinuria significativa, síndrome nefrótico o hematuria macroscópica en se
recomienda nueva biopsia renal por la alta posibilidad de progresión y haya que reclasificarlos y dar tratamiento oportuno.
 CLASE II
No se debería administrar tratamiento inmunosupresor, excepto que tenga manifestaciones extra renales. Pero, en
presencia de proteinuria significativa (>1-2 g/día) y/o deterioro de función renal se puede administrar tratamiento esteroideo
(hasta 0,5 mg/kg/día) por 2-3 meses con descenso gradual hasta 6-12 meses máx.
 CLASE III-IV
Se maneja con el mismo tratamiento puesto que ambas tienen un pronóstico similar.
INDUCCIÓN: Glucocorticoides + (Ciclofosfamida ó Micofenolato). La efectividad de la Ciclofosfamida y del Micofenolato
es la misma, lo que difiere es el perfil de eventos adversos.

Glucocorticoides:
Los glucocorticoides se pueden dar a 1mg/kg/día VO (máx 60 mg/días), o bien un esquema que combina 3 pulsos de
metilprednisona IV a 500-1000mg (1 por día, es decir 3 días consecutivos) y se completa el tratamiento de inducción con
0,5 mg/kg/día VO.
Efectos adversos en general de los glucocorticoides: Oteoporosis, osteonecrosis, diabetes, infecciones graves, cataratas o
enfermedad cardiovascular, los cuales son mínimos si las dosis dosis son <7,5mg/día.
Es importante mencionar que TODOS los pacientes con NL tienen esteroides como tratamiento crónico, aquí lo que varía
es si se da o no a dosis de inducción.

Ciclofosfamida
Pulsos mensuales de 750 mg IV durante 6 meses. Los efectos adversos más frecuentes (en más del 10% de los casos) son
alopecia (50% reversible), esterilidad (puede ser irreversible), amenorrea, trastornos digestivos transitorios (náuseas,
vómitos, diarrea, mucositis, anorexia), cistitis aguda hemorrágica, trastornos hematológicos (trombocitopenia y anemia).
Además predispone mayormente a infecciones puesto que en su mecanismo de acción actúa sobre PMN
 Micofenolato de Mofetilo
Dosis de 1 g/día VO BID incrementando cada dos semanas hasta alcanzar 2-2,5 g/día BID/TID. Tiene Menor riesgo de
infecciones y menos efectos adversos.
MANTENIMIENTO
Dosis bajas de esteroides y micofenolato mofetilo ( o azatioprina).
Micofenolato (1,5-2 g/día) al menos dos años una vez alcanzada la remisión. Con disminución progresiva hasta S/S si la
clínica lo permite.
Al iniciar el esquema de mantenimiento debe procurarse que el paciente no esté a más de 10 mg/día (desde el de Inducción),
y se procurará ir descendiendo la dosis hasta la más baja posible (≤5 mg/día). Idealmente el GC se mantienen a pesar
determinar el tratamiento con el inmunosupresor respectivo.
 CLASE V
INDUCCIÓN
Iniciar con prednisona hasta 1 mg/kg/día (dosis máxima de 60 mg/día) y posterior reducción de dosis de manera similar a
las clases III y IV, acompañado de: Ciclofosfamida, Ciclosporina, Micofenolato, o Azatioprina. Si se trata con Ciclofosfamida
o Micofenolato se dan las mismas dosis que en las clases III y IV. Si coexiste la clase V con la III ó IV, se trata como II ó IV.
Mantenimiento
Dosis bajas de Esteroides junto con Micofenolato de mofetilo (preferido) ó Azatioprina ó Anticalcineurínicos (Ciclosporina
y Tacrólimus). Las dosis se maneja similar que Clases III y IV (mantenimiento)
Comentarios del Dr respecto al tratamiento: a pesar de que a nivel mundial los nuevos estudios recomiendan el
Micofenolato frente a la Ciclofosfamida (por menores eventos adversos y poderse utilizar en mujeres) en Costa Rica se
sigue considerando la Ciclofosfamida como tratamiento de elección por costos pero también porque tiene mayor evidencia
clínica. Además, si uno de los argumentos para no utilizar Ciclofosfamida es la desventaja de provocar Infertilidad; si
estamos frente a una paciente lúpica en edad fértil que ya requiere inmunosupresores para NL pues no es muy buena idea
que de todas formas preserve la fertilidad. Otro aspecto importante es que la ciclofosfamida tiene como alternativa la opción
de administrarse vía oral, por lo que los esquemas pueden ser más accesibles para el paciente.
CCSS-LOM
También con los glucocorticoides se pueden dar pulsos de metilprednisolona o darse vía oral. El dr menciona que para
inducción él prefiere IV (500 mg- 1 g) por 3 días y después pasarlos a VO (0,5-1 mg}/kg/día).Y que posterior a ello si no
responde se le administra ciclofosfamida.
De manera general el Dr. comenta que acá en la inducción se les da los pulsos de metilprednisolona y ciclofosfamida y se
les deja con Prednisona VO, y si posterior a eso el paciente no responde o es un tipo de NL muy agresivo, se les deja
ciclofosfamida oral a 750 mg/m2sc. Recordar que la Ciclofosfamida es un antimetabolito antineoplásico, lo cual es
importante mencionarle al paciente; comenta un caso de una paciente que abandonó el tratamiento para la NL porque un
médico general le dijo que estaba mal indicado porque la Ciclofosfamida era para el cáncer y que ella lo que tenía era una
enfermedad renal  y la señora terminó entonces en diálisis.
La evidencia con Ciclosfamida y Ácido Micofenólico en cuentao es efectividad es muy similar.
Con respecto al Micofenolato (inhibidor de la IMPDH que actúa en la fase 2 de ciclo celular inhibiendo síntesis de purinas)
hay dos presentaciones: una sal éster y una sal sódica. El éster usualmente la molécula es más grande y pesada, entonces la
dosis es más alta (de Mofetilo) y van de 1-1,5 g BID (dosis máx 2-3 g/día). Mientras que el Micofenolato Sódico las dosis
son más bajas 720 mg BID, y ésta presentación que es VO viene con cubierta entérica lo cual disminuye los efectos
secundarios comparado con el Micofenolato de Mofetilo (éster). Sin embarg hay quienes dicen que esto no es tan cierto
puesto que para compararlos se están basando en las concentraciones que alcanzan en sangre tanto con la sal como con el
éster las cuales son muy similares.
 CLASE VI
La nefropatía lúpica clase VI representa la fase final del daño renal producido por la enfermedad inmunológica. La
clasificación histológica vigente de la nefropatía lúpica incluye la clase VI para los casos que se encuentran en la fase
evolutiva final de la enfermedad y que –desde el punto de vista funcional renal– se corresponden con el estadio 5 de la escala
K/DOQUI para la clasificación de la enfermedad renal crónica avanzada (ERCA) por el nivel del filtrado glomerular (<15
ml/min)
Se recomienda la conservación de fármacos bloqueantes del SRAA, vigilando de forma estrecha la aparición de
complicaciones, así como el descenso de la inmunosupresión hasta suspenderla, salvo que fuera necesaria por actividad
lúpica extrarrenal.
DIÁLISIS PERITONEAL: en nefritis lúpica clase VI que no presenten actividad importante ni necesidad de tratamiento
inmunosupresor intenso, esto porque dicho método de diálisis está mayormente asociado con infecciones (relacionadas con
el catéter de diálisis peritoneal o con la fístula arteriovenosa) y éstas son la principal causa de mortalidad y morbilidad en
los enfermos con LES en TRS, de modo que ocasionan el 80% de las muertes durante los primeros meses de Terapia
sustitutiva renal
HEMODIÁLISIS: en casos con gran actividad lúpica y necesidad de tratamiento inmunosupresor, dado que éste método se
asocia a menor riesgo de infecciones.
TRASPLANTE RENAL: Se ha visto que los pacientes con LES que se someten a trasplante renal, tienen la misma supervivencia
a 3 años que en el resto de pacientes (no lúpicos). Los mejores resultados se han mostrado con donantes vivos.
La actividad lúpica disminuye en los estadios avanzados de ERC por lo tanto la mayoría de pacientes serán candidatos para
el trasplante, sin embargo en caso de que se constate actividad lúpica pre-trasplante se recomienda esperar 6-12 meses y
dar tratamiento inductor para entrar en remisión.
NUEVOS AGENTES
Dado que las tasas de remisión con el tratamiento inmunosupresor convencional ya mencionado rondan el 75%, se
ha buscado la generación de nuevos tratamientos con diferentes blancos terapéuticos.
Rituximab: es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 quimérico. Recordando que los CD20 son el marcador de linfocitos B.
En enfermos refractarios a micofenolato y ciclofosfamida es posible obtener remisiones con inmunoglobulinas, rituximab,
o asociando inhibidores de calcineurina.
Ocrelizumab: es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 humanizado. Mejor perfil de seguridad que Rituximab y además
tiene nula formación de anticuerpos humanos antiquiméricos (10% en Rituximab). No obstante, un estudio lo ha
comparado con placebo donde mostró mayores infecciones graves y/u oportunistas, por lo que no se tienen claro el futuro
de su utilización.
Abatacept: es un modulador selectivo de la coestimulación de Linfocitos T. Se utiliza como tratamiento de inducción
añadido a Ciclofosfamida o Micofenolato.
Belimumab: Se utiliza como tratamiento de inducción añadido a Ciclofosfamida o Micofenolato. Contribuye en la
reducción de proteinuria.
ACTH: Ha demostrado utilidad en Síndrome Nefrótico de diversas características histológicas, incluyendo la de tipo
membranosa. Por lo anterior se cree que podría ser útil en pacientes con Nefritis Lúpica Clase V, aunque no se han realizado
estudios en pacientes con LES exclusivamente.